專利名稱：一種2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方法
技術領域：
本發明屬于有機合成技術領域，特別涉及一種制備2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯 磺酸酯的方法。
背景技術：
2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯是合成藥物氯吡格雷的重要中間體。氯吡格 雷是一種新型高效的抗血小板聚集藥物，臨床上已將其廣泛應用于治療和預防 心肌梗塞、心腦血管疾病等。氯吡格雷每年全球的需求量都非常巨大。因此對 氯吡格雷工藝的改進和優化是具有非常重要的意義。現有技術中，2-(2-噻吩基) 乙醇對甲苯磺酸酯主要由噻吩-2-乙醇與對甲基苯磺酰氯反應制得，其化學方程 如下
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美國專利US2007/0225320公開了使上述反應在甲苯溶劑中進行，并且反應 時加入三乙胺作為縛酸劑，該反應需要在溫度30'C下進行30小時，反應時間長， 且在較高溫度時，2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯易水解，導致收率較低，因而 該方法不適于工業化生產。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術的不足，提供一種2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方法，其反應時間短、目標產物收率髙。 為解決以上技術問題，本發明釆取如下技術方案
一種2- (2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方法，利用噻吩-2-乙醇與對 甲苯磺酰氯發生酯化反應合成2- (2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯，該制備方法 的具體過程如下
首先，向反應容器中加入溶劑甲苯和對甲苯磺酰氯，充分攪拌使對甲苯磺 酰氯溶解，得到對甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，將上述對甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷卻至5C以下，加入噻吩-2-乙醇、吡啶類催化劑和縛酸劑三乙胺得到反應液，然后使該反應液在溫度-5x: 25x:下
保溫反應1.5 3小時，得到含有2- (2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的產物溶液； 最后，過濾上述產物溶液，所得濾液經洗滌、干燥即得所述的2-(2-噻吩基) 乙醇對甲苯磺酸酯。
所述的吡啶類催化劑可以為N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡啶及六氫吡 淀中的一種或多種的混合物，優選N,N-二甲基氨基吡啶。所述的吡啶類催化劑 的用量為噻吩-2-乙醇質量的1% 10%，優選4% 5%。
本發明在現有技術基礎之上，使用吡啶類催化劑對酯化反應進行催化，與 現有技術相比，大大提髙了酯化反應的反應速度，只需1.5 3小時，反應即完 全。此外，本發明所得的目標產品的收率高(大于85%)，尤其是當所使用的催 化劑為N，N-二甲基氨基吡啶時，目標產品的收率可達98%。本發明的制備方法 生產成本低、適于工業化生產，同時還有利于下游產品氯吡格雷成本的降低。
具體實施例方式
下面對本發明的具體實施方式
進行說明，但不限于這些實施例。
實施例1
按照本實施例的2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方法包括如下步
驟
首先，在干燥潔凈的反應瓶中加入400mL甲苯和163.2g (0.85mol)對甲 苯磺酰氯，攪拌使對甲苯磺酰氯溶解，得到對甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，將所得對甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷卻至5"，加入100g (0.78mol) 的噻吩-2-乙醇和9.5g(0.078mol)N，N-二甲基氨基吡錠(DMAP),再加入130g 的三乙胺，室溫攪拌2h,得到含有2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的混合溶液；
最后，使用布氏漏斗過濾上述混合溶液，并用2xl00mL的甲苯進行漂洗， 所得濾液用5x200mL的水進行洗滌，棄去水層，有機層減壓蒸餾(蒸餾溫度 不超過70'C)至干即得2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯產品215g，收率98%。
實施例2
按照本實施例的2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方法包括如下步
驟
首先，在干燥潔凈的反應瓶中加入400mL甲苯和163.2g (0.85mol)對甲 苯磺酰氯，攪拌使對甲苯磺酰氯溶解，得到對甲苯磺酰氯的甲苯溶液；其次，將所得對甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷卻至加入100g C0.78mo1) 的噻吩-2-乙醇和4.8g(0.04mo1) N，N-二甲基氨基吡淀(DMAP)，再加入130g 的三乙胺，室溫攪拌2h，得到含有2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的混合溶液；
最后，使用布氏漏斗過濾上述混合溶液，并用2xl00mL的甲苯進行漂洗， 所得濾液用5x200mL的水進行洗滌，棄去水層，有機層減壓蒸餾(蒸餾溫度 不超過70'C)至干即得2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯產品215g，收率98%。
實施例3
按照本實施例的2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方法包括如下步
驟
首先，在干燥潔凈的反應瓶中加入400mL甲苯和163.2g C0.85mo1)對甲 苯磺酰氯，攪拌使對甲苯磺酰氯溶解，得到對甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，將所得對甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷卻至5'C，加入100g (0.78mol) 的噻吩-2-乙醇和l.Og (0.008mol)的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP),再加入 130g的三乙胺，室溫攪拌3h,得到含有2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的混 合溶液；
最后，使用布氏漏斗過濾上述混合溶液，并用2xl00mL的甲苯進行漂洗， 所得濾液用5x200mL的水進行洗滌，棄去水層，有機層減壓蒸餾(蒸餾溫度 不超過70'C)至干即得2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯產品194g,收率88%。
實施例4
按照本實施例的2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方法包括如下步
驟
首先，在干燥潔凈的反應瓶中加入400mL甲苯和163.2g (0.85mol)對甲 苯磺酰氯，攪拌使對甲苯磺酰氯溶解，得到對甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，將所得對甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷卻至5X:,加入100g C0.78mo1) 的噻吩-2-乙醇和6.2g (0.078mol)的吡啶，再加入130g的三乙胺，室溫攪拌 3h，得到含有2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的混合溶液；
最后，使用布氏漏斗過濾上述混合溶液，并用2xl00mL的甲苯進行漂洗， 所得濾液用5x200mL的水進行洗滌，棄去水層，有機層減壓蒸餾(蒸餾溫度 不超過70°C)至干即得2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯產品205g，收率92%。
實施例5按照本實施例的2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方法包括如下步
驟
首先，在干燥潔凈的反應瓶中加入400mL甲苯和163.2g (0.85mol)對甲 苯磺酰氯，攪拌使對甲苯磺酰氯溶解，得到對甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，將所得對甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷卻至5",加入100g (0.78mol) 的噻吩-2-乙醇和3.1g (0.004mol)的吡啶，再加入130g的三乙胺，室溫攪拌 4h,得到含有2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的混合溶液；
最后，使用布氏漏斗過濾上述混合溶液，并用2xl00mL的甲苯進行漂洗， 所得濾液用5x200mL的水進行洗滌，棄去水層，有機層減壓蒸餾(蒸餾溫度 不超過70")至干即得2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯產品200g,收率90%。
實施例6
按照本實施例的2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方法包括如下步
驟
首先，在干燥潔凈的反應瓶中加入400mL甲苯和163.2g (0.85mol)對甲 苯磺酰氯，攪拌使對甲苯磺酰氯溶解，得到對甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，將所得對甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷卻至5'C,加入100g C0.78mo1) 的噻吩-2-乙醇和6.6g (t).078mo1)的六氫吡啶，再加入130g的三乙胺，室溫 攪拌3h，得到含有2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的混合溶液；
最后，使用布氏漏斗過濾上述混合溶液，并用2xl00mL的甲苯進行漂洗， 所得濾液用5x200mL的水進行洗滌，棄去水層，有機層減壓蒸餾(蒸餾溫度 不超過70")至干即得2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯產品198g，收率90%。
實施例7
按照本實施例的2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方法包括如下步
驟
首先，在干燥潔凈的反應瓶中加入400mL甲苯和163.2g (0.85mol)對甲 苯磺酰氯，攪拌使對甲苯磺酰氯溶解，得到對甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，將所得對甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷卻至5"，加入100g C0.78mo1) 的噻吩-2-乙醇和3.3g C0.04mo1)的六氫吡啶，再加入130g的三乙胺，室溫 攪拌3h,得到含有2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的混合溶液；
最后，使用布氏漏斗過濾上述混合溶液，并用2xl00mL的甲苯進行漂洗，所得濾液用5x200mL的水進行洗滌，棄去水層，有機層減壓蒸餾(蒸餾溫度 不超過70°C)至干即得2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯產品190g，收率86%。
權利要求
1、一種2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方法，由噻吩-2-乙醇與對甲苯磺酰氯發生酯化反應合成所述的2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯，其特征在于該制備方法的具體過程為首先，向反應容器中加入溶劑甲苯和對甲苯磺酰氯，充分攪拌使對甲苯磺酰氯溶解，得到對甲苯磺酰氯的甲苯溶液；其次，將上述對甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷卻至5℃以下，加入噻吩-2-乙醇、吡啶類催化劑和縛酸劑三乙胺得到反應液，然后使該反應液在溫度-5℃～40℃下保溫反應1.5～3小時，得到含有2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的產物溶液；最后，過濾上述產物溶液，所得濾液經洗滌、干燥即得所述的2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯。
2、 根據權利要求1所述的一種2- (2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方 法，其特征在于所述的吡啶類催化劑為N，N-二甲基氨基吡啶、吡淀及六氫吡 疲中的一種或多種的混合物。
3、 根據權利要求1或2所述的一種2- (2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制 備方法，其特征在于所述的吡啶類催化劑為N，N-二甲基氨基吡啶。
4、 根據權利要求1或2所述的一種2- (2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制 備方法，其特征在于所述的吡啶類催化劑的用量為噻吩-2-乙醇質量的1% 10%。
5、 根據權利要求4所述的一種2- (2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方 法，其特征在于所述的吡啶類催化劑的用量為噻吩-2-乙醇質量的4% 5%。
6、 根據權利要求1所述的一種2- (2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方 法，其特征在于所述的噻吩-2-乙醇、對甲苯磺酰氯以及三乙胺的摩爾投料比 為1:1.05 1.2:1.5 2.0。
7、 根據權利要求1所述的一種2- (2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方 法，其特征在于所述的酯化反應在室溫下反應。
全文摘要
本發明涉及一種2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯的制備方法，其主要利用噻吩-2-乙醇與對甲苯磺酰氯發生酯化反應來合成2-(2-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯，特別是，酯化反應在吡啶類催化劑的存在下進行。由于采用吡啶類催化劑對酯化反應進行催化，酯化反應的反應速度大幅提高，只需1.5-3小時，反應即完全。此外，本發明所得的目標產品的收率高(大于85％)，尤其是當所使用的催化劑為N，N-二甲基氨基吡啶時，目標產品的收率可達98％。本發明的制備方法生產成本低、適于工業化生產，同時還有利于下游產品氯吡格雷成本的降低。
文檔編號C07D333/16GK101560202SQ200910115430
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月21日 優先權日2009年5月21日
發明者包志堅, 張愛青, 亮 舒 申請人:蘇州立新制藥有限公司