專利名稱：右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法
技術領域：
本發明為芳基丙酸類解熱鎮痛藥和非留體類的抗炎藥的一種合 成方法，具體涉及一種臨床上治療不同病因引起的輕中度疼痛，如類風濕性關節炎、骨性關 節炎、強直性脊柱炎、痛風性關節炎等的關節痛，以及痛經、牙痛、手術后痛、癌性疼痛、急性 扭傷或軟組織挫傷疼痛和感冒發熱引起的全身疼痛等各種急慢性疼痛的右旋酮洛芬氨丁 三醇的一種合成方法。(二)現有技術右旋酮洛芬氨丁三醇是國家四類新藥，國內外藥效試驗證明右旋 酮洛芬氨丁三醇具有良好的解熱、鎮痛和抗炎作用，且有效劑量低，不良反應少，是一種具 有開發前景的新型解熱鎮痛藥和非留體類的抗炎藥。文獻報道酮洛芬用光學活性苯胺類 (苯乙胺、苯丙胺)和辛可定等拆分劑進行拆分得到右旋酮洛芬；右旋酮洛芬溶于乙醇中， 加入等摩爾量氨丁三醇水溶液，室溫攪拌半小時成鹽。然后減壓蒸去乙醇和水，并且需要乙 醇帶水數次至干，得一半固體狀粘稠物，在用乙醇-乙酸乙酯重結晶，得到右旋酮洛芬氨丁 三醇。以上工藝存在兩個問題第一由于光學活性苯胺類(苯乙胺、苯丙胺)和辛可定價 格昂貴，難以應用于生產；第二成鹽工藝難以實現工業生產。
發明內容
本發明的目的就是提供一種生產成本低，收率高，易于工業化的 右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法。本方法包括下述步驟a.右旋酮洛芬葡辛胺鹽的制備在無水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺，其重量比為無水乙醇酮洛芬葡辛胺= 10-12 0. 8-1 1.0-1. 15，升溫至80-90°C，回流30分鐘，降溫至68 72°C，過濾至結 晶罐內，繼續降溫至22 28°C，待結晶開始析出，快速攪拌下冷卻至5-8°C，攪拌12小時， 離心，用濾餅重量0. 5-1倍無水乙醇洗滌1-2次，離心，得粗品，加入粗品重量8-10倍量無 水乙醇，升溫至50 55°C，降溫至22 28°C，析出大量白色固體時，快速攪拌下冷卻至 5-15°C，結晶，離心，濾餅干燥，即得右旋酮洛芬葡辛胺鹽；b.右旋酮洛芬的制備將右旋酮洛芬葡辛胺鹽加入其重量5-8倍的純化水中，攪拌，加熱至40 50°C，以 氫氧化鈉溶液調pH至8 9，溶液澄清，繼續以氫氧化鈉溶液調pH至10 11，使葡辛胺大 量析出，降溫至8 15°C，靜置3 4小時，離心，濾餅用純化水洗滌3次，干燥，得葡辛胺 干燥濾餅，待回收；收集濾液及洗液，過濾，控溫在25°C以下，以鹽酸溶液調pH至6. 0-6. 5， 溶液出現微渾濁，繼續以鹽酸溶液調至PHl 2，析出大量結晶，降溫至7-13°C，靜置結晶 12小時，離心，濾餅用純化水洗滌至洗出液與硝酸銀試液反應無渾濁，干燥，干燥物再用無 水乙醇重結晶一次，干燥，粉碎，即得右旋酮洛芬；重結晶過程中產生的母液經蒸餾，回收乙 醇，罐內蒸餾后所剩殘液分別回收葡辛胺和酮洛芬；C.右旋酮洛芬氨丁三醇的制備在右旋酮洛芬中分別加入無水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比為右旋酮洛 芬無水乙醇乙酸乙酯氨丁三醇=1 2-2.5 7-8 0.48-0. 5，攪拌，回流30-40分
4鐘，趁熱過濾，降溫至10°c以下靜置3 4小時，離心，濾餅用1重量份的無水乙醇和7重量 份的乙酸乙酯混合溶液洗滌2次，離心，濾液回收，濾餅干燥，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。2、根據權利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法，其特征在于所述 的葡辛胺和酮洛芬回收包括下述步驟a.葡辛胺回收將上述罐內蒸餾后所剩殘液與前述步驟所得葡辛胺干燥濾餅合并，加入合并后物 料總重量5-7倍純化水，加熱至48°C，保溫半小時，以氫氧化鈉溶液調pH值10-11，保溫30 分鐘，降溫至15°C，離心，濾餅用純化水洗滌三次，濾液、洗液合并待下步回收酮洛芬用；含 葡辛胺濾餅繼續用純化水洗至用硝酸銀試液檢測無渾濁，干燥，精制，即得；b.酮洛芬回收在上述濾液、洗液合并液中首次加入其總重量1/5的乙酸乙酯攪拌30分鐘，靜置 2小時收集下層水層，上層乙酸乙酯層另器收集回收乙酸乙酯；水層繼續用乙酸乙酯萃取6 次，每次用量為水層重量的1/6，每次攪拌30分鐘，靜置1小時，加入水層重量0. 5%的活性 炭，加溫至95°C，蒸盡水液中的少量乙酸乙酯，降溫過濾，濾液過濾后，降溫至5°C，以鹽酸 調整PH值至6 7，加入晶種，攪拌5分鐘，靜置1小時，繼續以鹽酸調整pH值1 2，養晶 一小時后離心，濾餅用純化水洗至濾液滴加硝酸銀試液無混濁，濾餅60°C以下干燥；按左 旋酮洛芬氫氧化鉀純化水=1.0 0.55 1.84的比例，先加入純化水，在攪拌下，加 入氫氧化鉀，溶解后加入左旋酮洛芬，升溫至98 100°C，保持反應時間9小時，開冷卻水， 降溫至25°C 30°C，加入左旋酮洛芬干品重量8倍量的純化水，降溫至5°C，以鹽酸調pH6， 加晶種繼續調PHl 2，養晶一小時離心，濾餅用純化水洗滌至用硝酸銀試液檢測無渾濁， 干燥，即得酮洛芬。本發明具有以下特點(1)本合成方法適于工業化生產；(2)拆分的純度高，實現了對映體的重復利用；(3)采用循環套用法拆分、消旋、再拆分，提高了前體藥物酮洛芬的利用率，前體藥 物酮洛芬的利用率由原來的60%提高為70% ；(4)采用混合溶劑進行一步成鹽結晶，大大簡化了生產過程，生產成本降低，提高 了產品質量，收率達到70%。
具體實施例方式實施例1 a.右旋酮洛芬葡辛胺鹽的制備在無水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺，其重量比為無水乙醇酮洛芬葡辛胺= 10 0.8 1.0，升溫至80°C，回流30分鐘，使固體完全溶解，用冷凝水降溫至68°C，趁熱 過濾至結晶罐內，繼續降溫至22°C，待結晶開始析出，快速攪拌下(100-130轉/分鐘)用冰 鹽水冷卻至5°C，繼續攪拌12小時，離心，用濾餅重量0.5倍無水乙醇洗滌1-2次，離心，得 粗品，加入粗品重量8倍量無水乙醇，升溫至50°C全溶后，停止加熱，用冷凝水降溫至22°C， 析出大量白色固體時，快速攪拌下(100-130轉/分鐘)用冰鹽水冷卻至5°C，停止攪拌，結晶12小時，離心，母液待回收，收集濾餅，于50 55°C干燥10 12小時，即得右旋酮洛芬
葡辛胺鹽；b.右旋酮洛芬的制備將右旋酮洛芬葡辛胺鹽加入至其5倍重量的純化水中，攪拌，加熱至40°C，緩慢以 10%氫氧化鈉溶液調PH至8，溶液澄清，繼續緩慢以10%氫氧化鈉溶液調PH至10 11，使 葡辛胺大量析出，降溫至8°C，靜置3小時，離心，濾餅用純化水洗滌3次，干燥，得葡辛胺干 燥濾餅，待后步回收；收集濾液及洗液，過濾，控溫在25°C以下，緩慢以10%鹽酸溶液調pH 至6. 0，溶液出現微渾濁，繼續緩慢以10%鹽酸溶液調至pHl，析出大量結晶，降溫至7°C，靜 置結晶12小時，離心，濾餅用純化水洗滌至洗出液與硝酸銀試液反應無渾濁，50°C干燥3小 時，干燥物置于其5倍量的無水乙醇中加熱至40°C 50°C使其完全溶解，過濾至結晶罐內， 開冷凝水降溫至10 15°C攪拌結晶120分鐘，離心，母液待回收，收集濾餅，將其放入烘箱 內，控制烘箱內溫度在50 55°C，干燥10 12小時，冷卻，粉碎，即得右旋酮洛芬；用無水 乙醇洗滌結晶罐2次，洗滌液隨前述母液一起集中回收處理；所述母液回收過程如下將上述待回收母液抽入蒸餾罐中，抽入母液高度不得高于視內鏡高度。開啟蒸汽閥進行加熱，蒸汽壓力控制在0. 01 0. 02Mpa,由加熱壓力儀表指示。蒸餾罐內乙醇和水的混合蒸汽上升，經冷凝器冷凝流入儲存罐內。當母液開始沸騰時，適當調節蒸汽壓在0. OlMpa左右，從而形成連續穩定蒸餾冷 凝過程，連續蒸餾。當母液升溫至96°左右，母液變為粘稠液體時，關閉蒸汽閥。罐內蒸餾后所剩殘液回收葡辛胺和酮洛芬。c.右旋酮洛芬氨丁三醇的制備在右旋酮洛芬中分別加入無水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比為右旋酮洛 芬無水乙醇乙酸乙酯氨丁三醇=1:2:7: 0.48，攪拌，回流30分鐘，趁熱過濾 至結晶罐，用冷凝水降溫至28 32°C，開冰鹽水降至10°C以下靜置3小時，離心，濾餅用1 重量份的無水乙醇和7重量份的乙酸乙酯混合溶液洗滌2次，離心，濾液蒸餾回收，濾餅于 50°C下干燥10小時，粉碎，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。所述的葡辛胺和酮洛芬回收包括下述步驟a.葡辛胺回收將上述罐內蒸餾后所剩殘液與前述步驟所得葡辛胺干燥濾餅合并，加入合并物料 總重量5倍純化水，加熱至48°C，保溫半小時，以10%氫氧化鈉溶液調pH值10，保溫30分 鐘，降溫至15°C，離心，濾餅用純化水洗滌三次，濾液、洗液合并待下步回收酮洛芬用；含葡 辛胺濾餅繼續用純化水洗至用硝酸銀試液檢測無渾濁，干燥，精制，即得；b.酮洛芬回收在上述濾液、洗液合并液中首次加入其總重量1/5的乙酸乙酯攪拌30分鐘，靜 置2小時收集下層水層，上層乙酸乙酯層另器收集回收乙酸乙酯；水層繼續用乙酸乙酯萃 取6次，每次用量為水層重量的1/6，每次攪拌30分鐘，靜置1小時，加入水層重量0. 5% 的活性炭，加溫至95°C，蒸盡水液中的少量乙酸乙酯，降溫過濾，濾液過濾后，降溫至5°C， 以鹽酸調整PH值至6，加入晶種，攪拌5分鐘，靜置1小時，繼續以鹽酸調整pH值1，養晶 一小時后離心，濾餅用純化水洗至濾液滴加硝酸銀試液無混濁，濾餅60°C以下干燥；按左旋酮洛芬氫氧化鉀純化水=1.0 0.55 1.84的比例，先加入純化水，在攪拌下，加 入氫氧化鉀，溶解后加入左旋酮洛芬，升溫至98°C，保持反應時間9小時，開冷卻水，降溫至 25°C°C，加入左旋酮洛芬干品重量8倍量的純化水，降溫至5°C，以鹽酸調pH6，加晶種繼續 調PH1，養晶一小時離心，濾餅用純化水洗滌至用硝酸銀試液檢測無渾濁，60°C干燥，即得酮 洛芬。實施例2a.右旋酮洛芬葡辛胺鹽的制備在無水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺，其重量比為無水乙醇酮洛芬葡辛胺= 12 1 1. 15，升溫至90°C，回流30分鐘，使固體完全溶解，用冷凝水降溫至72°C，趁熱過 濾至結晶罐內，繼續降溫至28°C，待結晶開始析出，快速攪拌下(100-130轉/分鐘)用冰鹽 水冷卻至8°C，繼續攪拌12小時，離心，用濾餅重量1倍無水乙醇洗滌2次，離心，得粗品，加 入粗品重量10倍量無水乙醇，升溫至55°C全溶后，停止加熱，用冷凝水降溫至28°C，析出大 量白色固體時，快速攪拌下(100-130轉/分鐘)用冰鹽水冷卻至15°C，停止攪拌，結晶12 小時，離心，母液待回收，收集濾餅，于50 55°C干燥10 12小時干燥，即得右旋酮洛芬葡 辛胺鹽；b.右旋酮洛芬的制備將右旋酮洛芬葡辛胺鹽加入至其8倍重量的純化水中，攪拌，加熱至50°C，緩慢以 10%氫氧化鈉溶液調pH至9，溶液澄清，繼續緩慢以10%氫氧化鈉溶液調pH至11，使葡辛 胺大量析出，降溫至15°C，靜置4小時，離心，濾餅用純化水洗滌3次，干燥，得葡辛胺干燥 濾餅，待后步回收；收集濾液及洗液，過濾，控溫在25°C以下，緩慢以10%鹽酸溶液調pH至 6. 5，溶液出現微渾濁，繼續緩慢以10%鹽酸溶液調至pH2，析出大量結晶，降溫至13°C，靜 置結晶12小時，離心，濾餅用純化水洗滌至洗出液與硝酸銀試液反應無渾濁，50°C干燥3小 時，干燥物置于其5倍量的無水乙醇中加熱至40°C 50°C使其完全溶解，過濾至結晶罐內， 開冷凝水降溫至10 15°C攪拌結晶120分鐘，離心，母液待回收，收集濾餅，將其放入烘箱 內，控制烘箱內溫度在50 55°C，干燥10 12小時，冷卻，粉碎，即得右旋酮洛芬；用無水 乙醇洗滌結晶罐2次，洗滌液隨前述母液一起集中回收處理；所述母液回收過程如下將上述待回收母液抽入蒸餾罐中，抽入母液高度不得高于視內鏡高度。開啟蒸汽閥進行加熱，蒸汽壓力控制在0. 01 0. 02Mpa,由加熱壓力儀表指示。蒸餾罐內乙醇和水的混合蒸汽上升，經冷凝器冷凝流入儲存罐內。當母液開始沸騰時，適當調節蒸汽壓在0. OlMpa左右，從而形成連續穩定蒸餾冷 凝過程，連續蒸餾。當母液升溫至96°左右，母液變為粘稠液體時，關閉蒸汽閥。罐內蒸餾后所剩殘液回收葡辛胺和酮洛芬。c.右旋酮洛芬氨丁三醇的制備在右旋酮洛芬中分別加入無水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比為右旋酮洛 芬無水乙醇乙酸乙酯氨丁三醇=1 2.5 8 0.5，攪拌，回流40分鐘，趁熱過濾 至結晶罐，用冷凝水降溫至32°C，開冰鹽水降至10°C以下靜置4小時，離心，濾餅用1重量 份的無水乙醇和7重量份的乙酸乙酯混合溶液洗滌2次，離心，濾液蒸餾回收，濾餅于50°C 下干燥10小時，粉碎，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。
所述的葡辛胺和酮洛芬回收包括下述步驟a.葡辛胺回收將上述罐內蒸餾后所剩殘液中與前述步驟所得葡辛胺干燥濾餅合并，加入合并物 料總重量5倍的純化水，加熱至48°C，保溫半小時，以氫氧化鈉溶液調pH值10，保溫30分 鐘，降溫至15°C，離心，濾餅用純化水洗滌三次，濾液、洗液合并待下步回收酮洛芬用；含葡 辛胺濾餅繼續洗至用硝酸銀試液檢測無渾濁，干燥，精制，即得；b.酮洛芬回收在上述濾液、洗液合并液中首次加入其總重量1/5的乙酸乙酯攪拌30分鐘，靜 置2小時收集下層水層，上層乙酸乙酯層另器收集回收乙酸乙酯；水層繼續用乙酸乙酯萃 取6次，每次用量為水層重量的1/6，每次攪拌30分鐘，靜置1小時，加入水層重量0. 5% 的活性炭，加溫至95°C，蒸盡水液中的少量乙酸乙酯，降溫過濾，濾液過濾后，降溫至5°C， 以鹽酸調整PH值至6，加入晶種，攪拌5分鐘，靜置1小時，繼續以鹽酸調整pH值1，養晶 一小時后離心，濾餅用純化水洗至濾液滴加硝酸銀試液無混濁，濾餅60°C以下干燥；按左 旋酮洛芬氫氧化鉀純化水=1.0 0.55 1.84的比例，先加入純化水，在攪拌下，加 入氫氧化鉀，溶解后加入左旋酮洛芬，升溫至98°C，保持反應時間9小時，開冷卻水，降溫至 25°C°C，加入左旋酮洛芬干品重量8倍量的純化水，降溫至5°C，以鹽酸調pH6，加晶種繼續 調PH1，養晶一小時離心，濾餅用純化水洗滌至用硝酸銀試液檢測無渾濁，60°C干燥，即得酮 洛芬。
權利要求
右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法，其特征在于包括下述步驟a.右旋酮洛芬葡辛胺鹽的制備在無水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺，其重量比為無水乙醇∶酮洛芬∶葡辛胺＝10 12∶0.8 1∶1.0 1.15，升溫至80 90℃，回流30分鐘，降溫至68～72℃，過濾至結晶罐內，繼續降溫至22～28℃，待結晶開始析出，快速攪拌下冷卻至5 8℃，攪拌12小時，離心，用濾餅重量0.5 1倍無水乙醇洗滌1 2次，離心，得粗品，加入粗品重量8 10倍量無水乙醇，升溫至50～55℃，降溫至22～28℃，析出大量白色固體時，快速攪拌下冷卻至5 15℃，結晶，離心，濾餅干燥，即得右旋酮洛芬葡辛胺鹽；b.右旋酮洛芬的制備將右旋酮洛芬葡辛胺鹽加入其重量5 8倍的純化水中，攪拌，加熱至40～50℃，以氫氧化鈉溶液調pH至8～9，溶液澄清，繼續以氫氧化鈉溶液調pH至10～11，使葡辛胺大量析出，降溫至8～15℃，靜置3～4小時，離心，濾餅用純化水洗滌3次，干燥，得葡辛胺干燥濾餅，待回收；收集濾液及洗液，過濾，控溫在25℃以下，以鹽酸溶液調pH至6.0 6.5，溶液出現微渾濁，繼續以鹽酸溶液調至pH1～2，析出大量結晶，降溫至7 13℃，靜置結晶12小時，離心，濾餅用純化水洗滌至洗出液與硝酸銀試液反應無渾濁，干燥，干燥物再用無水乙醇重結晶一次，干燥，粉碎，即得右旋酮洛芬；重結晶過程中產生的母液經蒸餾，回收乙醇，罐內蒸餾后所剩殘液分別回收葡辛胺和酮洛芬；c.右旋酮洛芬氨丁三醇的制備在右旋酮洛芬中分別加入無水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比為右旋酮洛芬∶無水乙醇∶乙酸乙酯∶氨丁三醇＝1∶2 2.5∶7 8∶0.48 0.5，攪拌，回流30 40分鐘，趁熱過濾，降溫至10℃以下靜置3～4小時，離心，濾餅用1重量份的無水乙醇和7重量份的乙酸乙酯混合溶液洗滌2次，離心，濾液回收，濾餅干燥，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。
2.根據權利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法，其特征在于所述的葡 辛胺和酮洛芬回收包括下述步驟a.葡辛胺回收將上述罐內蒸餾后所剩殘液與前述步驟所得葡辛胺干燥濾餅合并，加入合并后物料總 重量5-7倍純化水，加熱至48°C，保溫半小時，以氫氧化鈉溶液調pH值10-11，保溫30分 鐘，降溫至15°C，離心，濾餅用純化水洗滌三次，濾液、洗液合并待下步回收酮洛芬用；含葡 辛胺濾餅繼續用純化水洗至用硝酸銀試液檢測無渾濁，干燥，精制，即得；b.酮洛芬回收在上述濾液、洗液合并液中首次加入其總重量1/5的乙酸乙酯攪拌30分鐘，靜置2小 時收集下層水層，上層乙酸乙酯層另器收集回收乙酸乙酯；水層繼續用乙酸乙酯萃取6次， 每次用量為水層重量的1/6，每次攪拌30分鐘，靜置1小時，加入水層重量0. 5%的活性炭， 加溫至95°C，蒸盡水液中的少量乙酸乙酯，降溫過濾，濾液過濾后，降溫至5°C，以鹽酸調整 PH值至6 7，加入晶種，攪拌5分鐘，靜置1小時，繼續以鹽酸調整pH值1 2，養晶一小 時后離心，濾餅用純化水洗至濾液滴加硝酸銀試液無混濁，濾餅60°C以下干燥；按左旋酮 洛芬氫氧化鉀純化水=1.0 0.55 1.84的比例，先加入純化水，在攪拌下，加入氫 氧化鉀，溶解后加入左旋酮洛芬，升溫至98 10(TC，保持反應時間9小時，開冷卻水，降溫 至25°C 30°C，加入左旋酮洛芬干品重量8倍量的純化水，降溫至5°C，以鹽酸調pH6，加晶種繼續調PHl 2，養晶一小時離心，濾餅用純化水洗滌至用硝酸銀試液檢測無渾濁，干燥， 即得酮洛芬。
全文摘要
本發明公開了右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法，該方法采用酮洛芬堿化、用葡辛胺拆分、分離得右旋酮洛芬粗鹽，精制分離得右旋酮洛芬精鹽，加氨丁三醇成鹽，精制得到右旋酮洛芬氨丁三醇；本發明方法拆分的純度高，實現了對映體的重復利用；采用循環套用法拆分、消旋、再拆分，提高了前體藥物酮洛芬的利用率，前體藥物酮洛芬的利用率由原來的60％提高為70％；采用混合溶劑進行一步成鹽結晶，大大簡化了生產過程，生產成本降低，提高了產品質量，收率達到70％，利于工業化生產。
文檔編號C07C213/08GK101928214SQ20091006274
公開日2010年12月29日 申請日期2009年6月19日 優先權日2009年6月19日
發明者盧元東, 汪寅華 申請人:黃石世星藥業有限責任公司