專利名稱：一種制備精氨酸酮洛芬的方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體的說，涉及一種制備精氨酸酮洛芬的方法。
背景技術：
精氨酸酮洛芬為酮洛芬和精氨酸的復鹽，也稱為酮洛芬精氨酸鹽，本品為一種酮 洛芬的新型藥物組合，具有強效的抗炎、鎮痛作用。精氨酸酮洛芬不僅保持了酮洛芬的原有 藥效，而且改變了其不溶于水的性質，使其具有良好的水溶性，使這一強效的抗炎、鎮痛藥 物可制成粉針劑，不僅減少了用量，提高了速效，而且更降低了酮洛芬對胃腸道的刺激性， 擴大了酮洛芬在臨床上的使用范圍。目前，國內精氨酸酮洛芬的生產主要采用凍干結晶方法制備精氨酸酮洛芬，例如， 中國專利公開號CN1376670，
公開日2002-10-30，公開了一種精氨酸酮洛芬的制備方法，其 為在反應瓶中依次加入酮洛芬、L-精氨酸和蒸餾水，攪拌反應至澄清液，自-40°C起分段升 溫真空冷凍干燥，得到白色固體。但是，上述方法的缺點在于1、采用的反應溫度過低，對工業上生產設備和生產環境都帶來了挑戰，一般設備 無法經受住-40°C的低溫，這無疑增加了生產成本；2、反應物需要在-40°C的溫度下事先預凍8小時，然后自-40°C起分段升溫，一直 升溫至30°C，升溫共需要30小時，反應所需時間過長，進一步增加了生產成本，降低了生產 效率；3.采用凍干結晶法得到的產品，產品雜質相對較高，且產品多孔、蓬松、性質不穩定。為了解決上述缺點，本發明提供了一種采用溶媒結晶法制備精氨酸酮洛芬的方 法，并將其制成粉針劑。
發明內容
本發明的目的在于提供一種制備精氨酸酮洛芬的方法，該方法工藝簡單、生產周 期短、成本低，適合于工業化生產。為了實現本發明的目的，本發明的制備精氨酸酮洛芬的方法，包括如下步驟1)無菌條件下，將酮洛芬溶解于乙醇溶液中，攪拌下，升溫至50 70°C，然后加入 精氨酸粉末反應至溶液澄清；2)然后經無菌過濾、降溫結晶、過濾，最后真空干燥。其中，步驟1)中酮洛芬與乙醇溶液的質量體積比(g/mL)為1 3 6 ；所述乙醇 溶液中乙醇的體積分數為95% 100%。精氨酸與酮洛芬的摩爾比為1 1.0 2.0，優選為1 1.0 1.05。步驟2)中所述降溫結晶為首先以每小時5 10°C的速度降溫至25 35°C后， 保溫攪拌1 3小時；然后再以每小時5 10°C的速度降溫至10 15°C。優選的是，首先 降溫至25 30°C后，保溫攪拌1 3小時；然后再次降溫。
所述真空干燥的真空度為0. 5 1. Okgf/cm2，干燥溫度為40 70°C，干燥時間為 3 6小時。本發明所述精氨酸為D-精氨酸、L-精氨酸或DL-精氨酸；所述酮洛芬為左旋酮洛 芬、右旋酮洛芬或消旋酮洛芬。本發明制備方法還包括步驟3)將制備得到的精氨酸酮洛芬按規格進行無菌分 裝，無菌分裝后的產品即為注射用精氨酸酮洛芬粉針劑。綜上所述，本發明的精氨酸酮洛芬的制備方法，其是將酮洛芬溶于乙醇中，然后在 常壓下與精氨酸粉末進行反應，反應溫度為50 70°C，反應時間約為30 60分鐘；反應 完成后，通過溶媒結晶法降溫結晶。本發明的制備精氨酸酮洛芬粉針劑的方法具有以下優點1、本發明中精氨酸粉末無需溶解，直接加入到酮洛芬的乙醇溶液中即可，操作簡 便，反應過程短；2、本發明中酮洛芬與精氨酸為一步成鹽反應，操作簡單，反應溫度不需太高；收率 較高，達到92 %以上，適合于工業化生產；
3、本發明中采用溶媒結晶法使精氨酸酮洛芬結晶，該方法能除去母液中含有的大 量雜質，因此與凍干結晶產品相比純度更高、性質更加穩定。
圖1為本發明的制備精氨酸酮洛芬粉針劑的工藝流程圖。
具體實施例方式以下通過具體實施例來進一步說明本發明，但不用來限制本發明的范圍(注以 下實施例均為按圖1所示的工藝流程制備)。實施例1在無菌條件下，將50. 8g酮洛芬(0. 2mol)溶于203. 2ml 95%乙醇溶液中，在攪拌 條件下，升溫至50°C，然后加入34. 8g精氨酸(0. 2mol)粉末反應至溶液澄清為止，反應時間 為40分鐘；然后經無菌過濾后降溫結晶，首先以每小時5°C的速度降溫至30°C，保溫攪拌3 小時，然后再以每小時5°C的速度降溫至15°C，抽濾；然后在溫度50°C、真空度0. 7kgf/cm2 的條件下真空干燥5小時，得無菌精氨酸酮洛芬80. 5g，總收率為93. 8%。最后將制得的無菌精氨酸酮洛芬按規格進行無菌分裝，即得注射用精氨酸酮洛芬 粉針劑。實施例2在無菌條件下，將50. 8g酮洛芬(0.2mol)溶于304.8ml 99%乙醇溶液中，在攪 拌條件下，升溫至65°C，然后加入33. 5g精氨酸(0. 192mol)粉末反應至溶液澄清為止，反 應時間為35分鐘；然后經無菌過濾后降溫結晶，首先以每小時10°C的速度降溫至25°C，保 溫攪拌1小時，然后再以每小時10°C的速度降溫至10°C，抽濾；然后在溫度50°C、真空度 0. 8kgf/cm2的條件下真空干燥6小時，得無菌精氨酸酮洛芬81. Sg,總收率約為97. 0%。最后將制得的無菌精氨酸酮洛芬按規格進行無菌分裝，即得注射用精氨酸酮洛芬 粉針劑。
實施例3在無菌條件下，將99. Ig酮洛芬(0. 39mol)溶于297. 2ml無水乙醇中，在攪拌條件 下，升溫至70°C，然后加入34. Og精氨酸(0. 195mol)粉末反應至溶液澄清為止，反應時間為 36分鐘；然后經無菌過濾后降溫結晶，首先以每小時5°C的速度降溫至35°C，保溫攪拌2. 5 小時，然后再次以每小時5°C的速度降溫至12°C，抽濾；然后在溫度50°C、真空度0. 9kgf/ cm2的條件下真空干燥3小時，得無菌精氨酸酮洛芬78. 5g，總收率約為92. 6%。最后將制得的無菌精氨酸酮洛芬按規格進行無菌分裝，即得注射用精氨酸酮洛芬 粉針劑。下面，通過對本發明的精氨酸酮洛芬的家兔和豚鼠耳緣靜脈刺激性實驗、股四頭 肌刺激實驗及過敏性實驗，來進一步說明本發明。試驗例1家兔耳緣靜脈刺激性實驗1實驗方法1. 1動物的分組取體重2. 0 3. Okg家兔8只，雌雄兼用，適應性飼養5天后，隨機均分為兩組，即 對照組和藥物組。1. 2給藥的劑量以成人臨床最大日用量0. 4g/d計，按照體表面積折算，則家兔用量為0. 18g/kg。1.3藥液的配制取0. 4g實施例2的注射用精氨酸酮洛芬粉針劑用4mL 0. 9%氯化鈉注射液溶解， 將溶液立即從瓶中抽盡，再用0. 9%氯化鈉注射液稀釋到250mL，按照體表面積折算，則家 兔的給藥容積為11.66mL/kg。1. 4給藥方法試驗前觀察家兔耳緣血管正常情況。藥物組從左耳緣靜脈血管勻速注射藥液 11. 66mL/kg,約8分鐘注射完畢；對照組注射等量0. 9%氯化鈉注射液，每天注射給藥1次， 連續給藥3天。1.5動物的處理方法于末次給藥后96小時，各組家兔又隨機均分為A、B兩組，各組分別處死A組中2 只家兔，剪下耳片，用10%中性甲醛溶液固定，做病理組織學檢查。B組家兔繼續正常飼養 14天，留作恢復期觀察，然后再處死，剪下耳片，用10%中性甲醛溶液固定，做病理組織學 檢查。1. 6觀察指標肉眼觀察在給藥前、用藥后、停藥后96小時及恢復期對家兔血管注射部位進行 肉眼觀察。2實驗結果2. 1肉眼觀察用藥后，各組家兔耳緣血管除有注射針眼外，血管其他外部沒有紅 腫、充血等現象，停藥后觀察注射局部也無異常反應，結果如表1所示。表1血管刺激性試驗肉眼觀察結果
權利要求
一種制備精氨酸酮洛芬的方法，包括如下步驟1)無菌條件下，將酮洛芬溶解于乙醇溶液中，攪拌下，升溫至50～70℃，然后加入精氨酸粉末反應至溶液澄清；2)然后經無菌過濾、降溫結晶、過濾，最后真空干燥。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中酮洛芬與乙醇溶液的質量 體積比(g/mL)為1 3 6 ；所述乙醇溶液中乙醇的體積分數為95% 100%。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中精氨酸與酮洛芬的摩爾比 為 1 1. 0 2. 0。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，精氨酸與酮洛芬的摩爾比為 1 1. 0 1. 05。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述降溫結晶為首先以 每小時5 10°C的速度降溫至25 35°C后，保溫攪拌1 3小時；然后再以每小時5 10°C的速度降溫至10 15°C。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述降溫結晶為首先降溫至25 30 "C。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述真空干燥的真空度為 0. 5 1. Okgf/cm2，干燥溫度為40 70°C，干燥時間為3 6小時。
8.根據權利要求1-7任意一項所述的制備方法，其特征在于，所述精氨酸為D-精氨酸、 L-精氨酸或DL-精氨酸；所述酮洛芬為左旋酮洛芬、右旋酮洛芬或消旋酮洛芬。
9.根據權利要求1-8任意一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括3) 將制備得到的精氨酸酮洛芬進行無菌分裝，制得注射用精氨酸酮洛芬粉針劑。
全文摘要
本發明提供了一種制備精氨酸酮洛芬的方法，包括如下步驟1)無菌條件下，將酮洛芬溶解于乙醇溶液中，攪拌下，升溫至50～70℃，然后加入精氨酸粉末，反應至溶液澄清；2)然后經無菌過濾、降溫結晶、過濾，最后真空干燥。本發明制備方法的優點在于，本發明方法中精氨酸粉末無需溶解，直接加入到酮洛芬的乙醇溶液中即可，反應過程短；并且，酮洛芬與精氨酸為一步成鹽反應，操作簡單，反應溫度不需太高，且收率較高，達到92％以上，適合于工業化生產；本發明采用溶媒結晶法，該方法能除去母液中含有的大量雜質，因此與凍干結晶產品相比純度更高、產品穩定性好。
文檔編號A61K31/192GK101935293SQ201010275318
公開日2011年1月5日 申請日期2010年9月3日 優先權日2010年9月3日
發明者侯飛, 李保琴, 汪洪湖, 薛世靜 申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司