專利名稱：普羅布考單丁二酸酯的選擇性制備方法
普羅布考單丁二酸酯的選擇性制備方法
技術領域：
本發明涉及的是選擇性制備普羅布考單丁二酸酯。 [背景技術]
普羅布考為血脂調節藥并具有抗動脈粥樣硬化作用，其降脂作用是,通過降低膽 固醇合成與促進膽固醇分解使血膽固醇和低密度脂蛋白降低，還改變高密度脂蛋白亞
型的性質和功能，使血高密度脂蛋白膽固醇減低。該藥物對血甘油三酯的影響小，有 顯著的抗氧化作用，能抑制泡沫細胞的形成，延緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，消退已
形成的動脈粥樣硬化斑塊，后因可引起心電圖Q-T間期延長和嚴重室性心律失常等不 良反應，以及口服生物利用度有限性和多變性而撤出美國市場。研究人員對普羅布考 的結構進行修飾，開發出具有抗氧化作用和降—低LDL膽固醇水平雙重作用機制的化合物普 羅布考單丁二酸酯。該化合物與普羅布考相比，水溶性和細胞穿透性更好，降脂作用和抗 氧活性顯著。此外，它還能抑制單細胞化學引誘劑蛋白-1 (monocyte chemoattractant protein-l, MCP-1)和血管細胞粘附分子-1 (vascular cell adhesion molecule-1， VCAM-1) 的表達，美國AntheroGenics公司目前'正在進行III期臨床研究，考察其對患有冠狀動脈疾 病(CAD)的病人動脈粥樣硬化的治療情況。普羅布考單丁二酸酯是新血管保護劑家族中旨 在降低血管壁炎癥的首個藥物。有關普羅布考單丁二酸酯的相關報道較少，目前的現有的 方法(CN200610117784和US20060194981)收率只能達到30%左右，且普羅布考、普羅 布考單丁二酸酯以及普羅布考雙丁二酸酯的量幾乎是各占三分之一。二取代產物較多，反
應選擇性差。
本發明的目的是改良普羅布考學-丁二酸酯的合成方法，提卨'單酰化產物的選擇性，簡 化制備工藝，提高收率。
本發明的技術方案以普羅4j考和丁二酸酐為原料，Fe^為絡合劑，在強堿性條件卡，
合成普羅布考單]-二酸酯。其反應方程式為<formula>formula see original document page 3</formula>
制備工藝的溫度為26 5(TC，所用堿為叔丁醇鉀，F^+為絡合劑。
所述的叔丁醇鉀普羅^考r二酸酐的物質的量比為(2.0 4.0): 1: (2. 0
5.0)。
工藝步驟為(1)干燥的THF中加入微量FeCl3作為絡合劑；(2)攪拌5 10分鐘后，加入普羅布 考；(3)攪拌30分鐘后，按摩爾比加入叔丁醇鉀；(4)攪拌30 60分鐘后，按摩爾比加 入丁二酸酐；(5)反應30 60分鐘，以石油醚，石油醚乙酸乙酯(9: 1， 8: 2)為洗 脫劑洗脫，得到普羅布考單丁二酸酯純品。
本發明同現有技術相比，反應條件溫和，操作簡便，減少了二取代產物的生成，提高 一取代產物的產量，產率可以達到50%。
實例1 在20 50°C ， 5ml干燥THF中加入3mgFeCl3，攪拌5min后，加入52mg '普 羅布考，攪拌約30min，加入56mg叔丁醇鉀，攪拌45min后，加入48mg 丁二酸酐，溶液 很快由橙黃色變成藍色，停止攪拌。TLC顯示未發現普羅布考雙丁二酸酯。以石油醚，石
油醚乙酸乙酯(9 : 1, 8 : 2)洗脫，得到普羅布考單丁二酸酯純品，收率為53%。
實例2在20 50。C， 5ml干燥THF中加入3mgFeCl3，攪拌5min后，加入52mg普 羅布考，攪拌約30min，加入56mg叔丁醇鉀，攪拌45min后，加入48mg 丁二酸酐，溶液 很快由橙黃色變成藍色，停止攪拌。TLC顯示未發現普羅布考雙丁二酸酯。以石油醚，石 油醚乙酸乙酯(9 : 1， 8 : 2)洗脫，得到普羅布考單丁二酸酯純品，收率為52%。
實例3在20 50。C， 50rol干燥THF中加入30mgFeCl3，攪拌5min后，加入520&ig 普羅布考，攪拌約30ndn,加入560rag叔丁醇鉀，攪拌45min后，'加入480mg 丁二酸酐， 溶液很快由橙黃色變成藍色，停止攪拌。TLC顯示未發現普羅布考雙丁二酸酯。以石油醚，
石油醚乙酸乙酯(9 : 1，'8 : 2)洗脫，得到普羅布考單丁二酸酯純品，收率為48%。
實例4在20 5(TC， 50ml干燥THF中加入30mgFeCl3，攪拌5min,后，加入520mg 普羅布考，攪拌約30min，加入560mg叔丁醇鉀，，攪拌45min后，加入360mg 丁二酸酐， 溶液很快由橙黃色變成藍色，停止攪拌。TLC顯示未發現普羅布考雙丁二酸酯。以石油醚， 石油醚乙酸乙酯(9 : 1， 8 : 2)洗脫，得到普羅布考單丁二酸酯純品，收率為50%。
實例5在20 50。C， 50ml千燥THF屮加入30mgFeCl3，攪拌5min后，加入520mg 普羅布考，攪拌約30min，加入560mg叔丁醇鉀，攪拌45min后，加入360mg 丁二酸酑， 溶液很快由橙黃色變成藍色，停止攪拌。TLC顯示未發現普羅布考雙丁二酸酯。以石油醚， 石油醚乙酸乙酯(9 : 1， 8 : 2)洗脫，得到普羅布考單丁二酸酯純品，收率為50%。
實例6在20 50°C， 500ml干燥THF中加入300mgFeCl3，攪拌5min后，加入5200mg 普羅布考，攪拌約30min，加入5600mg叔丁醇鉀，攪拌45min后，加入3600mg 丁二酸酐，溶液由橙黃色變成藍色，停止攪拌。TLC顯示未發現普羅布考雙丁二酸酯。以石油醚，石 油醚乙酸乙酯(9 : 1， 8 : 2)洗脫，得到普羅布考單丁二酸酯純品，收率為51%。
權利要求
1.一種普羅布考單丁二酸酯選擇性制備的工藝方法，其特征包括以下工藝步驟(1)干燥的THF中加入微量絡合劑；(2)攪拌5～10分鐘后，加入普羅布考；(3)攪拌30分鐘后，按摩爾比加入縮合劑；(4)攪拌30～60分鐘后，按摩爾比加入丁二酸酐；(5)反應30～60分鐘，以石油醚，石油醚∶乙酸乙酯(9∶1，8∶2)為洗脫劑洗脫，得到普羅布考單丁二酸酯純晶。
2. 根據權利要求i所述的普羅布考中-r二酸酯選擇性制備方法，其特征在于所述絡合劑為(m化鐵。
3. 根據權利要求1所述的普羅布考單丁一酸酯的制備方法，其特征在于所述縮合劑為叔丁醇鉀。
4. 根據權利要求1所述的普羅布考單丁二酸酯的制備方法，其特征在于叔丁醇鉀普羅布考丁一-酸酐的物質的量比(2.0 4.0) : 1 : (2.0 5.0)。
5. 根據權利耍求1所述的普羅布考單丁二酸酯的制備方法，其特征在T反應溫度為20 50。C。
全文摘要
本發明是一種普羅布考單丁二酸酯選擇性制備的工藝方法。本發明通過加入氯化鐵作為絡合劑，叔丁醇鉀為縮合劑，以普羅布考和丁二酸酐為原料，在20～50℃條件下，合成了普羅布考單丁二酸酯。本發明成功的提高了反應的選擇性和一取代產物的產率，普羅布考單丁二酸酯產率可達50％左右。
文檔編號C07C323/00GK101580484SQ200910059730
公開日2009年11月18日 申請日期2009年6月24日 優先權日2009年6月24日
發明者菱 何, 秋 孫, 尹海濱, 鄧津津, 虎 鄭, 黃文才 申請人:四川大學;廣州市元通醫藥科技有限公司