專利名稱：：莫達非尼的制備方法
技術領域：
：本發明屬于制藥領域，涉及一種制備高純度莫達非尼的方法。具體涉及2-[(二苯基甲基)硫代乙酰胺在冰醋酸和水組成的體系中用過氧化氫氧化得莫達非尼粗品，莫達非尼粗品采用適當的方法重結晶得到符合藥用純度要求的莫達非尼的方法。
背景技術：
：莫達非尼(式l)，化學名(土)2-[(二苯基甲基)亞硫酰基]乙酰胺，對人和動物具有促進不眠的效果。1如在美國專利號4，177，290("，290專利")所述的動物測試和對人類患者的臨床實驗中證明了莫達非尼的治療精神病的活性。FDA批準將莫大菲尼消旋體用于治療發作性睡眠。'290專利描述了莫達非尼的制備。在，2卯專利的實施例1中，通過使2-[(二苯基甲基)硫代乙酰氯與氨反應，分離產物酰胺，然后在乙酸中用過氧化氫氧化它的硫基團，從而制備得莫達非尼粗品。在我們的研究中發現采用，290專利實施例1的方法存在將硫化物過度氧化成砜2的問題。32通過分析上面所示的化學結構，可以容易地認識到將這樣形成的砜從莫達非尼中分離出來是一項困難的任務。且，290專利實施例1中的氧化收率并不理想，僅為73%。中國專利申請()1816210.X給出了在無機酸與醇或相轉移催化劑存在下用過氧化氫氧化2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺制備莫達非尼粗品的方法，并在實施例1和2中給出了具體應用。這種方法可以說是有效的，但略顯繁瑣，收率也不太理想，最高為85%。因此，需要開發一種適當的且收率高的氧化方法，從而避免這種，2卯專利實施例1的過氧化現象，使得莫達非尼粗品在一次重結晶后即可獲得基本無砜的符合藥用純度要求的莫達非尼。
發明內容本發明旨在提供一種新的且改進的制備符合藥用純度要求的莫達非尼的方法，該方法利用易于得到的原材料，在安全的條件下進行，并得到相對高的產量。本發明的目的是這樣實現的一種莫達非尼的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)在冰醋酸和水組成的混合體系中，使用過氧化氫氧化2-[(二苯基甲基)硫代乙酰胺得到莫達非尼粗品；具體步驟包括冰醋酸、水、雙氧水和2-[(二苯基甲基)硫代l乙酰胺混合，在2040'C溫度下氧化反應35小時，其中，水和冰醋酸的體積比為0.22:1，優選為0.4:l雙氧水中過氧化氫的含量至少為30%35%，雙氧水的體積與2-[(二苯基甲基)硫代I乙酰胺的質量之比為0.70.9ml/g;水與冰醋酸混合體系的體積與2-[(二苯基甲基)硫代乙酰胺的質量之比為59:lml/g;氧化反應后加入水，得到包含莫達非尼粗品的沉淀，過濾沉淀得到莫達非尼粗品，加入水的體積與2-[(二苯基甲基)硫代l乙酰胺的質量之比為2124ml/g。(2)對步驟(1)獲得的莫達非尼粗品，采用無水甲醇重結晶得到符合藥用純度要求的莫達非尼；具體步驟包括將莫達非尼粗品與無水甲醇混合，無水甲醇的體積與莫達非尼粗品的質量之比為810ml/g;加熱回流至粗品溶清，保溫過濾；重新加熱溶清后，冷卻至內溫50土5'C，保溫析晶1.5h，以10-15°C/h降溫至10±5°C，析晶0.5-lh，過濾，用40ml的0-5'C無水甲醇洗滌，50'C減壓干燥4-6小時，得莫達非尼成品。本發明的優點主要體現在采用水和冰醋酸的混合體系替代'2卯專利實施例中純的冰醋酸，很好地避免了在氧化過程中的過氧化反應，而且氧化反應的收率有大幅度的提高。使得制備得到的莫達非尼粗品經過簡單的重結晶反應就可以得到符合藥用純度要求的莫達非尼。具體實施例方式按照本發明方法，要制備到符合藥用純度要求的莫達非尼必須避免莫達非尼粗品制備過程中的過氧化反應，因為過氧化反應的產物砜很難從成品中除去。基于這一考慮，本發明試圖降低氧化劑過氧化氫的濃度以避免過氧化反應的產生。在大量實驗后發現，過氧化氫在水和冰醋酸組成的混合體系中反應可以很好地避免過氧化現象。下表簡單說明不同比例的水和冰醋酸對成品純度以及氧化收率的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>其中批號20070101是重復，290專利實施例1的結果。最終形成如下的方案第一步，在冰醋酸和水組成的混合體系中，使用過氧化氫氧化2-[(二苯基甲基)硫代乙酰胺得到莫達非尼粗品；第二步，對第一步獲得的莫達非尼粗品，采用無水甲醇重結晶得到符合藥用純度要求的莫達非尼；上述第一步的具體步驟包括冰醋酸、水、雙氧水和2-(二苯基甲基)硫代乙酰胺混合，在2040'C溫度下氧化反應35小時，其中，水和冰醋酸的體積比為0.22:1，雙氧水中過氧化氫的含量至少為30%35%，雙氧水的體積與2-[(二苯基甲基)硫代乙酰胺的質量之比為0.70.9ml/g;水與冰醋酸混合體系的體積與2-[(二苯基甲基)硫代l乙酰胺的質量之比為59:1(ml/g)，優選為7.05:1(ml/g)。氧化反應后加入水，得到包含莫達非尼粗品的沉淀，過濾沉淀得到莫達非尼粗品，加入水的體積與2-[(二苯基甲基)硫代j乙酰胺的質量之比為2124ml/g。上述第二步具體步驟包括將莫達非尼粗品與無水甲醇混合，無水甲醇的體積與莫達非尼粗品的質量之比為810ml/g;加熱回流至粗品溶清，保溫過濾；重新加熱溶清后，冷卻至內溫5()±5°C，保溫析晶1.5h，以10-15°C/h降溫至10土5。C,析晶0.5-lh，過濾，用40ml05'C無水甲醇洗滌，50'C減壓干燥4-6小時，得莫達非尼成品。、2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺的制備1.二苯甲基硫代乙酸在裝有攪拌、溫度計、冷凝裝置、尾氣吸收裝置的1000ml二口燒瓶中依次加入二苯甲醇50g，30呢鹽酸200ml，油浴加熱，控制內溫55±5°C，在10士5min內快速滴加30%鹽酸33ml和26.5g巰基乙酸混合液，滴畢，攪拌約15min，有固體析出，加熱升溫至96土3。C，保溫反應2-2.5h，加入甲苯500ml，加熱使內溫升至75'C左右，攪拌使固體溶解后用于下步反應。2.二苯甲基硫代乙酰氯把反應液倒入2L分液漏斗，靜置約3-5min,分層，分去下層水層完全，把上層甲苯層轉入另一帶有攪拌、冷凝器、溫度計和尾氣吸收裝置的1L三口反應瓶中。油浴加熱二苯甲基硫代乙酸的甲苯溶液至75±5°C，在該溫度下滴加二氯亞砜70ml和40ml甲苯溶液，在15±5min內滴畢，再用10ml甲苯洗滌恒壓滴液漏斗，保溫反應2.5h，用冰水冷卻至l(TC以下，密封保存一-苯甲基硫代乙酰氯的甲苯溶液備用。3.2-[(二苯基甲基)硫代1乙酰胺在一帶有攪拌、溫度計的2L三口反應瓶中加入》28n/n的氨水360ml，冰鹽浴冷卻至0。C以下，加入0-5。C的常水430ml，滴畢，于〈1(TC并在劇烈攪拌下滴加二苯甲基硫代乙酰氯的甲苯溶液，在0.8士0.2h內滴畢。〈l(TC攪拌反應約l.Oh，過濾，用純化水洗滌濾餅至約ffl7。濾干后，進烘，在60。C鼓風烘箱中烘6-8小時，得2-[(二苯基甲基)硫代l乙酰胺60.0-65.0克，收率90.0±5%。二、莫達非尼粗品的制備在一帶有攪拌、溫度計的3L反應瓶中依次加入35%雙氧水88ml，純化水205ml，冰醋酸450ml，將其冷至20-25°C，加入2-l(二苯基甲基)硫代乙酰胺100.0g，用冰醋酸50ml沖洗加料漏斗，在20-26。C下攪拌溶清后并于此溫度反應4h士0.5h;滴加水約350ml反應液開始變混，攪拌15min，約40min滴完剩余的1950ml水，然后緩緩冷至l(TC左右過濾，用1200ml水分四次洗滌至洗水pH約6-7，5(TC下減壓干燥6-8小時，得粗品98土2g,收率90.0±5%。三、莫達非尼的制備在一帶有攪拌、溫度計、回流裝置的1L反應瓶中，依次加入莫達非尼粗品、無水甲醇，無水甲醇的體積與莫達非尼粗品的質量之比為810ml/g;加熱回流至粗品溶清，保溫過濾，重新加熱溶清后，冷卻至內溫約50士5'C時，開始有晶體析出，保溫析晶1.5h，以10-15°C/h降溫至IO'C左右，析晶0.5-lh，過濾，用40ml0-5"無水甲醇洗滌，50°C減壓干燥4-6小時，得莫達非尼成品，精制率81.0±3%。權利要求1、一種莫達非尼的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)在冰醋酸和水組成的混合體系中，使用過氧化氫氧化2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺得到莫達非尼粗品；具體步驟包括冰醋酸、水、雙氧水和2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺混合，在20～40℃溫度下氧化反應3～5小時，其中，水和冰醋酸的體積比為0.2～2:1，雙氧水中過氧化氫的含量至少為30％～35％，雙氧水的體積與2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺的質量之比為0.7～0.9ml/g；水與冰醋酸混合體系的體積與2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺的質量之比為5～91ml/g；氧化反應后加入水，得到包含莫達非尼粗品的沉淀，過濾沉淀得到莫達非尼粗品，加入水的體積與2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺的質量之比為21～24ml/g。(2)對步驟(1)獲得的莫達非尼粗品，采用無水甲醇重結晶得到符合藥用純度要求的莫達非尼；具體步驟包括將莫達非尼粗品與無水甲醇混合，無水甲醇的體積與莫達非尼粗品的質量之比為8～10ml/g；加熱回流至粗品溶清，保溫過濾；重新加熱溶清后，冷卻至內溫50±5℃，保溫析晶1.5h，以10-15℃/h降溫至10±5℃，析晶0.5-1h，過濾，用40ml的0-5℃無水甲醇洗滌，50℃減壓干燥4-6小時，得莫達非尼成品。2、根據權利要求l所述的莫達非尼的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中氧化反應的溫度為20。C2(TC;氧化反應的時間為4±0.5小時。3、根據權利要求l所述的莫達非尼的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中水和冰醋酸的體積比為0.4:1。4、根據權利要求l所述的莫達非尼的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中水與冰醋酸混合體系的體積與2-[(二苯基甲基)硫代l乙酰胺的質量之比為7.05:lml/g。全文摘要一種莫達非尼的制備方法，包括以下步驟(1)在冰醋酸和水組成的混合體系中，使用過氧化氫氧化2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺得到莫達非尼粗品；(2)對步驟(1)獲得的莫達非尼粗品，采用無水甲醇重結晶得到符合藥用純度要求的莫達非尼。本發明的優點主要體現在采用水和冰醋酸的混合體系替代’290專利實施例中純的冰醋酸，很好地避免了在氧化過程中的過氧化反應，而且氧化反應的收率有大幅度的提高。使得制備得到的莫達非尼粗品經過簡單的重結晶反應就可以得到符合藥用純度要求的莫達非尼。文檔編號C07C317/44GK101450923SQ20071009309公開日2009年6月10日申請日期2007年11月30日優先權日2007年11月30日發明者姚全興,左小勇,曹曉紅,毅楊,洋楊,偉游,龍道兵申請人:重慶凱林制藥有限公司;上海復星醫藥(集團)股份有限公司