專利名稱：類黃酮衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬有機化學合成，主要涉及類黃酮衍生物的合成以及用途。
背景技術：
阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)又稱早老性癡呆，是一種以進行性記憶和認知功能缺損為特征的神經退行性疾病，典型癥狀與腦內膽堿能功能缺陷有關，是造成老年人癡呆最常見的原因。由于它在老年人中的高發病率，嚴重威脅老年人的健康，當今社會人口老齡化日趨明顯，因此AD治療藥物的研究也是目前新藥研發的熱點之一。
目前，乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)在治療AD的臨床用藥中療效最為確切、應用范圍最廣，此類藥物已上市的有他克林(Tacrine)、多奈哌齊(Donepezil)、加蘭他敏(Galanthamine)、利伐司替明(Rivastigmine)和石杉堿甲(Huprine)等，而且尚有幾十種藥物處于臨床前或正在作臨床研究。
中國專利號ZL 200410016180.9，名稱為“苯氧基茚酮類化合物及其制備方法和用途”，對得到的化合物進行了初步的藥理學試驗，結果表明該類化合物都具有明顯的抑制乙酰膽堿酯酶活性，是有前景的乙酰膽堿酯酶抑制劑，為AD治療藥物的研究提供了新的思路。

發明內容
本發明目的是提供新型的類黃酮衍生物，希望得到抑制AChE活性更高，毒副作用更低的侯選化合物，為早老性癡呆的治療藥物研究提供物質條件。
本發明提供的類黃酮衍生物具有如下結構通式
本發明的另一個目的是提供上述目標化合物的制備方法，通過以下步驟實現(1)制備目標化合物Ia、Ib 其中化合物II可直接購買，化合物V(3或4-烷胺甲基苯甲醛)可按中國專利號200510050401.9公開的方法制得。
根據上述反應式，化合物II先與氯乙腈在HCl氣體作用下進行Hoesch反應，生成亞胺中間體，亞胺再水解得到2-羥基-4，5-二甲氧基-α-氯-苯乙酮III；制備亞胺所用溶劑一般為乙醚、四氫呋喃(THF)、二氧六環等，反應溫度一般在0-25℃之間；亞胺水解則一般直接加水回流。化合物III再用無機弱堿進行環合得到5，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-酮IV；所用的無機弱堿包括乙酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等，所用的溶劑主要是甲醇、乙醇、甲醇-水、乙醇-水等，反應一般在回流條件下進行。在堿性條件下，化合物IV與化合物V(3或4-烷胺甲基苯甲醛)發生Aldol縮合生成目標化合物Ia；所用溶劑主要選用甲醇、乙醇、乙腈、THF、甲醇-THF、乙醇-THF、甲醇-水、乙醇-水等，所用的堿包括有機堿和無機堿，有機堿主要選用吡啶、三乙胺、哌啶等，無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈉、氫化鈉等，反應通常在10-50℃之間進行，所得粗產物經過柱層析可得純產物。化合物Ia用5％ Pd/C進行選擇性催化氫化得到相應的氫化產物Ib；所用的溶劑為乙酸乙酯、二氧六環、THF、甲醇、乙醇等，反應溫度通常為室溫，所得粗產物經過柱層析可得純產物。
(2)制備目標化合物Ic、Id 其中化合物VI可直接購買。
根據上述反應式，在堿性條件下，用甲基化試劑將化合物VI的4、5位羥基進行選擇性甲基化，得到2-羥基-4，5-二甲氧基苯乙酮VII；該反應所用甲基化試劑為硫酸二甲酯、碘甲烷等，所用的堿有氫氧化鈉、碳酸鉀等，所用溶劑一般為甲醇-水、乙醇-水、丙酮等，反應溫度一般在50-90℃之間。堿性條件下，化合物VII與化合物V(3或4-烷胺甲基苯甲醛)發生Aldol縮合生成目標化合物Ic；所用溶劑主要選用甲醇、乙醇、乙腈、THF、甲醇-THF、乙醇-THF、甲醇-水、乙醇-水等，所用的堿包括有機堿和無機堿，有機堿主要選用吡啶、三乙胺、哌啶等，無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈉、氫化鈉、甲醇鈉等，反應溫度通常控制在50-80℃之間，所得粗產物經過柱層析可得純產物。化合物Ic用碘和硫酸在二甲基亞砜(DMSO)中進行氧化環合則得到相應的產物Id；反應溫度通常在70-90℃之間，所得粗產物經過柱層析或制備層析可得純產物。
(3)制備目標化合物Ie、If
根據上述反應式，化合物Ic用無機弱堿進行環合得到相應的目標化合物Ie；所用的無機弱堿包括乙酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等，所用的溶劑主要是甲醇-水、乙醇-水等，反應溫度一般為回流，所得粗產物經過柱層析或制備層析可得純產物。化合物Ic先用苯甲酰氯將其2’-羥基苯甲酰化，得到中間體VIII；該反應一般在弱堿性條件下進行，如乙酸鈉、碳酸鉀等，所用溶劑為極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈等，反應溫度一般控制在50-80℃之間，化合物VIII再與羥基對甲苯磺酰氧基碘苯(HTIB)在甲醇中發生氧化重排反應，得到縮醛中間體，然后直接加入堿水解環合得到相應的目標化合物If；水解所用的堿一般為強堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，反應溶劑主要選用甲醇、乙醇、甲醇-水、乙醇-水等，反應溫度在20-80℃之間進行，所得粗產物經過柱層析或制備層析可得純產物。
本發明在中國專利號ZL 200410016180.9的基礎上，對其中的二甲氧基茚酮部分進行改變，用苯并呋喃酮、苯并吡喃酮、苯并二氫吡喃酮和2-羥基苯乙酮代替原先的茚酮，制備合成一系列新的類黃酮衍生物，并對合成的化合物進行抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)活性測試。結果顯示，新合成的類黃酮衍生物都擁有較強的AChE抑制活性，絕大多數化合物的IC50小于1.0μmol/L，因此是一類非常有前景的治療早老性癡呆病(AD)的先導化合物。
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發明作進一步的說明。
實施例12-羥基-4，5-二甲氧基-α-氯-苯乙酮將9g(58.4mmol)3，4-二甲氧基苯酚、100mL乙醚、7.9g(58.4mmol)ZnCl2和3.7mL(58.4mmol)氯乙腈投入反應瓶中，冰浴下，邊攪拌邊通入HCl氣體，反應2h，抽濾，得到固體，溶于160mL水中，加熱回流1h，冷卻，抽濾，用水洗滌，固體減壓干燥，得9.54g淡黃色固體，收率70.8％，熔點154～155℃。
實施例25，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-酮將9g(39.0mmol)2-羥基-4，5-二甲氧基-α-氯-苯乙酮、3.2g(39.0mmol)無水乙酸鈉和50mL乙醇加入反應瓶中，加熱回流2h，冷卻，減壓回收溶劑，殘留物中加入20mL水，乙酸乙酯(30mL×3)提取，合并有機層，飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓回收溶劑，硅膠柱層析，得7.4g淡黃色固體，收率97.4％，熔點162～164℃。
實施例35，6-二甲氧基-2-(4-甲乙胺基甲基-苯亞甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-1)將0.11g(0.59mmol)4-甲乙胺基甲基-苯甲醛、0.11g(0.59mmol)5，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-酮、2.5mL乙腈和0.81g(5.88mmol)K2CO3投入反應瓶中，室溫反應2～3h，抽濾除去固體，并用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，減壓回收溶劑，硅膠柱層析，得0.16g黃色固體，收率76.9％，熔點138～141℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.83-7.85(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’and H-6’)，7.39-7.41(d，2H，J＝8.0Hz，H-3’and H-5’)，7.18(s，1H，C＝CH)，6.83-6.84(d，2H，J＝2.8Hz，H-4 and H-7)，4.02(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.53(s，2H，benzylic-CH2)，2.44-2.49(q，2H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.22(s，3H，N-CH3)，1.09-1.13(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)3063，2971，2838，1695，1656，1607，1501，1280，816cm-1.
實施例45，6-二甲氧基-2-(4-二乙胺基甲基-苯亞甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-2)操作過程同實施例3，只是用4-二乙胺基甲基-苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.18g黃色固體，收率82.9％，熔點117～121℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.84-7.86(d，2H，J＝7.6Hz，H-2’and H-6’)，7.43-7.45(d，2H，J＝8.0Hz，H-3’and H-5’)，7.20(s，1H，C＝CH)，6.84-6.85(d，2H，J＝5.2Hz，H-4 and H-7)，4.04(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，3.62(s，2H，benzylic-CH2)，2.53-2.59(q，4H，J＝7.6Hz，2×CH2，)，1.05-1.09(t，6H，J＝7.6Hz，2×CH3)；IR(KBr)3061，2966，2934，1693，1652，1606，1498，1276，814cm-1.
實施例55，6-二甲氧基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯亞甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-3)操作過程同實施例3，只是用4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.15g黃色固體，收率71.9％，熔點146～152℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.83-7.85(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’and H-6’)，7.40-7.42(d，2H，J＝8.0Hz，H-3’and H-5’)，7.18(s，1H，C＝CH)，6.82-6.83(d，2H，J＝2.0Hz，H-4 and H-7)，4.02(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.66(s，2H，benzylic-CH2)，2.53(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.80-1.81(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)3066，2955，2786，1690，1650，1605，1499，1277，818cm-1.
實施例65，6-二甲氧基-2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯亞甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-4)操作過程同實施例3，只是用4-(哌啶-1-基甲基)苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.19g黃色固體，收率87.2％，熔點153～156℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.82-7.84(d，2H，J＝8.4Hz，H-2’and H-6’)，7.39-7.41(d，2H，J＝8.0Hz，H-3’and H-5’)，7.18(s，1H，C＝CH)，6.82-6.83(d，2H，J＝3.6Hz，H-4 and H-7)，4.02(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.51(s，2H，benzylic-CH2)，2.39(m，4H，piperidine-CH2，H-2”and H-6”)，1.56-1.60(m，4H，H-3”and H-5”)，1.44-1.45(m，2H，H-4”)；IR(KBr)3064，2935，2793，2756，1690，1649，1601，1498，1276，824cm-1.
實施例75，6-二甲氧基-2-(3-二乙胺基甲基-苯亞甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-5)操作過程同實施例3，只是用3-二乙胺基甲基-苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.16g黃色固體，收率73.1％，熔點95～98℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.81-7.84(m，1H，H-6’)，7.78(s，1H，H-2’)，7.38-7.40(m，2H，H-4’and H-5’)，7.18(s，1H，C＝CH)，6.81-6.84(d，2H，J＝11.5Hz，H-4 andH-7)，4.02(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.62(s，2H，benzylic-CH2)，2.53-2.58(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2)，1.05-1.09(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)3071，2967，2793，1690，1648，1605，1482，1280，1139，804，698cm-1.
實施例85，6-二甲氧基-2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯亞甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-6)操作過程同實施例3，只是用3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.14g黃色固體，收率63.4％，熔點125～130℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.83-7.84(m，1H，H-6’)，7.78(s，1H，H-2’)，7.39-7.40(m，2H，H-4’and H-5’)，7.18(s，1H，C＝CH)，6.83(d，2H，J＝2.4Hz，H-4 and H-7)，4.03(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.68(s，2H，benzylic-CH2)，2.53-2.56(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.79-1.82(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)3064，2964，2783，1691，1653，1608，1499，1281，1135，818，697cm-1.
實施例95，6-二甲氧基-2-(4-甲乙胺基甲基-苯甲基)苯并呋喃-3-酮(Ib-1)將100mg(0.28mmol)5，6-二甲氧基-2-(4-甲乙胺基甲基-苯亞甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-1)、5mL甲醇和5mg 5％Pd/C投入反應瓶中，抽真空通氫3次，常壓氫化反應4小時，抽濾除去催化劑，濾液減壓回收溶劑，硅膠柱層析，得30mg淡黃色油狀物，收率29.8％。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.25(m，4H，H-2’，H-3’，H-5’and H-6’)，6.96(s，1H，H-4)，6.54(s，1H，H-7)，4.74-4.77(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝3.2Hz，H-2)，3.93(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，3.51(s，2H，N-CH2-Ph)，3.32-3.36(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝3.2Hz，Ph-CH2-a)，2.91-2.97(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝8.4Hz，Ph-CH2-e)，2.44-2.50(q，2H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.20(s，3H，N-CH3)，1.09-1.12(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)3072，2970，2938，2838，1698，1616，1486，1440，1270，826cm-1.
實施例105，6-二甲氧基-2-(4-二乙胺基甲基-苯甲基)苯并呋喃-3-酮(Ib-2)操作過程同實施例9，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-二乙胺基甲基-苯亞甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-2)代替Ia-1，得到33mg淡黃色油狀物，收率32.8％。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.23(m，4H，H-2’，H-3’，H-5’and H-6’)，6.95(s，1H，H-4)，6.53(s，1H，H-7)，4.74-4.77(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝3.6Hz，H-2)，3.92(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，3.52(s，2H，N-CH2-Ph)，3.31-3.35(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝3.6Hz，Ph-CH2-a)，2.90-2.96(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝8.4Hz，Ph-CH2-e)，2.45-2.50(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2)，0.99-1.02(t，6H，J＝6.8Hz，2×CH3)；IR(KBr)3073，2968，2931，1699，1616，1485，1440，1270，825cm-1.
實施例115，6-二甲氧基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)苯并呋喃-3-酮(Ib-3)操作過程同實施例9，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯亞甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-3)代替Ia-1，得到51mg淡黃色油狀物，收率50.7％。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.24(m，4H，H-2’，H-3’，H-5’and H-6’)，6.96(s，1H，H-4)，6.54(s，1H，H-7)，4.73-4.77(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝3.6Hz，H-2)，3.93(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，3.59(s，2H，N-CH2-Ph)，3.31-3.36(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝3.2Hz，Ph-CH2-a)，2.90-2.96(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝8.4Hz，Ph-CH2-e)，2.49(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.75-1.79(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)3072，2930，2784，1697，1616，1487，1440，1270，824cm-1.
實施例125，6-二甲氧基-2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)苯并呋喃-3-酮(Ib-4)操作過程同實施例9，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯亞甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-4)代替Ia-1，得到41mg淡黃色油狀物，收率40.8％。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.23(m，4H，H-2’，H-3’，H-5’and H-6’)，6.96(s，1H，H-4)，6.54(s，1H，H-7)，4.74-4.77(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝3.6Hz，H-2)，3.93(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，3.43(s，2H，N-CH2-Ph)，3.31-3.36(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝3.6Hz，Ph-CH2-a)，2.90-2.96(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝8.8Hz，Ph-CH2-e)，2.31-2.33(m，4H，piperidine-CH2，H-2”and H-6”)，1.52-1.58(m，4H，H-3”and H-5”)，1.41-1.42(m，2H，H-4”)；IR(KBr)3072，2928，2852，1695，1614，1483，1268，822cm-1.
實施例135，6-二甲氧基-2-(3-二乙胺基甲基-苯甲基)苯并呋喃-3-酮(Ib-5)操作過程同實施例9，只是用5，6-二甲氧基-2-(3-二乙胺基甲基-苯亞甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-5)代替Ia-1，得到17mg淡黃色油狀物，收率16.9％。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.18-7.26(m，4H，H-2’，H-4’，H-5’and H-6’)，6.96(s，1H，H-4)，6.53(s，1H，H-7)，4.76-4.79(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝4.0Hz，H-2)，3.93(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，3.53(s，2H，N-CH2-Ph)，3.33-3.37(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，2.92-2.98(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝8.8Hz，Ph-CH2-e)，2.46-2.51(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2)，1.01-1.05(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)3023，2969，2935，2836，1697，1616，1485，1440，1270，782，712cm-1.
實施例145，6-二甲氧基-2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)苯并呋喃-3-酮(Ib-6)操作過程同實施例9，只是用5，6-二甲氧基-2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯亞甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-6)代替Ia-1，得到49mg淡黃色油狀物，收率48.8％。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.16-7.26(m，4H，H-2’，H-4’，H-5’and H-6’)，6.95(s，1H，H-4)，6.53(s，1H，H-7)，4.76-4.79(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝3.6Hz，H-2)，3.92(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，3.57(s，2H，N-CH2-Ph)，3.32-3.37(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝3.2Hz，Ph-CH2-a)，2.93-2.99(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝8.4Hz，Ph-CH2-e)，2.44-2.46(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.75-1.78(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)3075，2928，2785，1695，1614，1485，1438，1269，778，710cm-1.
實施例152-羥基-4，5-二甲氧基苯乙酮將5.37g(32mmol)2，4，5-三羥基苯乙酮、50mL無水丙酮和8.8g(64mmol)無水K2CO3加入反應瓶中，加熱回流下滴加6.6mL(70mmol)硫酸二甲酯，加畢，繼續回流反應2h，冷卻，抽濾除去固體，減壓回收溶劑，得3.67g淡黃色固體，收率58.5％，熔點112～115℃。
實施例161-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-1)將0.11g(2.0mmol)KOH、5mL甲醇、0.2g(1.0mmol)2-羥基-4，5-二甲氧基苯乙酮和0.18g(1.0mmol)4-甲乙胺基甲基-苯甲醛混合，加熱至回流，反應4h，減壓回收溶劑，硅膠柱層析，得0.21g橙黃色固體，收率57.8％，熔點74～75℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)13.39(s，1H，OH)，7.88-7.92(d，1H，J＝15.6Hz，H-β)，7.61-7.63(d，2H，J＝8.0Hz，H-2 and H-6)，7.49-7.53(d，1H，J＝15.2Hz，H-α)，7.40-7.42(d，2H，J＝8.0Hz，H-3 and H-5)，7.27(s，1H，H-6’)，6.52(s，1H，H-3’)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.54(s，2H，benzylic-CH2)，2.45-2.51(q，2H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.22(s，3H，N-CH3)，1.10-1.14(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)3060，2968，2937，2835，2789，1675，1635，1612，1504，1265，1158，833cm-1.
實施例171-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-2)操作過程同實施例16，只是用4-二乙胺基甲基-苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.18g橙黃色固體，收率46.6％，熔點84～86℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)13.38(s，1H，OH)，7.86-7.90(d，1H，J＝15.2Hz，H-β)，7.58-7.60(d，2H，J＝8.0Hz，H-2 and H-6)，7.46-7.50(d，1H，J＝15.6Hz，H-α)，7.39-7.41(d，2H，J＝8.0Hz，H-3 and H-5)，7.25(s，1H，H-6’)，6.49(s，1H，H-3’)，3.92(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.59(s，2H，benzylic-CH2)，2.49-2.54(q，4H，J＝6.8Hz，2×CH2，)，1.02-1.05(t，6H，J＝6.8Hz，2×CH3)；IR(KBr)3057，2966，2873，2786，1671，1635，1582，1510，1250，1158，832cm-1.
實施例181-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-3)操作過程同實施例16，只是用4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.20g橙黃色固體，收率52.5％，熔點104～108℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)13.39(s，1H，OH)，7.87-7.91(d，1H，J＝15.2Hz，H-β)，7.60-7.62(d，2H，J＝8.4Hz，H-2 and H-6)，7.47-7.51(d，1H，J＝15.2Hz，H-α)，7.40-7.42(d，2H，J＝8.4Hz，H-3 and H-5)，7.26(s，1H，H-6’)，6.51(s，1H，H-3’)，3.93(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.66(s，2H，benzylic-CH2)，2.53(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.79-1.81(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)3054，2964，2876，2785，1676，1636，1576，1507，1267，1159，836cm-1.
實施例191-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-4)操作過程同實施例16，只是用4-(哌啶-1-基甲基)苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.22g橙黃色固體，收率55.2％，熔點118～120℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)13.40(s，1H，OH)，7.88-7.92(d，1H，J＝15.6Hz，H-β)，7.60-7.62(d，2H，J＝8.0Hz，H-2 and H-6)，7.47-7.51(d，1H，J＝15.2Hz，H-α)，7.39-7.41(d，2H，J＝8.0Hz，H-3 and H-5)，7.26(s，1H，H-6’)，6.51(s，1H，H-3’)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.50(s，2H，benzylic-CH2)，2.39(m，4H，piperidine-CH2，H-2”and H-6”)，1.56-1.61(m，4H，H-3”and H-5”)，1.44-1.45(m，2H，H-4”)；IR(KBr)3007，2926，2852，2787，1636，1574，1510，1442，1248，840cm-1.
實施例201-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-5)操作過程同實施例16，只是用3-二乙胺基甲基-苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.22g橙黃色油狀物，收率59.3％。
1H-NMR(δ，CDCl3)13.40(s，1H，OH)，7.87-7.91(d，1H，J＝15.2Hz，H-β)，7.64(s，1H，H-2)，7.50-7.53(m，2H，H-α and H-6)，7.36-7.39(m，2H，H-4 andH-5)，7.27(s，1H，H-6’)，6.50(s，1H，H-3’)，3.92(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.60(s，2H，benzylic-CH2)，2.52-2.57(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2，)，1.04-1.07(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)3050，2967，2933，2801，1674，1635，1574，1512，1250，1157，841cm-1.
實施例211-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-6)操作過程同實施例16，只是用3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.2g橙黃色油狀物，收率53.4％。
1H-NMR(δ，CDCl3)13.40(s，1H，OH)，7.87-7.91(d，1H，J＝15.2Hz，H-β)，7.69(s，1H，H-2)，7.52-7.56(m，2H，H-α and H-6)，7.35-7.39(m，2H，H-4 and H-5)，7.28(s，1H，H-6’)，6.50(s，1H，H-3’)，3.93(s，6H，2×OCH3)，3.68(s，2H，benzylic-CH2)，2.53-2.56(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.80-1.83(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)3066，2962，2786，1635，1574，1512，1248，1156，844cm-1.
實施例222-(4-甲乙胺基甲基-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Id-1)將82mg(23mmol)1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-1)、10mL DMSO、6.0mg(23mmol)碘和1.0mL濃H2SO4加入反應瓶中，加熱至80～90℃，反應10h，減壓回收溶劑，硅膠制備層析，得36mg淡黃色固體，收率44.4％，熔點128～130℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.85-7.87(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’and H-6’)，7.57(s，1H，H-5)，7.47-7.49(d，2H，J＝8.4Hz，H-3’and H-5’)，7.00(s，1H，H-3)，6.78(s，1H，H-8)，4.02(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，3.56(s，2H，benzylic-CH2)，2.45-2.51(q，2H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.22(s，3H，N-CH3)，1.10-1.14(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)3054，2967，2930，2838，2786，1632，1598，1506，1430，1262，1079，826cm-1.
實施例232-(4-二乙胺基甲基-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Id-2)操作過程同實施例22，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-2)代替Ic-1，得到46mg淡黃色固體，收率55％，熔點125～126℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.84-7.86(d，2H，J＝8.4Hz，H-2’and H-6’)，7.56(s，1H，H-5)，7.51-7.53(d，2H，J＝8.0Hz，H-3’and H-5’)，7.00(s，1H，H-3)，6.78(s，1H，H-8)，4.02(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，3.68(s，2H，benzylic-CH2)，2.57-2.62(q，4H，J＝6.8Hz，2×CH2，)，1.07-1.10(t，6H，J＝6.8Hz，2×CH3)；IR(KBr)3057，2972，2932，2808，1631，1601，1507，1431，1266，1110，836cm-1.
實施例242-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Id-3)操作過程同實施例22，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-3)代替Ic-1，得到28mg淡黃色固體，收率33％，熔點172～174℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.84-7.86(d，2H，J＝8.4Hz，H-2’and H-6’)，7.56(s，1H，H-5)，7.48-7.50(d，2H，J＝8.8Hz，H-3’and H-5’)，7.00(s，1H，H-3)，6.78(s，1H，H-8)，4.02(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，3.70(s，2H，benzylic-CH2)，2.55-2.57(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.81-1.83(m，4H，H-3”andH-4”)；IR(KBr)3053，2926，2800，1630，1598，1506，1431，1262，1080，826cm-1.
實施例252-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Id-4)操作過程同實施例22，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-4)代替Ic-1，得到53mg淡黃色固體，收率60.3％，熔點135～137℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.88-7.90(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’and H-6’)，7.58(s，1H，H-5)，7.55-7.57(d，2H，J＝8.4Hz，H-3’and H-5’)，7.01(s，1H，H-3)，6.80(s，1H，H-8)，4.03(s，3H，OCH3)，4.00(s，3H，OCH3)，3.71(s，2H，benzylic-CH2)，2.57(m，4H，piperidine-CH2，H-2”and H-6”)，1.68-1.74(m，4H，H-3”and H-5”)，1.51-1.52(m，2H，H-4”)；IR(KBr)3007，2934，2853，2795，1646，1603，1509，1434，1272，1082，840cm-1.
實施例262-(3-二乙胺基甲基-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Id-5)操作過程同實施例22，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-5)代替Ic-1，得到16mg淡黃色固體，收率19％，熔點124～127℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.96(s，1H，H-2’)，7.78-7.80(d，1H，J＝7.6Hz，H-6’)，7.56(s，1H，H-5)，7.46-7.51(m，2H，H-4’and H-5’)，7.06(s，1H，H-3)，6.81(s，1H，H-8)，4.03(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，3.70(s，2H，benzylic-CH2)，2.59-2.64(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2)，1.08-1.12(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)3066，2967，2929，2804，1635，1603，1507，1430，1354，1263，1082，826，699cm-1.
實施例272-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Id-6)操作過程同實施例22，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-5)代替Ic-1，得到29mg淡黃色固體，收率35％，熔點128～130℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.94(s，1H，H-2’)，7.79-7.81(d，1H，J＝8.0Hz，H-6’)，7.57(s，1H，H-5)，7.47-7.51(m，2H，H-4’and H-5’)，7.06(s，1H，H-3)，6.82(s，1H，H-8)，4.03(s，3H，OCH3)，4.00(s，3H，OCH3)，3.76(s，2H，benzylic-CH2)，2.62(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.83-1.87(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)3060，2953，2930，2788，1632，1600，1505，1428，1347，1261，1079，822cm-1.
實施例282-(4-甲乙胺基甲基-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(Ie-1)將39mg(0.11mmol)1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-1)、2mL乙醇、82mg(1.0mmol)乙酸鈉加入反應瓶中，加熱至回流，反應4h，減壓回收溶劑，殘留物中加入10mL水，乙酸乙酯(10mL×3)提取，合并有機層，飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓回收溶劑，硅膠柱層析，得25mg白色固體，收率64.3％，熔點118～119℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.42-7.44(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’and H-6’)，7.38-7.40(d，2H，J＝8.0Hz，H-3’and H-5’)，7.33(s，1H，H-5)，6.53(s，1H，H-8)，5.43-5.47(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝3.2Hz，H-2)，3.91(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.51(s，2H，benzylic-CH2)，3.02-3.09(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝13.2Hz，H-3a)，2.79-2.84(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝3.2Hz，H-3e)，2.43-2.49(q，2H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.21(s，3H，N-CH3)，1.09-1.13(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)2965，2834，2778，1672，1614，1503，1470，1441，1264，1056，829cm-1.
實施例292-(4-二乙胺基甲基-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(Ie-2)操作過程同實施例28，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-2)代替Ic-1，得到22mg淡黃色固體，收率54.5％，熔點120～122℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.42(m，4H，H-2’，H-3’，H-5’and H-6’)，7.33(s，1H，H-5)，6.53(s，1H，H-8)，5.43-5.47(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝3.2Hz，H-2)，3.91(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.61(s，2H，benzylic-CH2)，3.02-3.10(dd，1H，J1＝17.2Hz，J2＝13.6Hz，H-3a)，2.79-2.84(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝3.2Hz，H-3e)，2.52-2.57(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2，)，1.04-1.08(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)2967，2833，2785，1671，1615，1502，1469，1441，1264，1056，829cm-1.
實施例302-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(Ie-3)操作過程同實施例28，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-3)代替Ic-1，得到23mg淡黃色固體，收率57.5％，熔點125～126℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.44(m，4H，H-2’，H-3’，H-5’and H-6’)，7.33(s，1H，H-5)，6.53(s，1H，H-8)，5.43-5.47(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝2.8Hz，H-2)，3.91(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.69(s，2H，benzylic-CH2)，3.01-3.09(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝13.6Hz，H-3a)，2.79-2.84(dd，1H，J1＝17.2Hz，J2＝2.8Hz，H-3e)，2.59(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.83(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)2961，2876，2809，1667，1611，1503，1469，1421，1262，1053，861cm-1.
實施例312-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(Ie-4)操作過程同實施例28，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-4)代替Ic-1，得到33mg淡黃色固體，收率77.8％，熔點137～140℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.43-7.45(d，2H，J＝8.4Hz，H-2’and H-6’)，7.39-7.41(d，2H，J＝8.0Hz，H-3’and H-5’)，7.34(s，1H，H-5)，6.54(s，1H，H-8)，5.43-5.48(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝3.2Hz，H-2)，3.92(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.51(s，2H，benzylic-CH2)，3.03-3.11(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝13.6Hz，H-3a)，2.80-2.85(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝3.2Hz，H-3e)，2.40(m，4H，piperidine-CH2，H-2”andH-6”)，1.56-1.61(m，4H，H-3”and H-5”)，1.45-1.46(m，2H，H-4”)；IR(KBr)2934，2851，2752，1667，1611，1503，1468，1436，1264，1053，835cm-1.
實施例322-(3-二乙胺基甲基-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(Ie-5)操作過程同實施例28，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-5)代替Ic-1，得到22mg淡黃色油狀物，收率54％。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.43(s，1H，H-2’)，7.33(m，3H，H-4’，H-5’and H-6’)，7.29(s，1H，H-5)，6.50(s，1H，H-8)，5.40-5.44(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝2.8Hz，H-2)，3.87(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.57(s，2H，benzylic-CH2)，2.98-3.06(dd，1H，J1＝17.2Hz，J2＝13.6Hz，H-3a)，2.76-2.81(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝2.8Hz，H-3e)，2.48-2.53(q，4H，J＝6.8Hz，2×CH2，)，1.00-1.04(t，6H，J＝6.8Hz，2×CH3)；IR(KBr)2967，2933，2873，2800，1677，1612，1504，1468，1424，1267，1056，870，843cm-1.
實施例332-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(Ie-6)操作過程同實施例28，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-6)代替Ic-1，得到21mg淡黃色油狀物，收率52.8％。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.44(s，1H，H-2’)，7.32-7.37(m，3H，H-4’，H-5’andH-6’)，7.31(s，1H，H-5)，6.52(s，1H，H-8)，5.41-5.45(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝2.8Hz，H-2)，3.89(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.64(s，2H，benzylic-CH2)，2.99-3.07(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝13.6Hz，H-3a)，2.78-2.83(dd，1H，J1＝17.2Hz，J2＝2.8Hz，H-3e)，2.51-2.52(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.77-1.80(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)2962，2875，2833，2787，1678，1612，1503，1468，1267，1056，870，843cm-1.
實施例341-(2-苯甲酰氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲乙胺基甲基-苯基)-丙-2-烯-1-酮(X-1)將58mg(0.16mmol)1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-1)、55mg(0.20mmol)無水K2CO3、4mL無水DMF和0.02mL(0.18mmol)苯甲酰氯加入反應瓶中，反應4h，減壓回收溶劑，硅膠柱層析，得66mg淡黃色固體，收率87.6％。
實施例351-(2-苯甲酰氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(X-2)操作過程同實施例34，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-2)代替Ic-1，得到66mg淡黃色油狀物，收率85.7％。
實施例361-(2-苯甲酰氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(X-3)操作過程同實施例34，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-3)代替Ic-1，得到68mg淡黃色油狀物，收率90％。
實施例371-(2-苯甲酰氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(X-4)操作過程同實施例34，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-4)代替Ic-1，得到75mg淡黃色固體，收率95％。
實施例381-(2-苯甲酰氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(X-5)操作過程同實施例34，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-5)代替Ic-1，得到58mg淡黃色油狀物，收率76％。
實施例391-(2-苯甲酰氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-苯基)丙-2-烯-1-酮(X-6)操作過程同實施例34，只是用1-(2-羥基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-6)代替Ic-1，得到61mg淡黃色油狀物，收率80％。
實施例403-(4-甲乙胺基甲基-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(If-1)將75mg(0.16mmol)1-(2-苯甲酰氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(X-1)溶于5mL甲醇，再加入64mg(0.16mmol)羥基對甲苯磺酰氧基碘苯(HTIB)，室溫反應24h，然后加入NaOH(20mg，0.50mmol)的甲醇混合溶液，繼續室溫反應10h，減壓回收溶劑，硅膠制備層析，得15mg淡黃色固體，收率26％，熔點102～104℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.97(s，1H，H-2)，7.64(s，1H，H-5)，7.53-7.55(d，2H，J＝8.4Hz，H-2’and H-6’)，7.38-7.40(d，2H，J＝8.0Hz，H-3’and H-5’)，6.89(s，1H，H-8)，4.00(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，3.54(s，2H，benzylic-CH2)，2.46-2.51(q，2H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.23(s，3H，N-CH3)，1.10-1.14(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)2968，2936，2837，2789，1635，1605，1507，1471，1432，1273，1048，827cm-1.
實施例413-(4-二乙胺基甲基-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(If-2)操作過程同實施例40，只是用1-(2-苯甲酰氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(X-2)代替X-1，得到34mg淡黃色固體，收率56.8％，熔點121～123℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.98(s，1H，H-2)，7.64(s，1H，H-5)，7.52-7.54(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’and H-6’)，7.41-7.43(d，2H，J＝8.0Hz，H-3’and H-5’)，6.89(s，1H，H-8)，4.00(s，6H，2×OCH3)，3.63(s，2H，benzylic-CH2)，2.54-2.60(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2，)，1.06-1.09(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)2964，2933，2869，2796，1636，1600，1508，1473，1420，1273，1045，830cm-1.
實施例423-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(If-3)操作過程同實施例40，只是用1-(2-苯甲酰氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(X-3)代替X-1，硅膠柱層析，得到36mg淡黃色固體，收率60％，熔點126～128℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.97(s，1H，H-2)，7.64(s，1H，H-5)，7.53-7.55(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’and H-6’)，7.41-7.43(d，2H，J＝8.4Hz，H-3’and H-5’)，6.89(s，1H，H-8)，4.00(s，6H，2×OCH3)，3.67(s，2H，benzylic-CH2)，2.56(m，4H，pyfrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.81(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)2952，2926，2855，2784，1629，1599，1507，1462，1431，1276，1047，834cm-1.
實施例433-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(If-4)操作過程同實施例40，只是用1-(2-苯甲酰氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(X-4)代替X-1，硅膠柱層析，得到23mg白色固體，收率37％，熔點151～152℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.97(s，1H，H-2)，7.63(s，1H，H-5)，7.51-7.53(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’and H-6’)，7.38-7.40(d，2H，J＝8.0Hz，H-3’and H-5’)，6.89(s，1H，H-8)，4.00(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，3.51(s，2H，benzylic-CH2)，2.40(m，4H，piperidine-CH2，H-2”and H-6”)，1.57-1.61(m，4H，H-3”and H-5”)，1.43-1.44(m，2H，H-4”)；IR(KBr)2935，2854，2761，1636，1599，1508，1456，1423，1271，1044，828cm-1.
實施例443-(3-二乙胺基甲基-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(If-5)操作過程同實施例40，只是用1-(2-苯甲酰氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(X-5)代替X-1，硅膠柱層析，得到26mg淡黃色油狀物，收率44％。
1H-NMR(δ，CDCl3)8.18(s，1H，H-2)，7.78(s，1H，H-5)，7.62(m，2H，H-2’and H-6’)，7.44-7.47(m，2H，H-4’and H-5’)，6.90(s，1H，H-8)，4.00(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，3.92(s，2H，benzylic-CH2)，2.85-2.87(q，4H，J＝6.4Hz，2×CH2，)，1.25-1.29(t，6H，J＝6.8Hz，2×CH3)；IR(KBr)2965，2926，2853，1638，1606，1506，1471，1432，1272，1057，826，801cm-1.
實施例453-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-6，7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(If-6)操作過程同實施例40，只是用1-(2-苯甲酰氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(X-6)代替X-1，得到15mg淡黃色固體，收率25.5％，熔點123～124℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.99(s，1H，H-2)，7.64(s，1H，H-5)，7.55(s，1H，H-2’)，7.46-7.48(d，1H，J＝7.2Hz，H-6’)，7.35-7.41(m，2H，H-4’and H-5’)，6.89(s，1H，H-8)，4.00(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，3.68(s，2H，benzylic-CH2)，2.55(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.79-1.80(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)2955，2903，2877，2784，1643，1621，1601，1519，1473，1432，1275，1054，820，796cm-1.
實施例46分別取出適量的上述六個系列的36個目標化合物(Ia-1-Ia-6，Ib-1-Ib-6，Ic-1-Ic-6，Id-1-Id 6，Ie-1-Ie-6，If-1-If-6)，溶于用HCl飽和的無水乙醇中，然后加入無水乙醚，析出白色固體，制備得到相應的鹽酸鹽。用類似的方法可以制備化合物的氫溴酸鹽、甲磺酸鹽等。
實施例47藥理活性試驗體外抑制乙酰膽堿酯酶活性的測定乙酰膽堿酯酶酶源采用大鼠大腦皮層勻漿，以多奈哌齊為陽性對照。實驗方法采用Ellman方法(Ellman，G.L.Courmey，K.D.Andres，V.Featherstone，R.M.A new and rapid colormetric determination of acetylcholinesterase activity.Biochem Pharmacol.1961，788-95.)，實驗結果參見表1。
表1類黃酮衍生物的抑制乙酰膽堿酯酶活性數據
無需進一步詳細闡述，相信采用前面所公開的內容，本領域技術人員可最大限度地應用本發明。因此，前面的實施方案應理解為僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發明的范圍。
權利要求
1.類黃酮衍生物，其特征是類黃酮衍生物結構通式為
2.根據權利要求1所述的類黃酮衍生物，其特征是當R1＝A、B、C、D、E和F，烷胺甲基在苯環的對位取代時，N(R2R3)為甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基和哌啶基其中一種。
3.根據權利要求1所述的類黃酮衍生物，其特征是當R1＝A、B、C、D、E和F，烷胺甲基在苯環的間位取代時，N(R2R3)為甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基和哌啶基其中一種。
4.根據權利要求1-3任一所述的類黃酮衍生物的制備方法，其特征是由以下步驟實現(1)以化合物II 3，4-二甲氧基苯酚為原料，與氯乙腈在HCl氣體作用下進行Hoesch反應，生成化合物III 2-羥基-4，5-二甲氧基-α-氯-苯乙酮；化合物III再環合得到化合物IV 5，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-酮；堿性條件下，將化合物IV與化合物V 3或4-烷胺甲基苯甲醛縮合得到目標化合物Ia；化合物Ia經選擇性催化氫化得到相應的目標化合物Ib；(2)以化合物VI 2，4，5-三羥基苯乙酮為原料，將4、5位羥基進行選擇性甲基化，得到化合物VII 2-羥基-4，5-二甲氧基苯乙酮；堿性條件下，將化合物VII與化合物V 3或4-烷胺甲基苯甲醛縮合得到目標化合物Ic；化合物Ic用碘和硫酸在二甲基亞砜中進行氧化環合則得到目標化合物Id；(3)化合物Ic用無機弱堿進行環合得到目標化合物Ie；化合物Ic先用苯甲酰氯將其2’-羥基苯甲酰化，得到中間體VIII；中間體VIII再與羥基對甲苯磺酰氧基碘苯在甲醇中發生氧化重排反應，得到縮醛中間體，然后直接水解環合得到目標化合物If。
5.根據權利要求4所述的類黃酮衍生物的制備方法，其特征是獲得的化合物Ia、化合物Ib、化合物Ic、化合物Id、化合物Ie、化合物If先溶于用HCl飽和的乙醇中，然后加入乙醚，制備得到相應的鹽酸鹽。
6.根據權利要求1-3任一所述的類黃酮衍生物在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應用。
7.根據權利要求1-3任一所述的類黃酮衍生物其生理可接受的鹽在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供類黃酮衍生物及制備方法，分別用苯并呋喃酮、苯并吡喃酮、苯并二氫吡喃酮以及開環的苯乙酮結構替代原先的茚酮結構部分，同時保留叔胺結構，設計合成了一系列新的類黃酮衍生物，分別為噢弄、二氫噢弄、查耳酮、黃酮、異黃酮和黃烷酮六類化合物。對合成的類黃酮目標物進行了體外乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制活性測試，結果表明絕大多數化合物都顯示較強的AChE抑制活性，IC
文檔編號C07D307/00GK1861590SQ20061005197
公開日2006年11月15日 申請日期2006年6月14日 優先權日2006年6月14日
發明者胡永洲, 盛榮, 林肖, 楊波, 何俏軍 申請人:浙江大學