專利名稱：N－[1(s)－乙氧羰基－3－苯丙基] －l－丙氨酸－n－羧酸酐的化學合成方法
技術領域：
本發明涉及一種N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法，尤其是用N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸[N-(1(S)-ethyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-ananine]與雙(三氯甲基)碳酸酯[bis(trichloro methyl)carbonate]為原料在催化劑的作用下有機溶劑中反應制備N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法。N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐主要用于合成依那普利、雷米普利、賴諾普利等普利系列藥物。
(二)技術背景在本發明作出之前，化學合成N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的現有方法是由N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸與光氣或雙光氣或N，N′-羰基二咪唑為原料直接反應而得，也有用雙(三氯甲酰基)碳酸酯替代光氣與N-〔1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸反應合成N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的文獻，但雙(三氯甲酰基)碳酸酯需過量200％以上，例如JP 57175152A，US 4496541，EP 215335，US 4686295，US 5359086等。一方面造成較大的環境污染，增加生產成本，另一方面給生產帶來很大安全隱患，而且現有合成方法反應時間較長。

發明內容為克服現有合成技術的缺點，本發明提供了一條工藝合理、生產安全可靠、反應收率高、反應時間相對較短、產品質量優、三廢少、生產成本低的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法。
為此，本發明提供了如下技術方案一種N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法，以雙(三氯甲基)碳酸酯和N-〔1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基〕-L-丙氨酸為原料，在有機溶劑中在催化劑的作用下合成制得所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐，所述的催化劑可以是通式(1)的脲類化合物或通式(2)的N，N’-二取代基-2-咪唑烷酮類化合物或通式(3)的N-取代基吡咯類化合物或它們的混合物； 化學式(1)中基團R1，R2、R3和R4為n是1-5個碳原子的烷基CnH2n+1，n為1-5；如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或異戊基，它們可以相同也可以不相同。
化學式(2)中基團R5和R6為1-5個碳原子的烷基CnH2n+1，n為1-5；如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或異戊基，它們可以相同也可以不相同。
化學式(3)中基團R7為1-6個碳原子的烷基CnH2n+1；如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或異戊基。其反應式為 上述方法中所述的有機溶劑可以下式之一或是下式的任意幾種組合①碳原子數為1～4的鹵代烴，②碳原子數為1～7的酯類，③碳原子數為3～6的酮類，④碳原子數為2～6的醚類。
具體的講所述的有機溶劑為下式之一或下式的任意組合二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷和1，1，2-三氯乙烷，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯，丙酮、丁酮、環己酮；乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、四氫呋喃、1-4-二氧六環。其中優選下式之一二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六環、丙酮。
上述N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法，方法中所述的原料的投料摩爾比N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑為1∶0.33～0.75∶0.001～0.01；所述有劑溶劑用量是質量為N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸質量的5～25倍；其反應溫度為-5℃～60℃；其反應時為8～20小時。
所述的反應具體按如下順序步驟進行(1)將N-〔1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基〕-L-丙氨酸溶于所述的有機溶劑，降溫至-5～0℃；(2)加入雙(三氯甲基)碳酸酯和所述催化劑，加畢繼續在-5～0℃下攪拌10-30分鐘，然后升溫至室溫25～30℃，攪拌30分鐘后，再升溫至40～60℃，繼續反應8～20小時。
(3)回收溶劑。
上述合成步驟中，所述的優選繼續反應時間為12-15小時。
所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法中，投料較優選的摩爾比為N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑等于1∶0.33-0.75∶0.001～0.01。
所述的最優選投料摩爾比為N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑等于1∶0.5∶0.05。
合成反應所述的有機溶劑的較優選用量為N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸質量的15～20倍。
本發明與現有技術相比，雙(三氯甲基)碳酸酯的用量大大下降，不僅降低了生產成本，而且從工藝源頭上消除了生產安全隱患，大幅度降低了三廢產生量，同時較大幅度縮短了反應時間。具有明顯的實施價值和社會、經濟效益。
(四)實施方式實施例1投料摩爾比為N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑＝1∶0.3 5∶0.001，有機溶劑為二氯甲烷，其用量為N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸質量的15倍，催化劑為四丁基脲。
在裝有溫度計、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗和磁力攪拌的150毫升三口燒瓶內，加入N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸(5.58克)和有機溶劑，開啟攪拌，冰鹽浴冷卻至-5℃，接著，在冰鹽浴冷卻下加入雙(三氯甲基)碳酸酯(2.1克)、和催化劑四丁基脲。加畢，繼續在冰鹽浴冷卻下攪拌10分鐘，然后移去冰鹽浴，在室溫下攪拌30分鐘，再升溫至40℃，并在40℃下攪拌繼續反應18小時。反應結束后，減壓蒸餾回收溶劑。經重結晶得白色的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐結晶5.9克，收率為96.6％，經檢測純度為99.3％(HPLC)，熔點為67.2-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例2投料摩爾比為N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑＝1∶0.5∶0.001，有機溶劑為二氯甲烷，其用量為N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸質量的15倍，催化劑為四丁基脲。稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。
其它條件制備步驟均同實施例1，得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐結晶6.0克，收率98.3％為，經檢測含量(HPLC)為99.0％，熔點為67.0-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例3投料摩爾比為N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑＝1∶0.75∶0.001，有機溶劑為二氯甲烷，其用量為N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸質量的15倍，催化劑為四丁基脲。稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。
其它條件制備步驟均同實施例1，得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐結晶6.05克，收率為99.1％，經檢測含量(HPLC)為99.2％，熔點為67.1-67.8℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例4投料摩爾比改為N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑＝1∶0.35∶0.005，回流時間改為10小時。稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。
其它條件制備步驟均同實施例1，其它同實施例1，得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐結晶約6.0克，收率為98.3％，經檢測含量(HPLC)為99.5％，熔點為66.3-67.1℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例5投料摩爾比改為N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑＝1∶0.35∶0.01，回流時間改為8小時。稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。
其它條件制備步驟均同實施例1，得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐結晶約5.95克，收率為97.4％，經檢測含量(HPLC)為99.4％，熔點為67.5-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例6催化劑改為四甲基脲，其它條件制備步驟均同實稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。雙(三氯甲基)碳酸酯與催化劑的量按實施例1的摩爾比計算得，反應得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐結晶約5.85克，收率為95.8％，經檢測含量(HPLC)為99.6％，熔點為67.6-68.1℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例7催化劑改為四乙基脲，其它條件制備步驟均同實施例1，稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。雙(三氯甲基)碳酸酯與催化劑的量按實施例1的摩爾比計算得，反應得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐結晶約5.9克，收率為96.6％，經檢測含量(HPLC)為99.5％，熔點為67.3-67.9℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例8催化劑改為四丙基脲，其它條件制備步驟均同實施例1，稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。雙(三氯甲基)碳酸酯與催化劑的量按實施例1的摩爾比計算得，反應得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐結晶約5.86克，收率為96.0％，經檢測含量(HPLC)為99.3％，熔點為67.3-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例9催化劑改為四戊基脲，其它條件制備步驟均同實施例1，稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。雙(三氯甲基)碳酸酯與催化劑的量按實施例1的摩爾比計算得，反應得白色的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐結晶約5.7克，收率為93.3％，經檢測含量(HPLC)為99.0％，熔點為66.5-67.7℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例10催化劑改為N，N’-二甲基咪唑烷酮，其它條件制備步驟均同實施例1，稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。雙(三氯甲基)碳酸酯與催化劑的量按實施例1的摩爾比計算得，反應得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐結晶約5.8克，收率為95.0％，經檢測含量(HPLC)為98.8％，熔點為66.0-67.3℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例11催化劑改為N，N’-二乙基咪唑烷酮，其它條件制備步驟均同實施例1，稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。雙(三氯甲基)碳酸酯與催化劑的量按實施例1的摩爾比計算得，反應得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐結晶約5.7克，收率為93.4％，經檢測含量(HPLC)為99.0％，熔點為66.5-67.6℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例12催化劑改為N，N’-二丙基咪唑烷酮，其它條件制備步驟均同實施例1，稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。雙(三氯甲基)碳酸酯與催化劑的量按實施例1的摩爾比計算得，反應得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐結晶約5.8克，收率為95.0％，經檢測含量(HPLC)為99.2％，熔點為67.0-68.2℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例13催化劑改為N，N’-二丁基咪唑烷酮，其它條件制備步驟均同實施例1，稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。雙(三氯甲基)碳酸酯與催化劑的量按實施例1的摩爾比計算得，反應得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐結晶約5.9克，收率為96.6％，經檢測含量(HPLC)為99.1％，熔點為68.6-67.9℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例14催化劑改為N-甲基吡咯，其它條件制備步驟均同實施例1，稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。雙(三氯甲基)碳酸酯與催化劑的量按實施例1的摩爾比計算得，反應得收率為95.5％，經檢測含量(HPLC)為98.9％，熔點為66.7-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例15催化劑改為N-乙基吡咯，其它條件制備步驟均同實施例1，稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。雙(三氯甲基)碳酸酯與催化劑的量按實施例1的摩爾比計算得，反應得收率為96.8％，經檢測含量(HPLC)為99.1％，熔點為67.0-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例16催化劑改為N-丙基吡咯，其它條件制備步驟均同實施例1，稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。雙(三氯甲基)碳酸酯與催化劑的量按實施例1的摩爾比計算得，反應得收率為97.0％，經檢測含量(HPLC)為99.6％，熔點為67.6-68.1℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例17催化劑改為N-丁基吡咯，其它條件制備步驟均同實施例1，稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。雙(三氯甲基)碳酸酯與催化劑的量按實施例1的摩爾比計算得，反應得收率為98.0％，經檢測含量(HPLC)為99.7％，熔點為6 7.6-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例18催化劑分別為下式①～⑤①N-乙基吡咯和四丁基脲摩爾比為1∶1的混合物
②N-甲基吡咯和四丁基脲摩爾比為1∶1的混合物③N-甲基吡咯和四甲基脲摩爾比為1∶2的混合物④N-甲基吡咯和四乙基脲摩爾比為1∶3的混合物⑤N-甲基吡咯和四丙基脲摩爾比為1∶2的混合物①～⑤繼續反應時間均為15小時，其它條件制備步驟均同實施例1，各稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。雙(三氯甲基)碳酸酯與催化劑的量按實施例1的摩爾比計算得，反應得①～⑤取得的產品，收率均大于99.0％，經檢測含量(HPLC)大于99.5％，熔點為67.5-68.0℃之間，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例19催化劑分別為下式①～⑧催化劑改為①N，N’-二甲基咪唑烷酮和四丁基脲摩爾比為1∶2的混合物②N，N’-二甲基咪唑烷酮和四甲基脲摩爾比為1∶1的混合物③N，N’-二甲基咪唑烷酮和四乙基脲摩爾比為1∶1的混合物④N，N’-二甲基咪唑烷酮和四丙基脲摩爾比為1∶2的混合物⑤N，N’-二甲基咪唑烷酮和N-甲基吡咯摩爾比為1∶3的混合物⑥N，N’-二甲基咪唑烷酮和N-乙基吡咯摩爾比為1∶1的混合物⑦N，N’-二甲基咪唑烷酮和N-丙基吡咯的混合物⑧N，N’-二甲基咪唑烷酮和N-丁基吡咯摩爾比為1∶2的混合物，①～⑧繼續反應時間分別均為12小時，其它條件制備步驟均同實施例1，各稱取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量為5.58克。雙(三氯甲基)碳酸酯與催化劑的量按實施例1的摩爾比計算得，反應得收率均大于99.0％，經檢測含量(HPLC)大于99.0％，熔點為67.0-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例20有機溶劑劑改為三氯甲烷，反應溫度改為50-55℃，繼續反應時間為10小時，其它條件制備步驟均同實施例1，得收率為99.0％，經檢測含量(HPLC)為99.6％，熔點為67.6-68.1℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例21
有機溶劑改用為四氯化碳，最后的反應溫度為55-60℃，反應時間為8小時，其它條件制備步驟均同實施例1，得收率為88.2％，經檢測含量(HPLC)為99.0％，熔點為67.0-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例22有機溶劑劑改用四氫呋喃，最后的反應溫度為40-45℃，反應時間為17小時，其它條件制備步驟均同實施例1，得收率為98.0％，經檢測含量(HPLC)為99.5％，熔點為67.5-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例23有機溶劑劑改用乙酸乙酯，最后的反應溫度改為35-40℃，反應時間為20小時，其它條件制備步驟均同實施例1，得收率為99.2％，經檢測含量(HPLC)為99.8％，熔點為67.6-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例24有機溶劑劑改用1，4二氧六環，最后的反應溫度改為50-55℃，反應時間為16小時，其它條件制備步驟均同實施例1，得收率為98.5％，經檢測含量(HPLC)為99.0％，熔點為67.0-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例25有機溶劑劑改用丙酮，最后的反應溫度改為50-55℃，反應時間為15小時，其它條件制備步驟均同實施例1，得收率為97.5％，經檢測含量(HPLC)為98.6％，熔點為66.5-67.6℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例26有機溶劑劑改用丁酮，反應溫度改為55-60℃，反應時間為10小時，其它條件制備步驟均同實施例1，得收率為96.0％，經檢測含量(HPLC)為99.2％，熔點為67.1-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例27有機溶劑劑改用二氯乙烷，最后的反應溫度改為60℃，反應時間為8小時，其它條件制備步驟均同實施例1，，得收率為99.2％，經檢測含量(HPLC)為99.5％，熔點為67.5-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例28有機溶劑劑改用如下混合物①二氯乙烷和四氫呋喃按質量比為1∶1的混合物
②二氯甲烷和四氫呋喃按質量比為1∶2的混合物③四氯化碳和四氫呋喃按質量比為1∶3的混合物④丙酮和四氫呋喃的按體質量為1∶4混合物⑤二氯乙烷和乙酸乙酯按質量比為1∶1的混合物⑥二氯甲烷和乙酸乙酯按質量比為1∶1的混合物⑦四氯化碳和乙酸乙酯按質量比為1∶1的混合物⑧丙酮和乙酸乙酯按質量比為1∶1的混合物，最后反應溫度為30-40℃，其它條件制備步驟均同實施例1，①～⑧制得產品得收率均大于99.0％，經檢測含量(HPLC)為99.0％以上，熔點為67.0-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例29有機溶劑用量為N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸質量的5倍，其它條件制備步驟均同實施例1，得收率為90.5％，經檢測含量(HPLC)為98.5％，熔點為67.3-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例30有機溶劑用量為N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸質量的10倍，其它條件制備步驟均同實施例1，得收率為93.8％，經檢測含量(HPLC)為99.0％，熔點為67.5-68.1℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例31有機溶劑用量為N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸質量的20倍，其它條件制備步驟均同實施例1，得收率為97.0％，經檢測含量(HPLC)為99.3％，熔點為67.6-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
實施例32有機溶劑用量為N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸質量的25倍，其它條件制備步驟均同實施例1，得收率為96.1％，經檢測含量(HPLC)為99.6％，熔點為67.7-68.1℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
權利要求
1.一種N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法，其特征在于所述的化學合成方法是以雙(三氯甲基)碳酸酯和N-〔1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基〕-L-丙氨酸為原料，在有機溶劑中在催化劑的作用下合成制得N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐，所述的催化劑可以是通式(1)的脲類化合物或通式(2)的N，N’-二取代基-2-咪唑烷酮類化合物或通式(3)的N-取代基吡咯類化合物或為它們任意組合的混合物； 化學式(1)中基團R1，R2、R3和R4為n是1-5個碳原子的烷基CnH2n+1； 化學式(2)中基團R5和R6為1-5個碳原子的烷基CnH2n+1，n為1-5； 化學式(3)中基團R7為1-6個碳原子的烷基CnH2n+1，n為1-6。
2.如權利要求1所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法，其特征在于所述的有機溶劑可以下式之一或是下式的任意幾種按任意比例的組合①碳原子數為1～4的鹵代烴，②碳原子數為1～7的酯類，③碳原子數為3～6的酮類，④碳原子數為2～6的醚類。
3.如權利要求2所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法，其特征在于所述的有機溶劑為下式之一或下式的任意組合二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷和1，1，2-三氯乙烷，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯，丙酮、丁酮、環己酮；乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、四氫呋喃、1-4-二氧六環。
4.如權利要求3所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法，其特征在于所述的有機溶劑優選下式之一二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六環、丙酮。
5.如權利要求1～4之一所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法，其特征在于所述的原料的投料摩爾比N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑為1∶0.33～0.75∶0.001～0.01；所述有劑溶劑用量是質量為N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸質量的5～25倍；其反應溫度為-5℃～60℃；其反應時為8～20小時。
6.如權利要求5所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法，其特征在于所述的反應按如下順序步驟(1)將N-〔1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基〕-L-丙氨酸溶于所述的有機溶劑，降溫至-5～0℃；(2)加入雙(三氯甲基)碳酸酯和所述催化劑，加畢繼續在-5～0℃下攪拌10-30分鐘，然后升溫至室溫25～30℃，攪拌30分鐘后，再升溫至40～60℃，繼續反應8～20小時。(3)回收溶劑。
7.如權利要求6所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法，其特征在于所述的反應時間優選為12-15小時。
8.如權利要求7所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法，其特征在于所述的投料摩爾比為N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑等于1∶0.33-0.75∶0.001～0.01。
9.如權利要求8所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法，其特征在于所述的投料優選摩爾比為N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑等于1∶0.5∶0.05。
10如權利要求9所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化學合成方法，其特征在于所述的有機溶劑的用量優選為N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸質量的15～20倍。
全文摘要
本發明提供了一種N－[1(S)－乙氧羰基－3－苯丙基]－L－丙氨酸－N－羧酸酐的化學合成方法，N－[1(S)－乙氧羰基－3－苯丙基]－L－丙氨酸－N－羧酸酐是合成依那普利、雷米普利、賴諾普利等普利系列藥物的醫藥中間體。本發明用雙(三氯甲基)碳酸酯和N－[1(S)－乙氧羰基－3－苯丙基]－L－丙氨酸為原料在催化劑的作用下，在有機溶劑中反應制得。該化學合成方法是一條原料易得，生產安全，反應收率高，產品質量優、生產成本低、基本無三廢的N－[1(S)－乙氧基羰基－3－苯基丙基]－L－丙氨酸－N－羧酸酐的制備方法。
文檔編號C07D263/44GK1611494SQ20031010822
公開日2005年5月4日 申請日期2003年10月28日 優先權日2003年10月28日
發明者蘇為科, 李永曙, 邊高峰, 夏建勝, 謝媛媛, 梁現蕊 申請人:浙江工業大學