一種6-(叔丁氧羰基)八氫呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及的化合物6-(叔下氧幾基）八氨巧喃巧，3-C]化晚-4-簇酸的合成方 法。
【背景技術】
[0002] 化合物6-(叔下氧幾基）八氨巧喃巧，3-C]化晚-4-簇酸（CAS:1314392-08-9)及 相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用，市場銷售較好。目前6-(叔下氧幾 基）八氨巧喃巧，3-C]化晚-4-簇酸的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作 方便，反應易于控制，總體收率適合，適合工業化生產的合成方法。

【發明內容】

[0003] 本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易于控制，收率較高的 6-(叔下氧幾基）八氨巧喃巧，3-C]化晚-4-簇酸的合成方法。主要解決目前沒有適合工 業化合成方法的技術問題。
[0004] 本發明的技術方案：一種6-(叔下氧幾基）八氨巧喃巧，3-C]化晚-4-簇酸的合 成方法，本發明分十步，首先由化合物巧日慷醒還原氨化得到化合物2,然后烷基化生成化 合物3,化合物3的水解得到化合物4,化合物4分子內發生傅-克反應得到化合物5,氨化 還原化合物5得到化合物6,酬上=氣甲橫酷基生成化和物7,化和物7插幾得到化合物8， 氨化還原雙鍵得到化合物9,強酸脫去乙氧餓基，然后與Boc酸醉反應得到最終化合物11;
本發明縮寫的中文釋義：Boc :叔下氧幾基；Tf 氣甲橫酷；DMF :N，N-二甲基甲酯 胺；TLC :薄層色譜法；溶劑為乙醇、二氯甲燒、S乙胺、甲醇、水中的一種或兩種，第一步反 應乙醇作溶劑；第二步反應二氯甲燒作溶劑；第=步反應乙醇作溶劑；第四步反應二氯甲 燒作溶劑；第五步反應乙醇作溶劑；第六步反應四氨巧喃/DMF作溶劑；第屯步反應甲醇作 溶劑；第八步反應甲醇作溶劑；第九步反應，第十步反應水作溶劑。催化劑為鈕/碳、氨氧化 鈕碳、1，1-雙（二苯基憐）二茂鐵氯化鈕等。第五步反應催化劑為氨氧化鈕/炭；第屯步 反應催化劑為1，1-雙（二苯基憐）二茂鐵氯化鈕；第八步反應催化劑為鈕/碳。 陽0化]本發明的有益效果:本發明反應工藝設計合理，其采用了廉價易得、能規模化生 產的原料一甘氨酸乙醋鹽酸鹽，通過十步合成了 6-(叔下氧幾基）八氨巧喃[2, 3-C]化 晚-4-簇酸。此方法合成路線短，原料廉價，且易于操作，并可大規模進行生產。整個操作 過程只有一步需要過柱純化，大大簡化了后處理的操作過程，便于規模化生產。
【具體實施方式】
[0006] 本發明反應式如下：
[0007] 實施例1 :將化合物1 (4 g，0.03 mol)和慷醒（2.8 g，0.03mol)溶于乙醇（30 血)，30°C下攬拌3虹，然后分批次加入氯基棚氨化鋼（3.6 g，0.05 mol))，加完后，反應室 溫下攬拌2天。TLC (二氯甲燒：甲醇體積比=20/1，Rf = 0.1 )顯示反應完畢，反應混 合物濃縮除去乙醇溶劑后加水（30mL)，乙酸乙醋萃取（30 mL X 3)，有機相用飽和食鹽水 洗涂，無水硫酸鋼干燥后濃縮，粗品使用柱層析法提純，洗脫劑比例為（石油酸：乙酸乙醋= 20:1 ~ 10:1 ~ 2:1)，除去溶劑后得到黃色油狀的化合物2 (1.8 g)，收率23%。
[0008] 將化合物 2(7.6 g，0.042 mol)和S乙胺（8.48 g，0.084 mol)溶于二氯甲燒 (100血），0攝氏度下滴加氯甲酸乙醋巧.03 g，0. 046 mol)，加完后升溫到室溫反應1小 時。TLC (石油酸：乙酸乙醋體積比=2/1，Rf = 0.8 )顯示反應完畢。反應液分別用水、 Imol鹽酸、飽和食鹽水洗涂，有機相用無水硫酸鋼干燥后濃縮后得到黃色油狀的化合物3 (6. 7 g)收率 93 〇/〇。
[0009] 化合物 3(10 g, 0.04 mol)溶于乙醇（100 血），加入 KOH(2.85 g, 0.043 mol), 加熱到50攝氏度，反應過夜。化C (石油酸：乙酸乙醋體積比=5/1，Rf = 0 )顯示反應完 畢。反應混合物濃縮除去乙醇溶劑后加水（100 mL)，二氯甲燒巧0 ml X 3)洗涂。水相加 濃鹽酸調節抑到3-4,用二氯甲燒萃取（80 mL X 3)，有機相用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸 鋼干燥，濃縮得到黃色油狀的化合物4 (6. 36 g)，收率72%。
[0010] 將化合物4(3 g, 0. 014 mol)溶于二氯甲燒巧0血)，加入氯化亞諷（2. 4 g, 0.02 mol),機械攬拌下回流比。TLC (二氯甲燒：甲醇體積比=20/1，Rf = 0.9 )顯示反 應完畢。然后向體系中緩慢分批加入S氯化侶（3.6 g，0.027 mol),加完后，繼續攬拌半 小時。TLC (石油酸：乙酸乙醋體積比=2/1，Rf = 0.6 )顯示反應完畢。反應液倒入冰水 中，用二氯甲燒巧0 ml X 3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗涂，濃縮后使用柱層析法提純，洗 脫劑比例為（石油酸：乙酸乙醋=20:1 ~ 10:1 ~ 5:1)，除去溶劑后得到白色固體的化合 物 5 (0.8 g)，收率 29%。
[0011] 將化合物5(1 g，0.0075 mol)溶于乙醇（30mL)，加入氨氧化鈕/炭（含氨氧化鈕 重量百分含量10%，〇.5g)，通入50Psi的氨氣，反應過夜。TLC (石油酸：乙酸乙醋體積比 =2/1，Rf = 0.3 )顯示反應完畢。反應液通過娃藻±過濾，減壓下濃縮，使用柱層析法提 純，洗脫劑比例為（石油酸：乙酸乙醋=20:1 ~ 10:1)，除去溶劑后得到黃色油狀的化合 物 6 (0. 7 g)，收率 70%。
[0012] 將化合物6(0.6 g，0.003mol)溶于混合溶劑四氨巧喃/DMF(10/1，30m L)中，0 攝氏度分批次加入叔下醇鐘（0. 63 g，0. 005mol)，然后緩慢滴加 N-苯基雙（S氣甲燒橫 酷）亞胺（2 g，0.005mol)的四氨巧喃/DMF(10/1，5mL)溶液。加完后0攝氏度反應1小 時。TLC (石油酸：乙酸乙醋體積比=2/1，Rf = 0.8 )顯示反應完畢。反應液加水（IL) 稀釋，乙酸乙醋萃取（30 mL X 3)，有機相用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥后濃縮，殘 留物使用柱層析法提純，洗脫劑比例為（石油酸：乙酸乙醋=100:1 ~ 80:1 ~ 50:1)，除 去溶劑后得到黃色油狀的化合物7 (0.4 g)，收率40%。
[0013] 將化合物7(0.8邑，0.0024 111〇1)，^乙胺（0.5邑，0.0048111〇1)溶于甲醇（30111〇， 加入1, 1-雙（二苯基憐）二茂鐵氯化鈕（0. 5 g),加熱到80攝氏度，通入IMpa的一氧化 碳，反應過夜。TLC (石油酸：乙酸乙醋體積比=5/1，Rf = 0.3 )顯示反應完畢。反應液 旋干使用柱層析法提純，洗脫劑比例為（石油酸：乙酸乙醋=20:1 ~ 10:1)，除去溶劑后 得到黃色油狀的化合物8 (0. 6 g)，收率99%。
[0014] 將化合物8(0. 4 g，0.0017 mol)溶于甲醇（30血），加入鈕炭（含鈕重量百分含 量10%，0.5g)，升溫至50攝氏度，通入50Psi的氨氣，反應過夜。TLC (石油酸：乙酸乙醋 體積比=2/1，Rf = 0.3 )顯示反應完畢。反應液通過娃藻±過濾，減壓下濃縮，使用柱層 析法提純，洗脫劑比例為（石油酸：乙酸乙醋=20:1 ~ 10:1)，除去溶劑后得到黃色油狀 的化合物9 (0. 3 g)，收率75%。
[0015] 化合物9(0. 5 g，0.002 mol)加入濃鹽酸（30血），升溫至100攝氏度，反應過夜。 TLC (石油酸：乙酸乙醋體積比=2/1，Rf = 0 )顯示反應完畢。反應液濃縮除去溶劑得到 黃色固體化合物10 (0.4 g)，收率95%。請補充溶劑是什么（就是鹽酸作溶劑） 將化合物10 (0.4 g，0.002mol)溶于水（30 mL)，加碳酸鋼調節抑到10-11，然后加 入二碳酸二叔下醋（0.77 g，0.003 mol),加完后反應攬拌1小時，TLC (二氯甲燒：甲醇體 積比=10/1，Rf = 0.7)顯示反應完畢。反應液加 IM鹽酸調節抑至3-4,用氯仿/異丙醇 (4/l，30ml X 4)萃取，有機相用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮得到黃色油狀 化合物1UO. 4g)，收率70%。
[0016] iMeOD，5 4. 08-3. 83 (m, 2H), 3. 78-3. 63 (m, 2H), 3. 55-3. 50 (m, 1田， 3. 23-3. 23 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.44-1.46 (m, 9H)。
[0017] 實施例2 :將化合物I (40 g，0.286 mol)和慷醒（28.9 g，3. Olmol)溶于乙 醇（0.7 L)，3(TC下攬拌3虹，然后分批次加入氯基棚氨化鋼（36. 1 g，0.573 mol))，加完 后，反應室溫下攬拌2天。TLC (二氯甲燒：甲醇體積比=20/1，Rf = 0.1 )顯示反應完 畢，反應混合物濃縮除去乙醇溶劑后加水巧00 mL)，乙酸乙醋萃取（300 mL X 3)，有機相用 飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥后濃縮，殘留物使用柱層析法提純，洗脫劑比例為（石油 酸：乙酸乙醋=20:1 ~ 10:1 ~ 2:1)，除去溶劑后得到黃色油狀的化合物2 (19 g)，收率 22〇/〇。
[0018] 將化合物 2(76. 9 g，0.42 mol)和S乙胺（84. 8 g，0.84 mol)溶于二氯甲燒（1 L)，0攝氏度下滴加氯甲酸乙醋巧0.3 g，0.46 mol),加完后升溫到室溫反應1小時。TLC (石油酸：乙酸乙醋體積比=2/1，Rf = 0.8 )顯示反應完畢。反應液分別用水、Imol鹽酸、 飽和食鹽水洗涂，有機相用無水硫酸鋼干燥后濃縮后得到黃色油狀的化合物3 (67 g)收 率 93 〇/〇。
[0019] 化合物 3(100. 5 g, 0.394 mol)溶于乙醇（1 L)，加入 KOH(28. 5 g, 0.43 mol), 加熱到50攝氏度，反應過夜。化C (石油酸：乙酸乙醋體積比=5/1，Rf = 0 )顯示反應完 畢。反應混合物濃縮除去乙醇溶劑后加水（300 mL)，二氯甲燒（100 ml X 3)洗涂。水相加 濃鹽酸調節抑到3-4,用二氯甲燒萃取（300mL X 3)，有機相用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸 鋼干燥，濃縮得到黃色油狀的化合物4化2. 6 g)，收率70%。
[0020] 將化合物4(31. 3 g，0. 14 mol)溶于二氯甲燒巧00 mL)，加入氯化亞諷但4. 6邑， 0.2 mol),機械攬拌下回流比。TLC (二氯甲燒：甲醇體積比=20/1，Rf = 0.9 )顯示反 應完畢。然后向體系中緩慢分批加入S氯化侶（36.8 g，0.27 mol),加完后，繼續攬拌半 小時。TLC (石油酸：乙酸乙醋體積比=2/1，Rf = 0.6 )顯示反應完畢。反應液倒入冰水 中，用二氯甲燒（100 ml X 3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗涂，濃縮后使用柱層析法提純， 洗脫劑比例為（石油酸：乙酸乙醋=20:1 ~ 10:1 ~ 5:1)，除去溶劑后得到白色固體的化 合物5 (8.6 g)，收率31%。
[0021] 將化合物5(4 g，0.03 mol)溶于乙醇（IOOmL),加入氨氧化鈕炭（含氨氧化鈕重 量百分含量10%，Ig),通入50Psi的氨氣，反應過夜。TLC (石油酸：乙酸乙醋體積比=2/1， Rf = 0.3 )顯示反應完畢。反應液通過娃藻±過濾，減壓下濃縮，使用柱層析法提純，洗脫 劑比例為（石油酸：乙酸乙醋=20:1 ~ 10:1)，除去溶劑后得到黃色油狀的化合物6 (2.7 g)，收率 66%。
[0022] 將化合物6(6 g，0.028mol)溶于混合溶劑四氨巧喃/DMF(10