專利名稱：治療腦、脊柱或神經損傷的nk-1受體拮抗劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及NK-1受體拮抗劑及其用于治療和/或預防腦、脊柱或神經損傷的用途。
腦、脊柱或神經損傷通常由意外事故引起，并且通常會造成運動原缺乏和認知缺乏的進一步惡化，這種惡化會加劇事故幸存者的發病率。由于生活方式不同，社會上的年輕人更傾向于發生該類事故。而且此類事故的損傷造成的經濟損失也是巨大的。因此，任何增加該類事故中的生還和促進神經損傷的恢復的努力對社會均有很大好處。
神經激肽-1(NK-1)或物質P是天然存在的十一肽，屬于肽的速激肽家族，速激肽之所以這樣命名是由于它們具有快速收縮血管外平滑肌組織的作用。神經激肽-1或物質P的受體為G蛋白-偶合受體的超家族成員，并被稱為NK-1受體。此受體廣泛分布于哺乳動物的整個神經系統(特別腦和脊柱神經節)并且在循環系統和外周組織(特別是十二指腸、空腸和泌尿道)也存在。受體被認為與下文所述的大量的各種生物過程調節有關。
哺乳動物速激肽物質P的中樞及外周作用與大量的炎性紊亂相關，包括偏頭痛、風濕性關節炎、哮喘及炎性腸疾病，并且與嘔吐反射調節以及中樞神經系統(CNS)疾病的調節有關，所述疾病如帕金森病(Neurosci.Res.，7，187-214，(1996))、焦慮(Can.J.Phys.，75，612-621，(1997))和抑郁(Science，281，1640-1645，(1998))。
速激肽受體拮抗劑在某些疾病中的作用于“速激肽受體和速激肽受體拮抗劑”(J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，(1993))中有描述，這些疾病包括疼痛、頭痛(特別是偏頭痛)、阿爾茨海默氏病、多發性硬化癥、嗎啡脫癮癥狀減輕、心血管改變、水腫(如熱損傷引起的水腫)、慢性炎癥疾病(如風濕性關節炎、哮喘/支氣管反應過度和其他呼吸疾病，包括過敏性鼻炎)、內臟炎性疾病(包括潰瘍性結腸炎和局限性回腸炎)、眼部損傷和眼部炎性疾病。
另外，神經激肽-1受體拮抗劑在治療大量的與過量或不均衡的速激肽(特別是物質P)相關的生理紊亂中有所開發。與物質P相關的素亂的實例包括中樞神經系統紊亂，如焦慮、抑郁和精神病(國際專利申請公開號WO95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
還認為神經激肽-1受體拮抗劑可以用于治療運動病和誘發性嘔吐。
通過選擇性的神經激肽-1-受體拮抗劑減少順鉑誘導的嘔吐在The NewEngland Journal of Medicine(Vol.340，No.3，190-195，(1999))中有所描述。
此外，US專利號5,972,938描述了一個給予速激肽受體拮抗劑(如NK-1受體拮抗劑)來治療心理免疫或身心紊亂的方法。
用于治療某種形式的尿失禁的神經激肽1受體拮抗劑的用途在Neuropeptides 32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)中有進一步描述。
歐洲專利申請EP-A-721 778涉及特定的化合物在用于治療哺乳動物下列紊亂的藥物制備中的用途中風、癲癇、頭部創傷、脊髓創傷、中風或血管閉塞引起的缺血性神經元損傷、興奮毒神經元損傷和肌萎縮性脊側索硬化。
據報道，NK-1受體拮抗劑在治療外傷性腦損傷中也有較好的療效(國際專利申請號PCT/AU01/00046，公開號WO 01/52844)。NK-1受體拮抗劑N-乙酰基-L-色氨酸在改善創傷性腦損傷(TBI)后的神經學上的效果在法國的La Grande Motte召開的國際速激肽會議2000(2000年10月17-20日)上由Nimmo教授作了口頭公開(作者Nimmo，A.J.，Bennett，C.J.，Hu，X.，Cernak，I.，Vink，R.)。
用于治療或預防慢性非細菌性前列腺炎和前列腺痛的NK-1受體拮抗劑的用途在國際專利申請號WO 99/59583中有所描述。
國際專利申請號WO 01/01922描述了物質P拮抗劑在治療腺癌、特別是泌尿道腫瘤如前列腺癌中的用途。
申請人已發現下列通式的化合物和藥學上可接受的酸加成鹽及它們的前體藥物為選擇性的、腦穿透的NK-1受體拮抗劑，特別適于治療和/或預防腦、脊柱或神經損傷
其中R為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1為氫或鹵素；或R和R1可以一起為-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2′分別獨立為氫、鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基或氰基；或R2和R2′可以一起為-CH＝CH-CH＝CH-，任選被1或2個選自低級烷基、鹵素和低級烷氧基的取代基取代；R3如果出現兩次，則分別獨立為氫、低級烷基；或者，如果出現兩次，則與它們連接的碳原子一起形成環烷基；R4為氫、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低級烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5、下式的環狀叔胺 或基團 或者R4為-(C≡C)mR7或-(CR′＝CR″)mR7其中R7為a)鹵素；b)氰基；或下列基團c)-(CR′R″)m-R8；d)-C(O)NR′R″；
e)-C(O)O(CH2)nR8；f)-C(O)R8；g)-N(OH)-(CH2)nR8；h)-NR′C(O)-(CH2)nR8；i)-N[C(O)-R′]2；j)-OR9；k)-(CH2)n-SR9、-(CH2)n-S(O)R9或-(CH2)n-S(O)2R9；l)芳基、任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)mOR ′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′和-C(O)R′；m)為5或6元雜芳基基團，含有1-4個選自N、O或S的雜原子，并可以任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)mOR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″和-C(O)R′；n)為下式的5或6元飽和環狀叔胺 該基團還可含有一個選自N、O或S的雜原子；R′/R″相互獨立，為氫、羥基、低級烷基、環烷基或芳基，其中低級烷基、環烷基或芳基可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NRR″″、硝基、-(CH2)mOR、-C(O)NRR″″、-C(O)OR和-C(O)R；R/R″″相互獨立，為氫、低級烷基、環烷基或芳基；R8為氫、氰基、羥基、鹵素、三氟甲基、-C(O)OR′、-OC(O)R′或芳基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)mOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′和-C(O)R′；或為含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基，并且可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)mOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′；R9為氫、低級烷基、三氟甲基或芳基，其中低級烷基或芳基基團可以任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-C(O)NR′R″、-(CH2)mOR′、-C(O)OR′或-C(O)R′；或為含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基基團，并且可以任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)mOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′；R10為-C(O)-(CH2)mOH或氧；或者R4為下列通式的N-氧化物 其中R11和R11′相互獨立，為-(CH2)pOR12或低級烷基，其中R12為氫、低級烷基或苯基；或者R11和R11′與它們連接的N-原子一起形成下式的環狀叔胺 其中R13為氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、-(CH2)pOH、-COOR3、-CON(R3)2、-N(R3)CO-低級烷基或-C(O)R3；R5相互獨立，為氫、C3-6-環烷基、芐基、苯基或低級烷基；R6為氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R5)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或5-或6-元雜環基團，任選通過一個亞烴基連接；X為-C(O)N(R5)-、-(CH2)mO-、-O(CH2)m-、-(CH2)mN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n為0、1、2、3或4；m為1或2；且
p為1、2或3。
本發明涉及通式(I)的NK-1受體拮抗劑在制備治療和/或預防腦、脊柱或神經損傷的的藥物中的用途。
本發明也涉及治療和/或預防哺乳動物(包括人)的腦、脊柱或神經損傷的方法，該方法包括給予有效量的通式(I)的NK-1受體拮抗劑和藥學上可接受的賦形劑。
本發明也涉及包含一種或多種NK-1受體拮抗劑或藥學上可接受的賦形劑的藥用組合物，該藥用組合物用于治療和/或預防腦、脊柱或神經損傷。所述NK-1受體拮抗劑可以以藥學上可接受的酸加成鹽或前體藥物(優選N-氧化物)的形式存在。
本發明的用途是通過下文中提供的試驗結果來支持的。該結果在下述的圖中表示。


圖1表明，與用鹽水或MK801治療的動物相比，用NK-1受體拮抗劑對腦損傷的動物進行治療，在Rotarod Motor評分中具有顯著的運動原結果。
圖2表明，與用鹽水或MK801治療的動物相比，用NK-1受體拮抗劑對腦損傷的動物進行治療，對認知功能(Barnes認知功能評分)的喪失具有顯著的保護作用。
圖3表明，與用鹽水或MK801治療的動物相比，在腦損傷后用NK-1受體拮抗劑對動物進行治療，Evans Blue穿透能力降低。
已知將藥理劑量的鎂加至i.v.溶液可以增強NK-1受體拮抗劑的神經保護作用(國際專利申請號PCT/AU01/00046)。因此，本發明使用的NK-1受體拮抗劑如N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺優選與藥理劑量的鎂鹽(10-100mg/kg)聯合給藥，以增強其神經保護性。
下述用于本發明說明書中的常用術語的定義與該術語單獨或組合出現無關。
短語“治療和/或預防腦、脊柱或神經損傷”中的術語“治療”意指在產生宿主(如哺乳動物或人)的腦、脊柱或神經損傷后數分鐘至數小時內使用NK-1受體拮抗劑。術語“預防”意指給予任何由于可能或預期的事故導致腦、脊柱或神經損傷的宿主的預防性治療。所述預防性治療可以在預期的事故發生前幾分鐘、1-24小時或一至幾天內給藥。也可以在預期的事故發生前一次給藥，也可以重復給藥(優選以同樣的間隔)。
短語“選擇性的腦穿透NK-1受體拮抗劑”中的術語“選擇性的”意指所述拮抗劑對所述NK-1受體的親和力比對NK-2受體和/或NK-3受體的親和力要高100-倍至10,000-倍。術語“腦穿透”在所述短語中意指本發明所使用的NK-1受體拮抗劑呈現出很好的腦穿透性，也就是說可以穿透血腦屏障(BBB)。這與僅呈現出極小的腦穿透性的N-乙酰基-L-色氨酸形成對比。本發明中優選的化合物既是很好的抗焦慮藥和抗抑郁劑，而且也可以穿透血腦屏障。因此，在治療和/或預防腦、脊柱或神經損傷給予動物優選的化合物還可以顯著減輕創傷后的抑郁。
在此使用的術語“低級烷基”意指含有1-7個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、n-丁基、i-丁基、2-丁基、t-丁基等。優選的低級烷基具有1-4個碳原子。
術語“低級烷氧基”意指其中烷基殘基為上文所述并且通過一個氧原子連接的基團。
術語“鹵素”意指氯、碘、氟、溴。
術語“環烷基”意指含有3-6個碳原子的飽和的碳環基團。
術語“環狀叔胺”意指，例如，吡咯烷-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧-硫代嗎啉-4-基、1，1-二氧-硫代嗎啉-4-基、2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基或[1，2，4]三唑-1-基。
術語“5或6元雜芳基基團，含有1-4個選自N、O或S的雜原子”意指，例如，下列基團吡咯-1-基、咪唑-1或2-基、吡唑-1-基、吡啶-2、3或4-基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-噁二唑基、四氫-吡啶基、異噁唑基或呋喃基。
術語“5或6元飽和的環狀叔胺”意指，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧基或硫代嗎啉-1-氧基。
術語“5或6元雜環基”意指，例如吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、哌嗪基或哌啶基。
術語“芳基”意指一個單環芳族烴基團或雙環或三環環系，其中至少一個環為芳族環，優選苯基、芐基或萘基環。
術語“藥學上可接受的酸加成鹽”包括與無機和有機酸形成的鹽，所述酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸等。
術語“藥理劑量的鎂”意指通過任何適當的方式提供的一定劑量的鎂，如加入無毒鎂鹽例如氯化鎂、硫酸鎂、草酸鎂、葡糖酸鎂等，因此給予宿主的鎂可以單獨，也可以與NK-1受體拮抗劑聯合給藥。鎂的給藥劑量為0.1-30mg/kg體重。
本發明方法中的優選化合物是這樣的化合物，其中式(I)中的X為-C(O)N(R5)-且其中R5為甲基、乙基或環丙基，例如下述化合物N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-氯代-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-氟代-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-乙基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-環丙基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-氟芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-氯芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，2′-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯苯基-2-甲酸-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，
N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-煙酰胺，(4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-o-甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-4-甲酸乙酯，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-丙基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，(RS)-6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-氧-1λ4-硫代嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-[4-(5-氧-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基-甲基)-哌嗪-1-基]-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，和N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-煙酰胺。
本發明方法中進一步優選的化合物是這樣的化合物，其中式(I)中的X為-N(R5)-CO-且其中R5為氫或甲基，例如下述化合物2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟代-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基-N-甲基-N-(4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-{6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-o-甲苯基-吡啶-3-基}-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-二甲基氨基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-4-o-甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺，和[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-[4-(4-氟代-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-甲基胺。
如上文所述化合物的制備方法在EP-A-1,035,115中有詳述。并且還提供了選擇的化合物對NK-1受體的親和力的值，以p Ki表示，優選化合物的pKi值為8.00-9.80。EP-A-1,035,115還提出了關于適當的NK-1受體拮抗劑制劑，這些制劑也適用于本專利說明書中所述的方法。
通式(I)范圍內的另外的化合物的制備方法(這些化合物也適用于本發明的方法中)在國際專利申請號PCT/EP01/08432(2001年7月7日提交，該申請基于歐洲專利申請號00115846.8，2000年7月24日提交)中有描述。此類化合物的實例為A)通式(I)化合物，其中X為-C(O)N(R5)-且R5為甲基、乙基或環丙基，如N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-6-[1，2，4]三唑-1-基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，4-羥基-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-5’-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-羥基-乙氧基)-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-5’-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(R)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，4′-(2-氯代-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-5’-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺。
B)通式(I)化合物，其中X為-N(R5)-C(O)-且R5為氫或甲基，如2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-(6-乙酰基氨基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(乙酰基-甲基-氨基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，環丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-o-甲苯基-吡啶-2-基)-酰胺，環丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-o-甲苯基-吡啶-2-基)-甲基-酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-咪唑-1-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺；或2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發明使用的最優選的化合物為N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，在EP-A-1,035,115中有描述。
優選的式(I)化合物還有這樣的化合物，其中R4為-(C≡C)mR7或-(CR′＝CR″)mR7。此類化合物的典型化合物可以這樣描述其中X為-C(O)N(CH3)-且-(R2)n為3，5-二-CF3的式(I)化合物為第一組化合物。該組化合物的典型優選化合物為這樣的化合物，其中R3/R3均為氫且R為甲基，例如下列化合物
N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥基乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯代-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，4-o-甲苯基-[2，4′]聯吡啶基-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-o-甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基甲基-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，4-o-甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯吡啶基-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥基甲基-苯基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，2′-甲基-4-o-甲苯基-[2，4′]聯吡啶基-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙烷亞硫酰基甲基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-硫烷基甲基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亞硫酰基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺酰基)-4-o-甲苯基-煙酰胺或
N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-丙氧基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺。
進一步優選的式(I)化合物為這樣的化合物，其中R4為-(C≡C)mR7或-(CR′＝CR″)nR7且X為-N(CH3)C(O)-且-(R2)n為3，5-二-CF3。該類化合物的優選化合物示例為這樣的化合物，其中R3/R3均為甲基且R為甲基，例如下列化合物2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-o-甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，乙酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-o-甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基酯，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙酰基氨基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羥基乙酰基-甲基-氨基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧-吡咯烷-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，環丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-o-甲苯基-吡啶-2-基)-環丙烷羰基-酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯代-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-2′-甲基-[2，4′]聯吡啶基-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-異噁唑-5-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-丙-1-炔基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或(RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亞硫酰基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
進一步優選的其中R4為-(C≡C)mR7或-(CR′＝CR″)mR7的式(I)化合物為這樣的化合物，其中R3/R3均為甲基且R為氯，例如下列化合物2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯代-苯基)-6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，或2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-(3-氧-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
其中R4為-(C≡C)nR7或-(CR′＝CR″)mR7的式(I)化合物的制備方法在國際專利申請PCT/EP01/08686(于2001年7月27日提交，該申請基于歐洲專利申請00117003.4，于2000年8月8日提交)中詳細描述。
如上文所述，本發明應用的NK-1受體拮抗劑可以以前體藥物的形式存在。
優選的式(I)化合物的前體藥物為N-氧化物，如下列示例性化合物4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-o-甲苯基-吡啶-2-基}-4-氧-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-o-甲苯基-1-氧-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-4-甲酸乙酯，(RS)-6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-1-氧-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧-1λ4-4-氧-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲酰基-1-氧-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，
N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-N-萘-1-基-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(5-氯代-2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(2-氯代-5-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-N-萘-2-基-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-芐基]-N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-o-甲苯基-1-氧-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-4-甲酸，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯代-苯基)-1-氧-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧-二甲基氨基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-氧-二甲基氨基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羥基-1-氧-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-1-氧-甲基-氨基]-4-o-甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-1-氧-吡咯烷-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺；或2-(3-氟代-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺。
制備上文所述的N-氧化物的前體藥物的方法在基于歐洲專利申請號00115287.5(2000年7月14日提交)的國際專利申請號PCT/E01/07850(2001年7月9日提交)中描述。最優選的本發明使用的通式(I)的N-氧化物前體藥物為2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺。
本發明中使用的NK-1受體拮抗劑可以單獨給藥，也可以與其他治療藥物聯合給藥，并且優選以包含藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物形式給藥。本發明所使用的藥物制劑中也可以加入防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、各種調節滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。
NK-1受體拮抗劑可以配制成自乳化藥物傳遞系統(SEDDS)的形式，其中包括油和表面活性劑的混合物，最好是各向同性的，有時還可以包括助溶劑。在輕微振蕩下，將該混合物乳化，這與該混合物在胃腸道內所遇到的情況相同。當該制劑釋放入腸腔內后，將會分散形成細的乳狀液，因此在腸溶液中殘留的乳狀液中含有藥物，由此避免了溶出步驟，該步驟通常限制結晶態疏水性藥物的吸收速率。SEDDS可以提高生物利用度和/或使藥物的吸收情況更穩定。SEDDS由Pouton C.W.在Advanced Drug DeliveryReviews，25，(1997)，47-58中描述。
NK-1受體拮抗劑或含有NK-1受體拮抗劑的藥用組合物優選靜脈內給藥。
注射溶液可以含有下列組分
NK-1受體拮抗劑或包含NK-1受體拮抗劑的藥用組合物也可以以口服形式給藥，如以片劑、包衣片劑、糖衣劑、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式給藥。另外，也可以直腸內(如以栓劑形式給藥)或胃腸外給藥(如以注射溶液的形式給藥)。NK-1受體拮抗劑或含有NK-1受體拮抗劑的藥用組合物可以通過任何本領域技術人員熟知的其他適當的方式給藥。
劑量可以根據每一具體病例的個體差異在一定范圍內有很大不同。當然，哺乳動物的有效劑量范圍取決于所采用的NK-1受體拮抗劑活性，但通常在5-1000mg/kg/日，優選在25-100mg/kg/日。
本發明的藥物制劑還可以包含藥學上惰性的、無機或有機的賦形劑，這些賦形劑適于生產如片劑、包衣片劑、糖衣劑和硬明膠膠囊。乳糖、玉米淀粉或它們的衍生物、滑石、硬脂酸或它們的鹽等均可以用作如片劑、糖衣劑和硬明膠膠囊的賦形劑。
軟明膠膠囊的適當的賦形劑為如植物油、石蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適當的可用于生產溶液和糖漿的賦形劑為如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
適當的用于注射溶液的賦形劑為如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適當的用于栓劑的賦形劑為如天然或硬化油、石蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
另外，藥物制劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、適應不同滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以包含其他藥用物質。
如下文實施例所述，發明人發現NK-1受體拮抗劑、特別是N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺具有減少創傷后的神經損傷帶來的運動原和認知功能缺乏進一步惡化的潛力，并可用于治療和/或預防腦、脊柱或神經損傷。下述實施例是用于說明，但是在任何方面均不是用于限制本發明權利要求的范圍。
實施例NK-1受體拮抗劑N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺可穿透血腦屏障，并且認為它的作用可以通過外周和中樞NK-1受體來調節。
事先分別在Rotarod和Barnes迷宮訓練雄性Sprague Dawley大鼠(400±25g)以評價該化合物對創傷后運動原和認知結果的影響。經過一周的訓練，將大鼠通過創傷性腦損傷的撞擊加速模型(2米)致重傷，并于創傷后30分鐘，給予NK-1受體拮抗劑N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺(10mg/kg i.v.，基于活性游離堿計)，NMDA(N-甲基-D-天門冬氨酸鹽)拮抗劑MK801((+)-10，11-二氫-5-甲基-5H-二苯[a，d]環-庚烯-5，10-二基馬來酸二銨鹽；地佐環平馬來酸鹽；0.3ng/kg i.v.，基于活性、游離堿計)或者0.9％鹽水溶媒(n＝10/組)。
將動物于創傷后迅速給予鹽水顯示運動原嚴重缺乏，rotarod評分自損傷前的119±1sec下降至損傷后24小時的40±11sec(圖1)。在隨后的9天，運動原性能呈現出漸進的改善，然而與創傷前相比，缺乏仍具有顯著性意義。給予NMDA拮抗劑的大鼠也顯示出相同的趨勢(圖1)，而且運動原在損傷后的所有時點上均顯著削弱，并且與鹽水處理的動物無顯著不同。相反，與用鹽水或MK801處理的動物相比，腦損傷后給予NK-1受體拮抗劑N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺的動物呈現出顯著優越的運動原結果(圖1)。
也觀察到在創傷后認知能力具有類似的結果。于創傷前，訓練大鼠在20秒內找到出口(自令人厭惡的聲音和光中)。時間因素取決于動物認知和記憶出口位置的能力。創傷后，用鹽水處理的動物逃離令人厭惡的刺激的反應時間增至36秒，而在創傷后10天的測定期間內無顯著改善(圖2)。MK801處理的動物也于24小時顯現出更長的反應時間來逃離令人厭惡的刺激。然而，在隨后的9天，該MK801處理的動物逐漸恢復至損傷前的水平(圖2)。與此相比，創傷性腦損傷后給予NK-1受體拮抗劑N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺在腦損傷后的任一時點均沒有顯示出增加的逃離令人厭惡刺激的反應時間。相反，它們在損傷后找到出口的時間在每一測定中均有所提高(圖2)，這表明所述NK-1受體拮抗劑在腦創傷后顯著阻止了認知功能的喪失。
除了在創傷性腦損傷后改善受傷的神經功能外，NK-1受體拮抗劑N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺也減少了死亡率。在該嚴重損傷模型中，大鼠的死亡率通常在20％和30％之間。而在用鹽水處理的動物中，死亡率為30％。創傷后給予MK801可使死亡率增至50％，這兩組損傷組的平均死亡率為40％。這個高的死亡率與對腦損傷水平的嚴重性相符，其嚴性重通過對整個腦部的組織學分析驗證。與所有其他組的高的死亡率截然相反，用本發明的治療方法即用NK-1受體拮抗劑N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺處理的動物組的死亡率為0％。
創傷后的死亡率與水腫形成有關，特別是患深度水腫的兒童的死亡率高達50％。在創傷隨即形成水腫被認為是與血管有關，血腦屏障的滲透性增加使蛋白外滲成為可能并且水在腦間隙中積聚。創傷性腦損傷后，申請人采用Evans Blue外滲作為血腦滲透性的標記，并給予NK-1受體拮抗劑N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺進行治療。
于腦損傷誘導后4.5小時，靜脈給予動物Evans Blue，使其循環30分鐘。在此時點，使動物死亡并取出腦進行Evans Blue穿透分析。鹽水處理的動物腦中Evans Blue量的增加標準化為100％。相對于鹽水處理的動物，MK801處理的動物呈現出82％的Evans Blue增加，這顯示這些動物的血腦屏障仍具有重要的穿透性(圖3)。截然不同的是，用NK-1受體拮抗劑N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺處理的動物組則具有顯著減小的Evans Blue滲透性(18％)，這表明該化合物具有明顯削弱創傷后血腦屏障穿透力和與之相關的水腫形成的作用(圖3)。誠如所料，未受傷的(假性)動物的腦組織不具有明顯的Evans Blue增加。
最后，申請人注意到NK-1受體拮抗劑N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺還產生了一系列有利于動物的一般作用。與相應的給予鹽水和MK801的動物相比，給予所述NK-1受體拮抗劑的動物顯示出更穩定的呼吸。事實上，腦損傷后，用所述NK-1受體拮抗劑化合物處理的動物比任何其他處理的動物脫離使用呼吸機要快得多。這種呼吸的穩定性的原因被認為一方面是所述NK-1受體拮抗劑對呼吸中樞的影響，另一方面是所述NK-1受體拮抗劑在腦損傷的動物中可以減少肺水腫形成。這清楚說明NK-1受體拮抗劑N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺具有穩定呼吸和減少肺水腫形成的作用。
所有腦損傷后的動物均出現呼吸減少并不太注意自身的儀容，表明創傷后的抑郁。用NK-1受體拮抗劑N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺處理的動物，呼吸行為和自身的儀容與沒有受傷的動物無顯著不同。盡管該作用機制尚不為人知，但該作用被認為是通過中樞作用來調節的，因為經過觀察，在具有有限的CNS穿透性的NK-1受體拮抗劑中沒有這種改善。這表明NK-1受體拮抗劑N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺能夠減輕腦損傷導致的創傷后抑制作用。
上文所述結果顯示NK-1受體拮抗劑N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺可以減少腦損傷后的死亡率、運動原和認知缺乏。但是，先前的資料顯示(國際專利申請號PCT/AU01/00046)NK-1受體拮抗劑的神經保護作用可以用向i.v.溶液中增添藥物劑量的鎂來增強。因此，本發明所述NK-1受體拮抗劑，例如N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，優選與藥物劑量的鎂鹽(10-100mg/kg)聯合給藥以增強其神經保護性能。
權利要求
1.NK-1受體拮抗劑在制備用于治療和/或預防腦、脊柱或神經損傷的藥物中的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑為通式(I)的化合物和其藥學上可接受的酸加成鹽和前體藥物 其中R為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1為氫或鹵素；或R和R1可以一起為-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2′分別獨立為氫、鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基或氰基；或R2和R2′可以一起為-CH＝CH-CH＝CH-，任選被1或2個選自低級烷基、鹵素和低級烷氧基的取代基取代；R3如果出現兩次，則分別獨立為氫、低級烷基；或者，如果出現兩次，則與它們連接的碳原子一起形成環烷基；R4為氫、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低級烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5及下式的環狀叔胺 或基團 或者R4為-(C≡C)mR7或-(CR′＝CR″)mR7其中R7為a)鹵素；b)氰基；或下列基團c)-(CR′R″)m-R8；d)-C(O)NR′R″；e)-C(O)O(CH2)nR8；f)-C(O)R8；g)-N(OH)-(CH2)nR8；h)-NR′C(O)-(CH2)nR8；i)-N[C(O)-R′]2；j)-OR9；k)-(CH2)n-SR9、-(CH2)n-S(O)R9或-(CH2)n-S(O)2R9；l)芳基，任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)mOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′和-C(O)R′；m)為5或6元雜芳基基團，含有1-4個選自N、O或S的雜原子，并可以任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)mOR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″和-C(O)R′；n)為下式的5或6元飽和環狀叔胺 該基團還含有一個選自N、O或S的雜原子；R′/R″相互獨立，為氫、羥基、低級烷基、環烷基或芳基，其中低級烷基、環烷基或芳基可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NRR″″、硝基、-(CH2)mOR、-C(O)NRR″″、-C(O)OR和-C(O)R；R/R″″相互獨立，為氫、低級烷基、環烷基或芳基；R8為氫、氰基、羥基、鹵素、三氟甲基、-C(O)OR′、-OC(O)R′或芳基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)mOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′和-C(O)R′；或為含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基，并且可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)mOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′；R9為氫、低級烷基、三氟甲基或芳基，其中低級烷基或芳基基團可以任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-C(O)NR′R″、-(CH2)mOR′、-C(O)OR′或-C(O)R′；或為含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基基團，并且可以任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)mOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′；R10為-C(O)-(CH2)mOH或氧；或者R4為下列通式的N-氧化物 其中R11和R11′相互獨立，選自-(CH2)pOR12或低級烷基，其中R12為氫、低級烷基或苯基；或者R11和R11′與它們連接的N-原子一起形成下式的環狀叔胺 其中R13為氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、-(CH2)pOH、-COOR3、-CON(R3)2、-N(R3)CO-低級烷基或-C(O)R3；R5相互獨立，為氫、C3-6-環烷基、芐基、苯基或低級烷基；R6為氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R5)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或5-或6-元雜環基團，任選通過一個亞烴基連接；X為-C(O)N(R5)-、-(CH2)mO-、-O(CH2)m-、-(CH2)mN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n為0、1、2、3或4；m為1或2；且p為1、2或3。
2.權利要求1所述的用途，其中NK-1受體拮抗劑為通式(I)的化合物，該式中的X為-C(O)N(R5)-，且R5為甲基、乙基或環丙基。
3.權利要求2所述的用途，其中所述化合物選自下列化合物或它們藥學上可接受的酸加成鹽N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-氯代-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-氟代-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-乙基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-環丙基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-氟代芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-氯代芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，2′-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯苯基-2-甲酸-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-煙酰胺，(4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-o-甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[ 1，2′]聯吡啶基-4-甲酸乙酯，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-丙基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，(RS)-6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ4-硫代嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-[4-(5-氧代-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基-甲基)-哌嗪-1-基]-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，和N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-煙酰胺。
4.權利要求1所述的用途，其中NK-1受體拮抗劑為通式(I)的化合物，其中X為-N(R5)-C(O)-且R5為氫或甲基。
5.權利要求4所述的用途，其中所述化合物選自下列化合物或它們藥學上可接受的酸加成鹽2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟代-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基-N-甲基-N-(4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-{6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-o-甲苯基-吡啶-3-基}-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-二甲基氨基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-4-o-甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺，和[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-[4-(4-氟代-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-甲基胺。
6.權利要求2所述的用途，其中所述化合物選自下列化合物或它們藥學上可接受的酸加成鹽N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-6-[1，2，4]三唑-1-基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，4-羥基-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-5’-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-羥基-乙氧基)-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-5’-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(R)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，和4′-(2-氯代-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-5’-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺。
7.權利要求4所述的用途，其中所述化合物選自下列化合物或它們藥學上可接受的酸加成鹽2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-(6-乙酰基氨基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(乙酰基-甲基-氨基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，環丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-o-甲苯基-吡啶-2-基)-酰胺，環丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-o-甲苯基-吡啶-2-基)-甲基-酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-咪唑-1-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，和2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
8.權利要求1所述的用途，其中NK-1受體拮抗劑為通式(I)的化合物，其中R4為-(C≡C)mR7或-(CR′＝CR″)mR7。
9.權利要求8所述的用途，其中NK-1受體拮抗劑為通式(I)的化合物，其中R4為-(C≡C)mR7或-(CR′＝CR″)mR7；X為-C(O)N(CH3)-且(R2)n為3，5-二-CF3。
10.權利要求9所述的用途，其中所述化合物選自下列化合物或它們藥學上可接受的酸加成鹽N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥基乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯代-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘代-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，4-o-甲苯基-[2，4′]聯吡啶基-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-o-甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基甲基-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，
6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，4-o-甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯吡啶基-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥基甲基-苯基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，2′-甲基-4-o-甲苯基-[2，4′]聯吡啶基-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙烷亞硫酰基甲基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-硫烷基甲基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亞硫酰基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺酰基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，和N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-丙氧基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺。
11.權利要求8所述的用途，其中NK-1受體拮抗劑為通式(I)的化合物，其中R4為-(C≡C)mR7或-(CR′＝CR″)mR7；X為-N(CH3)C(O)-且(R2)n為3，5-二-CF3。
12.權利要求11所述的用途，其中所述化合物選自下列化合物或它們藥學上可接受的酸加成鹽2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-o-甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，乙酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-o-甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙酰基氨基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羥基乙酰基-甲基-氨基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，環丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-o-甲苯基-吡啶-2-基)-環丙烷羰基-酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯代-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-2′-甲基-[2，4′]聯吡啶基-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-異噁唑-5-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-丙-1-炔基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，和(RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亞硫酰基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
13.權利要求8所述的用途，其中NK-1受體拮抗劑為通式(I)的化合物，其中R4為-(C≡C)mR11′或-(CR′＝CR″)mR11′且R3和R3′均為甲基，R為氯。
14.權利要求13所述的用途，其中所述化合物為2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯代-苯基)-6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺及它們藥學上可接受的酸加成鹽。
15.權利要求1所述的用途，其中NK-1受體拮抗劑為通式(I)的化合物，其中R4為下列通式的N-氧化物 X為-C(O)N(R5)-且R5為甲基或X為-N(R5)-C(O)-且R5為氫或甲基。
16.權利要求15所述的用途，其中所述化合物選自下列化合物或它們藥學上可接受的酸加成鹽4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-o-甲苯基-吡啶-2-基}-4-氧-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-o-甲苯基-1-氧-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-4-甲酸乙酯，(RS)-6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲酰基-1-氧-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-N-萘-1-基-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(5-氯代-2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(2-氯代-5-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-N-五氟代苯基甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-N-萘-2-基-甲基-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-芐基]-N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-煙酰胺，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-o-甲苯基-1-氧-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基4-甲酸，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-(4-氧-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯代-苯基)-1-氧-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧-二甲基氨基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-氧-二甲基氨基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羥基-1-氧-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-1-氧-甲基-氨基]-4-o-甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-1-氧-吡咯烷-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，和2-(3-氟代-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺。
17.權利要求1所述的用途，其中NK-1受體拮抗劑為2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺或2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-嗎啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺或它們藥學上可接受的酸加成鹽。
18.權利要求1-17中的任一項所述的用途，其中另外給予藥理劑量的鎂。
19.用于治療和/或預防腦、脊柱或神經損傷藥用組合物，該組合物含有一種或多種權利要求1-17中所定義的任何一種NK-1受體拮抗劑和藥學上可接受的賦形劑。
20.權利要求19的藥用組合物，該組合物還包含藥理劑量的鎂。
21.前文所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及NK－1受體拮抗劑(任選與鎂鹽聯合)在制備用于治療和/或預防腦、脊柱或神經損傷的藥物中的用途，其中NK－1受體拮抗劑為通式(I)的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽和前體藥物，可以單獨給藥，也可以與鎂鹽聯合給藥，通式(I)中的R、R
文檔編號C07D401/04GK1523988SQ02813542
公開日2004年8月25日 申請日期2002年7月3日 優先權日2001年7月10日
發明者T·霍夫曼, A·J·尼莫, A·斯雷特, P·萬肯, R·漫克, T 霍夫曼, 尼莫, 滋 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司