專利名稱：多不飽和脂肪酸在治療神經損傷中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療和/或預防哺乳動物的神經損傷、特別是糖尿病患者的神經損傷 (即糖尿病神經病變)的新方法。
背景技術：
哺乳動物的神經損傷可以由許多不同的病因造成，可能由以下原因所致，例如接觸感染因子(如細菌、病毒或朊病毒，特別是HIV/AIDS (艾滋病毒))、代謝紊亂或線粒體異常(如糖尿病)、腫瘤(特別是腦瘤)、遺傳病、接觸毒素(例如溶劑、藥物、酒精、涂料、工業化學品和某些金屬)、輻射、化療、外傷、營養不良(例如維生素缺乏)、神經退行性疾病(如阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)或帕金森氏病(Parkinson' s disease))、炎癥性疾病、或神經細胞的氧供應缺乏或血液供應缺乏(例如由于鐮狀細胞性貧血所引起的血管阻塞危象)。哺乳動物的神經系統主要分為兩類外周神經系統和中樞神經系統。中樞神經系統包括腦和脊髓。外周神經系統包括神經系統中除了中樞神經系統以外的其余部分。外周神經系統進一步分為軀體神經系統和自主神經系統。外周神經系統紊亂通常稱為“外周神經病變”，或者簡單地稱為“神經病變”。如上所述，已知有很多因素可導致哺乳動物的神經損傷。然而，已知人的外周神經病變的主要原因是糖尿病。由糖尿病引起的外周神經病變通常稱為“糖尿病神經病變”。糖尿病神經病變是由不規則血糖濃度的累積效應引起的，不規則的血糖濃度會干擾并損害人體神經。患有糖尿病神經病變的患者通常在他們的感覺功能和運動功能中顯示陰性(功能喪失)癥狀和陽性(功能獲得)癥狀。這些癥狀包括麻木、感覺遲鈍(對身體部位感知的下降或喪失)、吞咽障礙(吞咽困難)、言語障礙、震顫、肌無力(muscle weakness)、眩暈、疲勞、遲鈍(heaviness)、面或口或眼瞼下垂、視力變化、平衡感喪失、步態異常、麻刺感、 疼痛(燒傷、刺痛和/或電擊式疼痛)、瘙癢、蟲爬感(crawling sensation)、大頭針和針刺感、痛性痙攣、肌束震顫(fasciculations)(肌肉收縮)以及腳痛(foot sores) 0由糖尿病神經病變引起的自主神經損傷會導致血壓和心率異常、排汗能力降低、味覺性出汗、消化不良、便秘、腹瀉、膀胱功能障礙(即失禁)，這些癥狀可以相應地引起膀胱感染、陽萎和性功能障礙(例如勃起功能障礙)。腳痛在患有糖尿病神經病變的患者中是相對常見的，如果未經治療，可能會導致極端的健康隱患(包括截肢或致死)。糖尿病神經病變是導致糖尿病患者發病和致死的主要原因。目前對糖尿病神經病變的治療藥物包括三環抗抑郁藥物、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、抗驚厥藥劑和阿片類鎮痛藥。然而，大多數可利用的糖尿病神經病變的療法僅能暫時緩解患者痛苦的癥狀。因此，目前不可能致力于病情的潛在身體機制，延緩病情發展或者使損傷的神經再生。此外，許多可利用的療法會產生不良副作用。因此，需要提供一種用于治療或預防哺乳動物的神經損傷，特別是治療或預防糖尿病神經病變的新方法。此外，需要提供一種致力于神經損傷本身，并且延緩其發展且促進神經再生，而不是僅僅減輕與神經損傷有關癥狀的方法。9-羥基十八碳-10E，12Z- 二烯酸(9-H0DE)是市售的由十八碳_9E，12E- 二烯酸 (亞油酸或者LA)得到的多不飽和脂肪酸(PUFA)衍生物。9-H0DE具有以下所示的結構。
權利要求
1.一種為化學式(I)的多不飽和脂肪酸PUFA衍生物的化合物在制備用于治療或預防哺乳動物神經損傷的藥劑中的用途，
2.根據權利要求1所述的用途，其特征在于，所述R1是氫原子。
3.根據權利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述R2是氫原子。
4.根據前述權利要求中任一項所述的用途，其特征在于，所述-Alk-是-(CH2)4-[順式]CH = CH-[反式]CH = CH-CH(OR2)-或者-(CH2)3-[順式]CH = CH-CH2-[順式]CH = CH-[反式]CH = CH-CH(OR2)-,其中各R2相同或不同并且如權利要求1或3中所定義的。
5.根據權利要求4所述的用途，其特征在于，所述-Alk-是-(CH2)3-[順式]-CH= CH-CH2-[順式]-CH = CH-[反式]-CH = CH-CH(OR2)-，其中R2如權利要求1或3中所定義的。
6.根據前述權利要求中任一項所述的用途，其特征在于，所述PUFA衍生物以R對映異構體的形式存在。
7.根據權利要求1至4中任一項所述的用途，其特征在于，所述PUFA衍生物以S對映異構體的形式存在。
8.根據前述權利要求中任一項所述的用途，其特征在于，所述哺乳動物是人。
9.根據前述權利要求中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物以口服、胃腸外或靜脈內方式給藥。
10.根據前述權利要求中任一項所述的用途，其特征在于，所述神經損傷是外周神經病變。
11.根據權利要求10所述的用途，其特征在于，所述外周神經病變是糖尿病神經病變。
12.根據權利要求11所述的用途，其特征在于，所述糖尿病神經病變是感覺神經、運動神經和/或自主神經的糖尿病神經病變。
13.—種如權利要求1至7中任一項所定義的化合物在制備用于治療或預防由糖尿病神經病變引起的眩暈、消化不良、膀胱感染、腳痛、大腿肌肉損耗、性功能障礙、麻木、燒灼感、疼痛、腿及腳的麻刺感、溫度感知的下降、踝反射的下降和/或對振動敏感性的下降的藥劑中的用途，該化合物為化學式(I)的多不飽和脂肪酸衍生物，且該化合物為外消旋體、 立體異構體、或立體異構體的混合物、或藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物的形式。
14.根據權利要求13所述的用途，其特征在于，所述化合物用于治療勃起功能障礙。
15.一種包含如權利要求1至7中任一項所定義的化合物及藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物，該組合物用于治療或預防在如權利要求1或8中所定義的哺乳動物的如權利要求1及10至12中任一項所定義的神經損傷的方法。
16.一種治療或預防在如權利要求1或8中所定義的哺乳動物的如權利要求1及10 至12中任一項所定義的神經損傷的方法，該方法包括給藥該哺乳動物治療有效劑量的化合物，該化合物為如權利要求1至7中任一項所定義的化學式(I)的PUFA衍生物或藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物。
全文摘要
本發明提供了一種為化學式(I)的多不飽和脂肪酸(PUFA)衍生物的化合物在制備用于治療或預防哺乳動物神經損傷的藥劑中的用途；該化合物為外消旋體、立體異構體或立體異構體的混合物、或藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物的形式；其中-Alk-為-(CH2)4-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[順式]CH＝CH-、-(CH2)4-[順式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-、-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[順式]CH＝CH-CH2-[順式]CH＝CH-(CH2)3-、-(CH2)3-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[順式]CH＝CH-CH2-[順式]CH＝CH-或者-(CH2)3-[順式]CH＝CH-CH2-[順式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-；R1是氫原子；或者R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5～10元雜芳基、C3-C7碳環基、或5～10元雜環基；或者R1是化學式為-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)的基團，其中R3和R4分別獨立為氫原子或者-(C＝O)-R6，其中R6是具有3～29個碳原子的脂肪基；或者R1是化學式為-(CH2OCH2)mOH的基團，其中m為1～200的整數；或者R1是藥物部分；各R2相同或不同并且分別獨立代表氫原子；或者-(C＝O)-R5基團，其中R5為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5～10元雜芳基、C3-C7碳環基、或5～10元雜環基，或者R5是具有3～29個碳原子的脂肪基，或者R5是藥物部分；或者化學式為-(CH2OCH2)nOH的基團，其中n為1～200的整數；或者藥物部分；并且其中，該烷基、烯基、炔基和脂肪基相同或不同并且分別是未被取代的或者被1個、2個或3個未被取代的取代基所取代，該取代基相同或不同并且選自于鹵素原子以及C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4鹵代烷基，C2-C4鹵代烯基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C4鹵代烯氧基、羥基、-SR′和-NR′R″基團，其中R′和R″相同或不同并且代表氫或者未被取代的C1-C2烷基；該芳基、雜芳基、碳環基和雜環基相同或不同并且分別是未被取代的或者被1個、2個、3個或4個未被取代的取代基所取代，該取代基相同或不同并且選自于鹵素原子以及氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4烯氧基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代烯基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C4鹵代烯氧基、羥基、C1-C4羥烷基、-SR′和-NR′R″基團，其中R′和R″分別相同或不同并且代表氫或者未被取代的C1-C4烷基。
文檔編號A61P25/02GK102448453SQ201080023442
公開日2012年5月9日 申請日期2010年4月22日 優先權日2009年5月1日
發明者A·凱利赫, A·莫里森, N·卡梅倫, P·諾爾斯 申請人:伊奎特德有限公司