專利名稱：光學純n－甲基－3－苯基－3－羥基丙胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及光學純N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的制備方法。
N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺是美國新上市的一種二環類抗抑郁藥物氟西汀的中間體。氟西汀無論結構還是藥理作用均不同于三環類抗抑郁藥物。氟西汀及其代謝產物去甲氟西汀對神經遞質有選擇性和競爭性，共同抑制神經細胞對5-羥色胺再吸收，并且很少有其他藥理作用，因而其副作用較少，已經成為很有前途的抗憂郁藥物。
氟西汀有R與S兩種類型異構體，可通過對應的中間體R-(-)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺或S(+)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺來合成。據研究，某些病人服用混旋體氟西汀后出現焦慮、自言自語等副作用。單獨使用R(-)型氟西汀或S(+)型氟西汀可以有效治療偏頭痛、慢性疼痛、強迫性精神錯亂。減輕服用混旋體氟西汀引起的副作用。因此，不對稱合成光學純的氟西汀或拆分混旋體氟西汀十分重要。
本發明提供的技術方案是光學純N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的制備方法，該方法包括將N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的外消旋物用光學純的二苯甲酰基酒石酸或溴代樟腦酸或羥基苯甘氨酸進行轉化，成為該非對映體鹽，將鹽進行分離，經酸化后使有機酸游離出來，得到光學純度的S-(-)-或R-(+)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺。
上述拆分在極性和非極性的混合溶劑中進行。
上述非極性組分為脂族、環脂族或芳族烴類溶劑，極性組分為低級脂族醇、脂族胺或醇胺類溶劑。
上述混合溶劑中非極性組分和極性組分的含量比例為1∶0.01～5(體積比)。
應用上述的非消旋體二苯甲酰基酒石酸或溴代樟腦酸或羥基苯甘氨酸導致形成非對映體鹽，該鹽在有機溶劑中的溶解度差別很大。這樣就有可能將這些對映體分離開，例如通過結晶而分開。通常是使用非極性溶劑并可向其中加入一部分極性溶劑。此等非極性溶劑可以是脂族、環脂族和芳族烴，例如石油醚餾分(沸程60-90℃)、環己烷等等，其中的極性組分最好是一種低級脂族醇、脂族胺。這些醇和胺可以是甲醇、乙醇、異丙醇、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三正丁胺、以及各種醇胺等等。因此，適用的混合溶劑例如有環己烷-乙醇、石油醚-異丙醇、苯-三正丁胺等等。
氟西汀中間體N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的拆分，主要有如下優點(1)本發明方法使用非消旋體二苯甲酰基酒石酸、溴代樟腦酸或羥基苯甘氨酸作為拆分劑，拆分N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺直接得到單一的對映異構體鹽，經過一到二次的結晶即可得到高光學純度的對映異構體鹽。拆分效率高，工藝簡單易行。
(2)本發明方法使用的溶劑體系適合對映異構體鹽的形成，形成結晶速度快，收率高(40.98％)，大大提高了拆分速率和縮短了周期，一般拆分周期在5-7小時即可完成。
(3)本發明方法工藝過程中分離掉該旋光性對映體以及非消旋體二苯甲酰基酒石酸，溴代樟腦酸，羥基苯甘氨酸的沉淀的鹽之后所得的N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的對映體溶液再次外消旋化，并將該溶液再循環到該工藝過程。
(4)本發明方法工藝過程中分離掉該旋光性對映體N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺后的手性拆分劑非消旋體二苯甲酰基酒石酸，溴代樟腦酸，羥基苯甘氨酸再次循環使用到該拆分工藝過程中，即拆分劑可以回收使用。
(5)本發明方法工藝過程中分離掉手性拆分劑非消旋體二苯甲酰基酒石酸，溴代樟腦酸，羥基苯甘氨酸與對映體N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺形成的對映體鹽后的溶劑(包括非極性溶劑和極性溶劑)再次循環使用到該拆分工藝過程中。
(6)本發明方法的所使用的所有原材料(包括消旋體N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺、拆分劑和溶劑)完全立足于國內，降低了生產成本，增加了產品的市場競爭力。
將該鹽的晶體用醇再結晶，然后將此鹽懸浮于水/乙酸乙酯/濃硫酸，攪拌2hr，水相蒸干，回收拆分劑，其旋光純度為95-99％。有機相蒸干，得到R(+)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺。
將該非對映體鹽的第一次沉淀所得母液與該鹽再結晶所得母液合并，并脫除其溶劑混合物(例如，利用真空蒸餾或水蒸汽蒸餾)。所得的油狀余留物用水/乙酸乙酯/濃硫酸，攪拌2hr，水相蒸干，回收拆分劑，其旋光純度為95-99％。有機相蒸干，得到S(-)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺。
稱取3g的2，3-二苯甲酰基-L-酒石酸-二[甲基(1R-1-苯基-1-羥基)丙基]銨鹽放入100ml的圓底燒瓶，加入3ml的水，6ml的乙酸乙酯，0.5ml的濃硫酸，攪拌2hr。然后移入分液漏斗靜至。上層有機相蒸干溶劑，得到二苯甲酰基-L-酒石酸。下層水相加入0.28g的氧化鈣和0.1g的碳酸鈣，攪拌4hr，至PH＝7-8。過濾除去硫酸鈣沉淀，母液蒸干水分，得到光學純的R-(+)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺無色粘稠液體。旋光度+37.64(C＝1，chloroform)初次結晶剩余母液蒸干溶劑，得到無色粘稠液體。放入100ml的圓底燒瓶，依次加入3ml的水，6ml的乙酸乙酯，0.5ml的濃硫酸，攪拌2hr。然后移入分液漏斗靜至。上層有機相蒸干溶劑，得到二苯甲酰基-S，S-酒石酸。下層水相加入0.28g的氧化鈣和0.1g的碳酸鈣，攪拌4hr，至PH＝6-7。過濾除去硫酸鈣沉淀，濾液蒸干水分，得到光學純的S-(-)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺無色粘稠液體1.02g。旋光度-37.64(C＝1，chloroform)。
將上述鹽的晶體用醇再結晶，然后稱取3g該鹽放入100ml的圓底燒瓶，加入3ml的水，6ml的乙酸乙酯，0.5ml的濃硫酸，攪拌2hr。然后移入分液漏斗靜至。上層有機相蒸干溶劑，得到溴代樟腦酸。下層水相加入0.28g的氧化鈣和0.1g的碳酸鈣，攪拌4hr，至PH＝7-8。過濾除去硫酸鈣沉淀，母液蒸干水分，得到光學純R-(+)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺無色粘稠液體。旋光度+37.37(C＝1，chloroform)將初次結晶剩余母液與該鹽再結晶所得母液合并，蒸干溶劑，得到無色粘稠液體。放入100ml的圓底燒瓶，依次加入3ml的水，6ml的乙酸乙酯，0.5ml的濃硫酸，攪拌2hr。然后移入分液漏斗靜至。上層有機相蒸干溶劑，得到溴代樟腦酸。下層水相加入0.28g的氧化鈣和0.1g的碳酸鈣，攪拌4hr，至PH＝6-7。過濾除去硫酸鈣沉淀，濾液蒸干水分，得到光學純的S-(-)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺無色粘稠液體1.10g。旋光度-37.37(C＝1，chloroform)。
稱取3g的鹽放入100ml的圓底燒瓶，加入3ml的水，6ml的乙酸乙酯，0.5ml的濃硫酸，攪拌2hr。然后移入分液漏斗靜至。上層有機相蒸干溶劑，得到羥基苯甘氨酸。下層水相加入0.28g的氧化鈣和0.1g的碳酸鈣，攪拌4hr，至PH＝7-8。過濾除去硫酸鈣沉淀，母液蒸干水分，得到R-(+)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺無色粘稠液體。旋光度為+36.68(C＝1，chloroform)。
初次結晶剩余母液蒸干溶劑，得到無色粘稠液體。放入100ml的圓底燒瓶，依次加入3ml的水，6ml的乙酸乙酯，0.5ml的濃硫酸，攪拌2hr。然后移入分液漏斗靜至。上層有機相蒸干溶劑，得到羥基苯甘氨酸。下層水相加入0.28g的氧化鈣和0.1g的碳酸鈣，攪拌4hr，至PH＝6-7。過濾除去硫酸鈣沉淀，濾液蒸干水分，得到光學純的S-(-)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺無色粘稠液體1.18g。旋光度-36，68(C＝1，chloroform)。
上述實施例中的極性溶劑甲醇可以用乙醇、異丙醇、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三正丁胺、以及各種醇胺等替代；非極性溶劑丙酮可以用脂族、環脂族和芳族烴等代替。
權利要求
1.光學純N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的制備方法，該方法包括將N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的外消旋物用光學純的二苯甲酰基酒石酸或溴代樟腦酸或羥基苯甘氨酸進行轉化，成為該非對映體鹽，將鹽進行分離，經酸化后使有機酸游離出來，得到光學純度的S-(-)-或R-(+)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征是上述拆分在極性和非極性的混合溶劑中進行。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征是非極性組分為脂族、環脂族或芳族烴類溶劑，極性組分為低級脂族醇、脂族胺或醇胺類溶劑。
4.根據權利要求2所述的方法，其特征是混合溶劑中非極性組分和極性組分的含量比例為1∶0.01～5。
5.根據權利要求1或2或3或4所述的方法，其特征是將分離掉該旋光性對映體以及該非消旋體二苯甲酰基酒石酸或溴代樟腦酸或羥基苯甘氨酸的沉淀的鹽之后所得的N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的對映體溶液再次外消旋化，并將該溶液再循環到該工藝過程。
6.根據權利要求1或2或3或4所述的方法，其特征是將分離掉該旋光性對映體N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺后的手性拆分劑非消旋體的二苯甲酰基酒石酸或溴代樟腦酸或羥基苯甘氨酸再次循環使用到該拆分工藝過程中。
7.根據權利要求1或2或3或4所述的方法，其特征是將分離掉手性拆分劑非消旋體二苯甲酰基酒石酸或溴代樟腦酸或羥基苯甘氨酸與對映體N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺形成的對映體鹽后的溶劑再次循環使用到該拆分工藝過程中。
全文摘要
本發明涉及光學純N－甲基－3－苯基－3－羥基丙胺的制備方法，該方法包括將N－甲基－3－苯基－3－羥基丙胺的外消旋物用光學純的二苯甲酰基酒石酸或溴代樟腦酸或羥基苯甘氨酸進行轉化，成為該非對映體鹽，將鹽進行分離，經酸化后使有機酸游離出來，得到光學純度的S－(－)－或R－(+)－N－甲基－3－苯基－3－羥基丙胺。本發明拆分周期短、效率高，工藝簡單易行。拆分劑可以回收使用。
文檔編號C07C215/30GK1401627SQ0213900
公開日2003年3月12日 申請日期2002年9月5日 優先權日2002年9月5日
發明者胡先明, 龔曉艷, 邱國福, 何建社 申請人:武漢大學