專利名稱：新穎化合物，其用途及制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的治療活化合物、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物、及該化合物在制備藥物上的用途。
背景技術：
WO 89/06644及WO 94/11337公開了三級3，3-二苯基丙胺，其具有抗膽堿能活性，特別是用于治療尿失禁。SE-A-215499公開了二級3，3-二苯基丙胺，其對心臟與血液循環具有促進功效。US-A-3,446,901、GB-A-1,169,944及GB-A-1,169,945公開了具有抗抑郁活性的3，3-二苯基丙胺。DE-B1-1216318公開了對心臟及血液循環有作用的二苯基烷基胺的制法。
發明概述根據本發明發現了新穎的具有治療活性的二芳基丙胺類，其類似上述WO 89/06644及WO 94/11337公開的3，3-二苯基丙胺，具良好的抗膽堿能活性，故亦可用于控制乙酰膽堿介導的生理活動，例如排尿。
本發明一方面提供通式I所示的新穎化合物，及其與生理上可接受的酸形成的鹽類，以及當此化合物可存在旋光異構體時，其消旋混合物及單個對映異構體
其中R1是氫、羥基、烷基、烷氧基、羥烷基、三氟甲基、氨基、烷羰氨基、烷羰氧基或鹵素；R2和R3獨立地為氫、羥基、烷基、烷氧基、羥烷基、鹵素、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基或胺磺酰基；R4是ω-羥基烷氧基、ω-氨基烷氧基、ω-氨基烷氨基、烷氧基烷基、羥烷氧基烷氨基烷基、二羥基烷基、甲酰基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷羰基氨烷基、氨烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧烷基、氨基甲酰基烷基、羧酰氨基烷基、羧基、氨基、硝基、氰基、次氮基、氰烷基、疊氮基、至少2個碳原子的烷基、至少2個碳原子的烷氧基或至少2個碳原子的羥烷基；R5是氫、鹵素或烷基；Ar是可被選自下列的取代基一次或獨立地兩次取代的芳基或雜芳基，包括烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、鹵素、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基及胺磺酰基；及R6和R7是相同或不同的烴基，兩者一起含有至少3個碳原子，并帶有一個或多個羥基，其中碳原子可通過氧原子互相連接，且其中R6和R7可與胺上的氮原子一起形成環；條件是(a)(i)當R2、R3及R5中至少有2個不是氫原子時，或(ii)當R1不是羥基或甲氧基，且Ar不是鄰位被羥基或甲氧基取代的苯基時，或(iii)當Ar是雜芳基時，或(iv)當R6及R7至少有一者是芳烴基或環烷基時，則R4亦可為氫原子、甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、鹵素、氨基甲酰基或胺磺酰基；以及(b)當Ar是非取代的苯基時，則R1、R2、R3、R4及R5不能都是氫原子。
本發明另一方面是提供具有上述通式I的化合物，其用于治療，特別是治療尿失禁相關病癥。
本發明再一方面是提供藥物組合物，其包含一種或多種上述的通式I化合物作為活性組份，優選一并含有藥學上可接受的載體，且如果需要，可含有其它藥學活性藥劑。
本發明又一方面是提供治療患有尿失禁相關病癥的病患(動物類，包括人類)的方法，該方法包括對該病患施用有效量的上述通式I化合物。
本發明再一方面是提供式I化合物，其是用來作為藥物活性物質，特別是作為抗膽堿能藥劑。
本發明另一方面是提供上述通式I化合物在制備治療尿失禁相關病癥的藥物上的用途。
本發明再一方面是提供制備上述通式I化合物的方法。
發明詳述本發明包括新穎的3，3-二芳基丙胺類及其藥學上可接受的鹽類，其是以上述式I為特征且可用來作為抗膽堿能藥劑。此化合物對治療尿失禁特別有用。
式I化合物中有一亞類界定如下取代基R4是ω-羥基烷氧基、ω-氨基烷氧基、ω-氨基烷氨基、烷氧基烷基、羥基烷氧基烷氨基烷基、二羥基烷基、甲酰基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷羰基氨烷基、氨烷基、烷氨基烷基、二烷氨基烷基、羧烷基、氨基甲酰基烷基、羧酰氨基烷基、羧基、氨基、硝基、氰基、次氮基、氰烷基或疊氮基。
此亞類有一組化合物，其中R1是氫或甲基，R2、R3和R5或者皆是氫，或者R2、R3和R5中有一者是甲基、甲氧基、羥基、氨基甲酰基、胺磺酰基或鹵素，而其余的是氫，Ar是苯基或被下列取代基單次取代或獨立地二次取代的苯基甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或鹵素。
式I化合物的另一亞類界定為，Ar是雜芳基。
此亞類有一組化合物，其中R1是氫或甲基，R2、R3、R4和R5或者皆為氫，或者R2、R3、R4和R5中有一者是甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或鹵素，而余者是氫。
式I化合物還有一亞類界定如下R1是氫、烷基、羥烷基、三氟甲基、氨基、烷羰基氨基、烷基羰氧基或鹵素。優選Ar不是鄰位被羥基或烷氧基取代的苯基。
此亞類中有一組化合物，其中R1是氫或甲基，R2、R3、R4或者皆為氫，或者R2、R3、R4及R5中有一者是甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或鹵素，而余者是氫，Ar是苯基或被甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或鹵素一次或獨立地兩次取代的苯基。
式I化合物另有一亞類界定如下R6和R7中至少一個是芳烴基、環烷基或烴鏈，此烴鏈中，碳原子間通過氧原子在一處或多處互相連接。
此亞類中有一組化合物，其中R1是氫或甲基，R2、R3、R4及R5或者皆為氫，或者R2、R3、R4及R5中有一者是甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或鹵素，余者是氫，Ar是苯基或被甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或鹵素一次或獨立地兩次取代的苯基。
式I化合物中，單獨與組合使用的“烷基”優選是C1-8烷基，即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其異構體，更優選是C1-6烷基，特別是C1-4烷基。
類似地，單獨與組合使用的“烷氧基”優選是C1-8烷氧基，即甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及其異構體，更優選是C1-6烷氧基，特別是C1-4烷氧基。
“芳基”表示苯基或萘基。“雜芳基”表示具有1至3個雜原子的5元或6元雜芳環，此環可與芳族碳環，例如苯環稠合。雜芳基的范例有嗎啉基、噻吩基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基。
“鹵素”包括氟、氯、溴及碘。
當芳基被單取代時，優選在2位被取代。當芳基被二取代時，優選在2和4位被取代。優選的取代基為甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、鹵素、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基及胺磺酰基，特別是甲基、羥甲基及鹵素。芳基優選是苯基。
優選的雜芳基是噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、甲基噻唑基及甲基吡咯基。
R1優選是羥基、鹵素、三氟甲基、氨基、甲氧基或羥甲基、R2和R3優選選自氫、羥基及甲氧基。
R4優選是氫、甲酰基、烷氧羰基、烷羰基、羥烷基、烷氧基烷基、羧酰氨基烷基、氨基甲酰基烷基、氨烷基、氨基、疊氮基、氰烷基、羧基或羧烷基。R4更優選是氫、甲酰基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基、乙氧甲基、甲氧羰基、氨基、氨丙基、乙酰基、1，2-羥乙基、乙氨基甲基或羥基乙氧乙基氨基乙基。
R5優選是氫。
R6和R7相互獨立地優選是飽和烴基，尤其是飽和的脂族烴基，例如C1-8烷基，尤其是C1-6烷基或金鋼烷基，R6與R7一起包含有至少3個，優選至少4個碳原子。R6和R7可帶有1個或多個羥基，且R6與R7可與氮原子一起形成環。優選R6和R7中至少有一者包含支鏈碳鏈。
NR6R7基團的范例有二乙氨基、二異丙基氨基、甲基叔丁基氨基、甲基叔戊基氨基、哌啶子基、2，2，6，6-四甲基哌啶子基、甲基環丁基氨基、甲基環戊基氨基、甲基環己基氨基、甲基環庚基氨基、吡咯烷-1-基、2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-基、N-甲基-N-金鋼烷基氨基，尤其是二異丙基氨基。
代表性的式I化合物為N，N-二異丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽，N，N-二異丙基-3-(5-甲酰基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺，及其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲氧羰基苯基)-3-苯基丙胺，及其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-(5-乙酰基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺，及其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔2-羥基-5-(2-羥乙基)苯基〕-3-苯基丙胺，及其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔2-羥基-5-(1-羥乙基)苯基〕-3-苯基丙胺，及其3(R)-異構體，N，N-二異丙基-3(R)-〔5-(1(R*)，2-二羥乙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺，及其1(S*)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔2-羥基-5-(6-羥己基)苯基〕-3-苯基丙胺，及其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔5-乙氧甲基-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺，及其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔5-(3-氨基丙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺，及其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔5-(3-乙酰氨基丙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺，及其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔5-(2-氰乙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺，及其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-(5-氨基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺，及其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-(5-疊氮基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺，及其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔2-羥基-5-(3-羥丙基)苯基〕-3-苯基丙胺，及其(R)-異構體，N-環丁基-N-甲基-3-(2-羥基苯基)-3-苯基丙胺N，N-二異丙基-3-(2-羥基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺，
N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺，及其(R)-異構體。
根據本發明，式I化合物可由已知方法制得，尤其是a)使式II化合物 其中R1至R5和Ar同上述式I化合物中所定義，Y是離去基團，與胺HNR6R7反應，其中R6和R7定義如上；或者b)還原式III化合物 其中R1至R7和Ar同式I化合物中所定義，且可對任一羥基進行保護；或者c)使式IV的仲胺進行N-烷化反應
其中R1至R5和Ar同式I化合物中所定義；且可對任一羥基進行保護，其中Z的定義與R6及R7相同；或者d)還原式Va或Vb化合物 其中R1至R7和Ar同式I化合物中所定義，且可對任一羥基進行保護，W表示羥基或鹵素；或者e)將式VI化合物中的R1a轉化為羥基， 其中R2至R7和Ar同式I化合物所定義，且R1a是羧基或烷氧基；或者f)將式VII化合物中的烯基還原為烷基，羥烷基或二羥基烷基，
其中R1、R6、R7和Ar同式I化合物中所定義，且R2b至R5b中有一者是烯基，而余者同上述R2至R5的定義；或者g)將上述式I化合物中R1至R5的一個或多個取代基，轉化為R1至R5中的其它取代基；或者h)使式VIII化合物 其中R1至R7同式I化合物中所定義，且X是氧或硫，與式IX化合物反應CH3N≡C IX形成式Ia化合物
其中R1至R7和X定義如上；或者i)使上述式VIII化合物，其中X是氧，與式X化合物反應 形成式Ib化合物 其中R1至R7同式I化合物中所定義；或者j)將式XI化合物 其中R1至R7同式I化合物中所定義，轉化為式XII合物
其中R1至R7同式I化合物中所定義；或者k)將式化XIII合物 其中R1至R7同式I化合物中所定義，且X是氧或硫，轉化為式XIV化合物
其中R1至R7及X同式I化合物中所定義，且R8和R9各為氫或烷基；且i)必要時，去掉所得化合物中的羥基保護基；ii)如果需要，利用生理上可接受的酸，將所制得的式I堿類轉化為其鹽類，反之亦然；和/或iii)如果需要，將所得旋光異構體混合物分離為單個對映異構體。
上述反應的適當反應條件對于本領域技術人員來說，參照類似的已知方法和如下特定實施例的合適條件是能輕易選定的。必要的起始物質是已知的或參照已知化合物的制備方法制備的。
根據上述ii)，將旋光異構體混合物分離為單個對映異構體的方法，舉例而言，可通過其與手性酸形成的鹽類的分級結晶，或在手性柱上進行色譜來分離。
根據適用的制藥方法，本發明的式I化合物，呈游離堿形式或與生理上可接受的酸類形成鹽，可制成適當的藥劑形式，例如口服、腸胃外或經鼻噴霧使用的組合物。本發明的這類藥物組合物包含有效量的式I化合物，以及可相容且藥學上可接受的載體或稀釋劑。載體可為任何惰性有機物或無機物，其適合經腸、經皮或腸胃外用藥，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、微晶纖維素、淀粉、淀粉乙二醇鈉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石及膠體二氧化硅等。這類組合物亦可包含其它藥學活性物質，及常見添加劑，例如穩定劑、潤濕劑、乳化劑、調味劑及緩沖劑等。
舉例而言，本發明的組合物口服給藥時，可制成固體或液體形式，例如片劑、膠囊、粉劑、糖漿劑及酏劑等，腸胃外給藥時，可制成無菌溶液、懸浮液或乳液等。
上述化合物及組合物可用于同上述WO 89/06644或WO 94/11337的化合物相同的治療適應癥，即用于治療乙酰膽堿介導的疾病，例如尿失禁，尤其是尿意失禁。特定化合物的劑量會隨其強度、用藥方式、病患年齡與體重及欲治療的病況嚴重性而改變。舉例而言，每日劑量可由每公斤體重約0.01mg至約4mg，以約0.05mg至約200mg的劑量單次給藥或多次給藥。
本發明將以下列非限定性實施例及藥理試驗進一步說明。
概論NMR數據是由Joel JNM-EX 270或Varian Unity 500光譜儀獲得。在30℃下以四甲基硅烷(TMS)作為內標記錄光譜。紅外光譜是采用Perkin-Elmer 841型分光光度計記錄。未校正的熔點是用Koeffler儀測定的。氣相色譜是采用配備有10m HP-1柱的HP5940來進行的，且爐溫以直線溫度梯度模式加熱。使氫化鋁鋰還原反應驟止皆采用V.Micovic與M.Mihailovic方法(有機化學雜志18，1190(1953))。
實施例1N-(5-羥基-3-氧戊基)-N-異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽將N-(5-羥基-3-氧戊基)-N-異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(2.75g，7mmol)的THF(40ml)溶液加至氫化鋁鋰(LAH，0.50g，13mmol)中，常溫攪拌此混合物2小時。驟止反應并蒸發溶劑。殘留物進行硅膠層析(甲苯∶三乙胺19∶1)。將游離胺溶于乙醚中并加入氯化氫的乙醚溶液結晶標題化合物。產量0.75g(27％)；熔點70-75℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(q，3H)，1.23(t，3H)，2.18(d，3H)，2.47(m，2H)，2.84-3.07(m，2H)，3.15(m，1H)，3.37(m，1H)，3.42(d，2H)，3.46(s，2H)，3.67(m，1H)，3.74(m，2H)，4.30(m，1H)，4.76(br，1H)，6.71(d，1H)，6.80(d，1H)，7.06(d，1H)，7.16(t，1H)，7.27(t，2H)，7.33(d，2H)，9.29(d，1H)和10.07(br，1H).分析.(C23H33NO3·HCl)C，H，N.
起始化合物N-(5-羥基-3-氧戊基)-N-異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺的制備如下1.1反式-3-(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酸在氮氣氛下，于15分鐘內將磷酰基乙酸三乙酯(22.4g，0.10mol)的THF溶液(150ml)加至氫化鈉(80％，2.7g，0.09mol)中。所生成的混合物回流15分鐘，然后加入于THF(50mL)中的2-芐氧基-5-甲基-二苯甲酮(15.1g，0.25mol)，蒸餾除去大部份的THF。加入乙醇至溶液變澄清，且繼續回流數分鐘。加水至總體積為1升，用乙醚洗滌此混合液。加入鹽酸至水相，獲得結晶物。通過結晶，自乙醇中制得純的反式異構體。產量10.4g(60％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，4.92(s，2H)，6.41(s，1H)，6.87(d，1H)，6.98(d，1H)，7.03(m，2H)7.12(m，1H)，7.22(m，3H)，7.29(m，1H)，7,30(m，1H)和7.33-7.39(m，3H).
1.2反式-N-(5-羥基-3-氧戊基)-N-異丙基-3-(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺將DCC(5.2g，17mmol)于THF(20mL)中的溶液加入反式-3-(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酸(6.9g，20mmol)、2-(2-異丙氨基乙氧基)-乙醇、三乙胺(2.5g，25mmol)和羥基琥珀酰亞胺(2.8g，24mmol)于THF(50mL)的溶液中。攪拌此反應混合物20小時。蒸發溶劑，殘留物進行硅膠層析(采用由甲苯至乙酸乙酯的梯度)。產量5.9g(62％)。
1.3反式-N-(5-羥基-3-氧戊基)-N-異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺用Pd/C(10％，0.5g〕氫化反式-N-(5-羥基-3-氧戊基)-N-異丙基-3-(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺(5.9g，12mmol)于乙酸(50mL)中的溶液，歷時16小時。過濾、蒸發溶劑，留下的殘留物進行硅膠層析(乙酸乙酯)。產量2.83(61％)。
實施例2N-環庚基-N-甲基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽將N-環庚基-N-甲基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺(0.93g，2.5mmol)的THF(20mL)溶液加至LAH(0.22g，5.6mmol)中，回流溫度下，攪拌此混合物30分鐘。驟止反應，蒸發溶劑。殘留物進行硅膠層析(氯仿∶甲醇，9∶1)。將游離胺溶于乙醚中，加入含氯化氫的乙醚，制得胺鹽。產量0.45g(46％)；溶點230-232℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.27-1.70(m，10H)，1.88(br，1H)，2.05(d，1H)，2.17(s，3H)，2.42(br，1H)，2.60(s，3H)，2.85(br，2H)，3.34(m，1H)，4.30(t，1H)，6.72(d，1H)，6.80(dd，1H)，7.05(br，1H)，7.15(t，1H)，7.27(t，2H)，7.31(d，2H)，9.31(s，1H)和10.53(br，1H).分析.(C24H33NO·HCl)C，H，N.
起始化合物N-環庚基-N-甲基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺的制備如下2.1 N-環庚基-反式-3-(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺將DCC(5.2g，25mmol)的THF溶液(50mL)加入反式-3-(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酸(實施例1.1，6.9g，20mmol)，環庚胺(2.6g，23mmol)，三乙胺(2.0g，20mmol)和羥基琥珀酰亞胺(2.4g，21mmol)于THF(50mL)的溶液中。室溫下，攪拌此反應混合物1小時。加入另一份環庚胺(1.3g)，將反應混合物再攪拌1小時。過濾混合物，蒸發濾液。將殘留物溶于乙醚，并順序用鹽酸(1M)、水及鹽水洗滌。蒸發溶劑后，用甲苯-己烷結晶殘留物，制得7.3g(83％)產物。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(br，2H)，1.25-1.74(m，10H)，2.30(s，3H)，3.83(m，1H)，4.95(s，2H)，5.50(d，1H)，6.49(s，1H)，6.90-7.08(m，4H)，和7.12-7.44(m，9H).
2.2 N-環庚基-N-甲基-反式-3-(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺在室溫下，將N-環庚基-反式-3-(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺(4.4g，10mmol)和甲基碘(4g，30mmol)在DMF(10mL)中的溶液，加入氫化鈉(80％，1.2g，40mmol)中，攪拌此混合物60分鐘。加入甲醇破壞多余的氫化鈉，然后將此混合物在甲苯與水之間分配。干燥有機層(MgSO4)并蒸發溶劑。用甲苯-己烷結晶殘留物，制得4.4g(97％)。1H NMR(CDCl3)(幾乎1∶1的幾何異構體混合物)δ1.20-1.80(m，12H)，2.30(m，3H)2.61(s，1.5H)，2.71(s，1.5H)，3.93(m，0.5H)，4.46(m，0.5H)，4.81(m，1H)，6.43(m，1H)，6.81(m，2H)和7.08-7.35(m，10H).
2.3 N-環庚基-N-甲基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺將N-環庚基-N-甲基-反式-3-(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺(3.15g，7mmol)的醋酸(40mL)溶液，用Pd/C(10％，0.2g)氫化72小時。過濾反應混合物，蒸發溶劑。殘留物進行硅膠層析(甲苯∶乙酸乙酯，9∶1)。產量0.95g(37％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.98(m，12H)，2.02(s，3H)，2.12(s，3H)，2.28(m，1H)，2.52(m，1H)，2.71(m，1H)，4.36(dd，1H)，6.39(s，1H)，6.76(s，2H)，7.15(m，2H)和7.25(m，5H).
實施例3N-環己基-N-甲基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽將N-環己基-N-甲基-反式-3-(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺(4.0g，9mmol)的THF(90mL)溶液，加入于THF(5mL)中的LAH(0.50g，13mmol)中，使此混合物室溫攪拌2.5小時。驟止反應，蒸發溶劑。所得油狀物在乙酸(70mL)中用Pd/C(10％，1g)氫化20小時。過濾并蒸發溶劑后，殘留物進行硅膠層析(氯仿∶甲醇，99∶1)。將游離胺溶于乙醚中并加入于乙醚中的氯化氫。產量1.2g(36％)；熔點179-183℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.05(m，1H)，1.21-1.38(m，4H)，1.51(d，1H)，1.74(br，2H)，1.86(br，1H)，2.00(d，1H)，2.17和2.19(s，3H)，2.39-2.56(m，2H)，2.63(m，3H)，2.82(m，1H)，2.93(m，1H)，3.17(m，1H)，4.32(q，1H)，6.73和6.75(d，1H)，6.79和6.81(t，1H)，7.02和7.10(d，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.33(t，2H)，9.34(br，1H)和10.78(s，1H).分析.(C23H31NO·HCl)C，H，N.
起始化合物N-環己基-N-甲基-反式-3-(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺的制備如下3.1 N-環己基-N-甲基-反式-3-(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺將DCC(5.2g，25mmol)的THF溶液(50mL)加入反式-3-(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酸(實施例1.1，6.9g，20mmol)，N-甲基-環己胺(2.6g，23mmol)，三乙胺(2.0g，20mmol)和羥基琥珀酰亞胺(2.4g，21mmol)于THF(50mL)中的溶液中。攪拌此反應混合物2小時。加入第二份DCC(2.5g，13mmol)與N-甲基-環己胺(1.5g，13mmol)，并使此反應混合物攪拌16小時。加入乙醚與鹽酸(1M)，用鹽水洗滌有機相。蒸發有機層，殘留物進行硅膠層析(甲苯∶乙酸乙酯9∶1)。產量5.5g(63％)。1H NMR(DMSO-d6)(接近1∶1的幾何異構體混合物)δ0.88-1.06(m，2H)，1.16-1.39(m，5H)，1.55(t，2H)，1.67(br，1H)，2.21(s，1.5H)，2.23(s，1.5H)2.56(s，1.5H)，2.67(s，1.5H)，3.67(m，0.5H)，4.05(m，0.5H)，4.82(s，1H)，4.85(s，1H)，6.57(s，0.5H)，6.59(s，0.5H)，6.84(dd，1H)，6.87(d，0.5H)，6.89(t，1H)，6.95(dd，1H)，6.98(d，0.5H)，7.12(dd，1H)，7.17(m，3H)，7.27(m，2H)，和7.32(m，3H).
實施例4N，N-二異丙基-3-(2-三氟甲基苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽將THF(7mL，14mmol)中的甲硼烷·SMe2復合物在弱的氮氣流下溫和回流30分鐘。將N，N-二異丙基-3-(2-三氟甲基苯基)-3-苯基丙酰胺(1.55g，4.2mmol)加入此回流溶液中，并繼續回流1小時。將此反應混合物在乙醚與氫氧化鈉(1M)之間進行分配。蒸發有機層的溶劑。殘留物進行硅膠層析(甲苯∶三乙胺9∶1)，制得游離胺。將該游離胺溶于乙醚，并添加氯化氫的乙醚溶液，得到其鹽酸鹽，所產生的油狀物在乙醚中攪拌數次后，產生結晶。產量0.39g(23％)；熔點143-144℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(q，6H)，1.25(dd，6H)，2.53(m，1H)，2.70(m，1H)，2.87(m，2H)，3.59(m，2H)，4.38(t，1H)，7.24(t，1H)，7.35(t，2H)，7.39(d，2H)，7,45(t，1H)，7.68(t，1H)，7.74(t，2H)和10.25(br，1H).分析.(C22H28NF3·HCl)C，H，N.
起始化合物N，N-二異丙基-3-(2-三氟甲基苯基)-3-苯基丙酰胺的制備如下4.1 N，N-二異丙基乙酰胺磷酸二乙酯將亞磷酸三乙酯(23g，0.14mol)與N，N-二異丙基-2-溴乙酰胺(29g，0.13mol)的混合物加熱至110℃，反應3小時，生成35g(97％)產物。此產物不經純化即可使用。
4.2 N，N-二異丙基-3-(2-三氟甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺將N，N-二異丙基乙酰胺磷酸二乙酯(8.4g，30mmol)的THF(20mL)溶液，于30分鐘內滴加至氫化鈉(80％，0.85g，29mmol)中，使溫度保持30℃以下。加入2-三氟甲基-二苯甲酮(5.0g，20mmol)的THF(20mL)溶液，加熱此反應混合物至50℃并維持此溫度16小時。加入上述制備的第二份磷葉立德(ylide)(15mmol)。在50℃下反應24小時后，使此混合物在乙醚與水之間分配。蒸發乙醚層，殘留物進行硅膠層析(甲苯∶乙酸乙酯9∶1)，產量3.0g(41％)，其為E-與Z-異構體的混合物。符號a與b表示不同的異構體。1H NMR(CDCl3-d)δ0.80(d，6Ha)，1.08(d，3Hb)，1.24(t，6Hb)，1.31(d，3Hb)，1.44(d，6Ha)，3.32(m，1Ha)，3.34(m，1Hb)，4.19(m，1Hb)，4.32(m，1Ha)，6.04(s，1Ha)，6.65(s，1Hb) 和7.18-7.75(m，9Ha，9Hb).
4.3 N，N-二異丙基-3-(2-三氟甲基苯基)-3-苯基丙酰胺在常壓下，將N，N-二異丙基-3-(2-三氟甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺(2.95g，8.1mmol)的乙醇(50mL)溶液用Pd/C(10％，300mg)氫化24小時。濾掉催化劑，蒸發部份溶劑，結晶后回收產物。產量1.78g(60％)。
1H NMR(CDCl3-d)δ1.16(m，6H)，1.30(m，6H)，2.86(dd，1H)，3.11(dd，1H)，3.41(m，1H)，4.03(m，1H)，5.12(m，1H)和7.10-7.78(m，9H).
實施例5N，N-二異丙基-3-(2-羥基苯基)-3-(3-吡啶基)-丙胺二鹽酸鹽將N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(3-吡啶基)-丙酰胺(2.8g，8mmol)的THF(25mL)溶液添加至LAH(1.3g，32mmol)中。反應混合物回流4小時，然后驟止反應并蒸發溶劑。殘留物進行硅膠層析(甲苯∶三乙胺99∶1)，制得2.2g。將產物(1.3g，4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷卻所得溶液至-78℃，并滴加三溴化硼(1g，8mmol)，再使反應混合物于1小時內達到室溫。用氫氧化鈉(1M)和鹽水洗滌此反應混合物，干燥有機相(MgSO4)并蒸發溶劑。殘留物進行硅膠層析(甲苯∶三乙胺，9∶1)，制得0.35g。將游離胺溶于乙醚，加入含氯化氫的乙醚以產生二鹽酸鹽，其為結晶且快速重排為硬玻璃狀。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(dd，6H)，1.28(dd，6H)，2.60(m，1H)，2.70(m，1H)，2.93(m，2H)，3.60(m，2H)，4.60(t，1H)，6.85(t，1H)，6.89(d，1)，7.11(t，1H)，7.38(d，1H)，7.96(dd，1H)，8.46(d，1H)，8.75(d，1H)，8.85(s，1H)，9.90(br，1H)和10.14(s，1H).
起始化合物N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(3-吡啶基)-丙酰胺的制備如下5.1 2-甲氧基苯基-3-吡啶基-甲酮將2-溴苯甲醚(21g，0.11mol)的乙醚(100mL)溶液，在45分鐘內添加至鎂屑中，同時加熱。完成添加后，繼續回流15分鐘。將所得格利雅(Grignard)試劑冷卻至0℃，并滴加3-氰基吡啶(10g，0.10mol)的乙醚(100mL)溶液。該混合物回流數分鐘。加入鹽酸(20mL，0.24mol)和2-丙醇(20mL)，繼續回流30分鐘。加入水與乙醚，分液。堿化水相(2M NaOH)并用乙醚萃取。干燥合并的有機相(MgSO4)之后蒸發，制得17g產物。粗制產物進行硅膠層析(甲苯∶乙酸乙酯19∶1)，制得3.75g(19％)產物。
1H NMR(CDCl3-d)δ3.76(s，3H)，7.01(d，1H)，7.10(t，1H)，7.41(dd，1H)，7.46(dd，1H)，4.53(m，1H)，8.12(d，1H)，8.75(s，1H)和8.94(s，5.2 N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(3-吡啶基)-丙酰胺將N，N-二異丙基乙酰胺磷酸二乙酯(diethyl N，N-diisopropylacetamide phorphonate)(實施例4.1，9.3g，33mmol)的THF(40mL)溶液，于15分鐘內逐滴添加至氫化鈉(80％，1.0g，33mol)中。此混合物加熱至40℃，歷時15分鐘，然后冷卻至5℃并逐滴加入2-甲氧基苯基-3-吡啶基-酮(4.5g，21mmol)的THF(10mL)溶液。此反應混合物升至室溫并攪拌16小時。將此反應混合物在乙醚和水之間進行分配，干燥有機相(MgSO4)，之后蒸發，制得7.1g的固體物質。此產物經Pd/C(10％，0.2g)在乙酸(50mL)中氫化48小時。過濾反應混合物，蒸發溶劑。殘留物在乙醚和鹽酸(1M)之間分配，分離不同相。堿化水相(2M氫氧化鈉)并用乙醚萃取。干燥合并的有機相(MgSO4)，之后過濾。開始結晶時，用己烷稀釋該混合物。過濾得2.9g(40％)產物。
1H NMR(CDCl3-d)δ1.14(dd，6H)，1.28(d，6H)，3.04(dd，2H)，3.38(m，1H)，3.74(s，3H)，4.05(m，1H)，5.00(t，1H)，6.84(d，1H)，6.92(t，1H)，7.19(m，3H)，7.57(d，1H)，8.39(m，1H)和8.55(d，1H).1H).
實施例6N，N-二異丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽將N，N-二異丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙酰胺(3.1g，9.4mmol)的THF(20mL)溶液添加至LAH(1.0g，25mmol)中，回流溫度下，攪拌此反應混合物2小時。加入另外的LAH(0.5g)，再回流2小時。驟止反應并蒸發溶劑。殘留物進行硅膠層析(甲苯∶乙酸乙酯，3∶1)，制得0.4g的游離胺，其為淤漿狀。將該胺溶于異丙醇/乙醚中，加入含氯化氫的乙醚，制得胺鹽。產量0.32g(10％)；熔點152-154℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(dd，6H)，1.26(dd，6H)，2.57(m，2H)，2.86(m，1H)，2.97(m，1H)，3.58(m，2H)，4.36(t，1H)，6.69(dd，1H)，7.14(m，1H)，7.22(m，2H)，7.29(m，1H)，7.32(d，2H)，7.33(s，2H)，7.54(m，1H)和10.24(br，1H).分析.(C21H28NF·HCl)H，N；C計算值，72.1；實測值，72.6.
分析(C21H28NF·HCl)H，N；C計算值，72.1；實測值72.6。
起始化合物N，N-二異丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙酰胺的制備如下6.1反式-N，N-二異丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙烯酰胺于30分鐘內，將N，N-二異丙基乙酰胺磷酸二乙酯(實施例4.1，8.4g，30mmol)的THF(20mL)溶液逐滴加至氫化鈉(80％，0.85g，25mmol)中，溫度保持于40℃以下。加入2-三氟甲基-二苯甲酮(4.0g，20mmol)的THF(10mL)溶液，室溫下攪拌此反應混合物30分鐘。將混合物在乙醚和鹽水之間分配。干燥有機層(MgSO4)，之后蒸發，制得結晶物。用己烷重結晶，制得3.9g(60％)產物。
1H NMR(CDCl3-d)δ0.85(d，6H)，1.39(d，6H)，3.29(m，1H)，4.27(m，1H)，6.29(s，1H)，7.10(m，3H)和7.30(m，6H).
6.2 N，N-二異丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙酰胺將反式-N，N-二異丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙烯酰胺(3.25g，10mmol)的溶液，用Pd/C(10％，300mg)在乙酸(30mL)中氫化24小時。濾掉催化劑，蒸發溶劑，制得3.1g(96％)產物。
1H NMR(CDCl3-d)δ1.12(q，6H)，1.28(q，6H)，3.05(d，2H)，3.38(m，1H)，4.03(m，1H)，4.93(t，1H)和6.94-7.32(m，9H).
實施例7(R)-N，N-二異丙基-3-(5-甲酰基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽將含氯化氫的乙醚加入(R)-N，N-二異丙基-3-(5-甲酰基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺(0.81g，2.4mmol)和2-丙醇的乙醚溶液中。過濾結晶，得到0.4g(45％)的產物；熔點178-179℃。〔α〕Hg＝-40°(c1.1，甲醇中)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.16(d，3H)，1.20(d，3H)，1.24(d，3H)，1.27(d，3H)，2.54(m，2H)，2.84(m，1H)，2.97(m，1H)，3.58(br，2H)，4.38(t，1H)，7.08(d，1H)，7.22(t，1H)，7.32(m，4H)，7.65(dd，1H)，7.83(d，1H)，9.80(s，1H)，9.86(br，1H)10.99(s，1H).分析.(C22H29NO2·HCl)H，N；C計算值，70.3；實測值，70.8。
分析(C22H29NO2·HCl)H，N；C計算值，70.3；實測值，70.8。
起始化合物(R)-N，N-二異丙基-3-(5-甲酰基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺的制備如下7.1(R)-N，N-二異丙基-3-(5-甲酰基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺將DDQ(1.1當量.)加入如下組成的溶液中(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥甲基苯基)-3-苯基丙胺扁桃酸鹽(其制備如WO94/11337所述，參見實施例1)(2.46g，5mmol)、二氯甲烷(20mL)及磷酸緩沖液(pH7，0.1mL)。隨后加入氫氧化鈉溶液(20mL，1M)和乙醚，分離不同相。用二氯甲烷-乙醚(2∶1)萃取水相兩次。干燥有機相(MgSO4)，之后蒸發。殘留物用乙酸乙酯-己烷結晶制得1.35g(80％)產物。
實施例8(R)-N，N-二異丙基-3-〔5-(7-羥基-2-氮雜-5-氧雜庚基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺二-(S)扁桃酸鹽將氰基硼氫化鈉(0.25g，3.9mmol)加入(R)-N，N-二異丙基-3-(5-甲酰基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺(實施例7.1，1.25g，3.7mmol)和2-乙氧基-(2-氨基)-乙醇(19.5g，18mmol)在甲醇(10mL)中的溶液里。加入鹽酸(濃)，調節pH至約3。3小時后，調節pH至約1，蒸發溶劑。殘留物在乙醚與水之間分配，蒸發溶劑，殘留物進行硅膠層析(氯仿∶三乙胺∶甲醇，88∶10∶2)。將純化的胺與(S)-扁桃酸(2當量)溶于2-丙醇-乙醚中，結晶出所需產物(結晶不穩定且立刻變成油狀物)。產量0.2g(7％)；熔點(分解)。
1H NMR(游離胺)(CDCl3-d)δ1.05(d，6H)，1.09(d，6H)，2.10(m，1H)，2.35(m，2H)，2.67(m，3H)，3.19(m，2H)，3.47(m，2H)，3.49(t，2H)，3.56(d，2H)，3.63(t，2H)，4.45(dd，1H)，6.75(d，1H)，6.79(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.18(m，1H)和7.26-7.33(m，4H).
實施例9(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲氧羰基-苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽將(R)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-甲氧羰基-苯基)-3-苯基丙胺(制備如WO 94/11337所述，參見實施例1)(0.92g，2mmol)，用Pd/C(10％，50mg)在室溫下氫化2小時。濾除催化劑，用氯化氫處理溶液而得胺鹽。產量0.66g(81％)；熔點177-178℃；〔α〕D＝-23°(c1.0，甲醇)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(dd，6H)，1.25(dd，6H)，2.48(m，2H)，2.85(m，1H)，2.95(m，1H)，3.58(m，2H)，3.78(s，3H)，4.38(t，1H)，6.98(d，1H)，7.20(m，1H)，7.31(d，2H)，7,32(s，2H)，7.69(dd，1H)，7.81(d，1H)，9.85(br，1H)，10.74(s，1H).分析.(C23H31NO3·HCl)H，N，C.
實施例10N，N-二異丙基-3-(2-羥甲基)苯基-3-苯基丙胺鹽酸鹽將N，N-二異丙基-3-(2-羧基苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽(1.88g，5mmol)的THF(30mL)溶液添加至LAH(1.5g，38mmol)中，室溫攪拌此反應混合物2小時。驟止反應，蒸發溶劑。將殘留物溶于熱的乙醚-2-丙醇(100mL，1∶4)，再加入含HCl的乙醚。冷卻后，過濾產物，于60℃下(真空)干燥。產量1.2g(68％)；熔點223-224℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，6H)，1.25(q，6H)，2.91(m，2H)，3.26(與溶劑峰重疊，2H)，3.57(m，2H)，4.38(t，1H)，4.43(d，1H)，4.74(d，1H)，5.22(s，1H)，7.20(q，2H)，7.25-7.35(m，5H)，7.40(dd，2H)，9.95(s，1H).分析.(C22H31NO·HCl)H，N，C.
實施例11(S)-N，N-二異丙基-3-〔2-羥基-5-(2-羥乙基)苯基〕-3-苯基丙胺鹽酸鹽在乙醇(20mL)中，將(S)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(2-羥乙基)苯基〕-3-苯基丙胺(0.67g，1.5mmol)用Pd/C(10％，67mg)常壓氫化一夜。濾除催化劑，蒸發溶劑。殘留物在乙醚與氫氧化鈉(1M)之間分配。用乙醚萃取水層。水洗合并的有機層，干燥(MgSO4)，蒸發溶劑。將所得胺溶于乙醚-異丙醇中，并在乙醚中與氯化氫反應，制得胺鹽。產量0.37g；熔點219-221℃；〔α〕D-11.4°(c＝1.0，甲醇)；1H NMR(CD3OD)δ1.30(d，12H)，2.36-2.60(m，2H)，2.68(t，2H)，3.05(t，2H)，3.60-3.72(m，4H)，4.40(t，1H)，6.73(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.0(s，1H)，7.17-7.38(m，5H).分析.(C23H33NO2·HCl·0.2H2O)C，H，N.
起始化合物(S)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(2-羥基)乙基苯基〕-3-苯基丙胺的制備如下11.1(S)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-乙烯基苯基)-3-苯基丙胺氮氣氛下，將(S)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(制備如WO 94/11337所述，參見實施例1)(8g，12.7mmol)、Pd(OAc)2(28mg，0.12mmol)、三-鄰-甲苯基-膦(74mg，0.14mmol)和三丁胺(5.9mL，24.5mmol)在二甲基乙酰胺(50mL)中的混合物加熱至60℃。通入乙烯氣體至8巴壓力。攪拌一夜后，將反應混合物冷卻至室溫。使氮氣通過反應瓶，加入甲苯與水。用甲苯萃取水相，干燥合并的有機層(MgSO4)，之后濃縮。殘留物用氫氧化鈉(1M)處理，用乙醚和甲苯萃取。干燥有機層(MgSO4)，之后真空濃縮。殘留物進行硅膠層析(乙酸乙酯-甲醇90∶10至含0.06％NH3的乙酸乙酯-甲醇90∶10的梯度)。產量1g(18％)；1H NMR(CDCl3)δ0.94(d，12H)，2.20(br，2H)，2.37(br，2H)，3.0(br，2H)，4.38(t，1H)，5.0(s，2H)，5.11(d，1H)，5.61(d，1H)，6.60-6.70(m，1H)，6.80(d，1H)，7.12-7.19(m，12H).
11.2(S)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(2-羥乙基)-苯基〕-3-苯基丙胺氮氣氛及0℃下，將(S)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-乙烯基苯基)-3-苯基丙胺(1g，2.34mmol)于THF(25mL)中的溶液，加至9-BBN(THF溶液，0.5M，11.7mL，5.85mmol)中。攪拌3小時后，加入另外的9-BBN(2.3mL，1.2mmol)，溫度升至室溫，攪拌混合物0.5小時。再冷卻至0℃，順序添加1M氫氧化鈉(10mL)和H2O2(30％水溶液，10mL)。攪拌1小時后，加水并用乙醚萃取此混合物。用水及鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)后濃縮。殘留物進行硅膠層析(乙醚至含1％NH3的乙醚的梯度)。產量0.67g(64％)。1HNMR(CDCl3)δ0.90(d，12H)，2.10-2.18(m，2H)，2.30-2.37(m，2H)，2.80(t，2H)，2.90-3.0(m，2H)，3.80(br，2H)，4.40(t，1H)，5.0(s，2H)，6.80(d，1H)，7.0(m，1H)，7.10-7.38(m，11H).
實施例12(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-羥基-5-(2-羥乙基)苯基〕-3-苯基丙胺鹽酸鹽標題化合物與起始化合物是以類似于實施例11所述制法制備的，只是將(S)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺換為(R)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(其制備如WO94/11337所述，參見實施例1)。
產量0.35g(33％)；熔點209-215℃；〔α〕D+9.8°(c＝1.0，甲醇)；1H NMR(CD3OD)δ1.29(d，12H)，2.40-2.60(m，2H)，2.67(t，2H)，3.04(t，2H)，3.61-3.72(m，4H)，4.40(t，1H)，6.70(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.0(s，1H)，7.18-7.40(m，5H).分析.(C23H33NO2·HCl·0.2H2O)C，H，N.
起始化合物的制備12.1(R)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-乙烯基苯基)-3-苯基丙胺產量5.5g(53％)；1H NMR(CDCl3)δ0.94(d，12H)，2.20(br，2H)，2.37(br，2H)，3.0(br，2H)，4.38(t，1H)，5.0(s，2H)，5.11(d，1H)，5.61(d，1H)，6.60-6.70(m，1H)，6.80(d，1H)，7.12-7.19(m，12H).
12.2(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(2-羥乙基)-苯基〕-3-苯基丙胺產量1.2g(75％)；1H NMR(CDCl3)δ0.89(d，12H)，2.15(m，2H)，2.32(m，2H)，2.80(t，2H)，2.95(m，2H)，3.80(br，2H)，4.40(t，1H)，4.98(s，2H)，6.80(d，1H)，6.96(m，1H)，7.10-7.35(m，11H).
實施例13(R)-N，N-二異丙基-3-(5-乙酰基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽如實施例11所述，處理(R)-N，N-二異丙基-3-(5-乙酰基-2-芐氧基苯基)-3-苯基丙胺(1g，2.25mmol)。產量0.6g(68％)；熔點105-115℃；〔α〕D-32.6°(c1.02，甲醇)；1H NMR(DMSO-d6)d 1.18-1.28(m，12H)，2.5(m，3H)，2.50-2.62(m，2H)，2.86(m，1H)，2.97(m，1H)，3.58(m，2H)，4.38(t，1H)，6.99(d，1H)，7.2(m，1H)，7.29-7.35(m，4H)，7.73(dd，1H)，7.85(d，1H)，9.90(br，1H)，10.70(s，1H).Anal.(C23H31NO2·HCl·0.4H2O)C，H，N.
起始化合物(R)-N，N-二異丙基-3-(5-乙酰基-2-芐氧基苯基)-3-苯基丙胺的制備如下13.1(R)-N，N-二異丙基-3-(5-乙酰基-2-芐氧基苯基)-3-苯基丙胺氮氣氛及室溫下，向(R)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(實施例12)(10.2g，21.23mmol)的DMF(100mL)溶液中依次加入三乙胺(2.58g，25.47mmol)，TlOAc(6.15g，23.35mmol)，異丁基乙烯基醚(14mL，106.14mmol)，DPPP(0.87g，2.12mmol)及Pd(OAc)2(0.24g，1.06mmol)。將反應溫度升高至100℃且攪拌3小時，冷卻至室溫，過濾并用HCl(5％，250mL)處理，再攪拌2小時。用二氯甲烷反復萃取反應混合物，干燥合并的有機層(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。減壓下，蒸餾出三乙胺及DMF，制得9g(98％)產物；1H NMR(CDCl3)δ1.22(m，12H)，2.52-2.70(m，7H)，3.40(br，2H)，4.34(t，1H)，5.10(s，1H)，6.90(d，1H)，7.17-7.40(m，10H)，7.82(m，1H)和7.92(s，1H).
實施例14N，N-二異丙基-3(R)-〔2-羥基-5-(1-羥乙基)苯基〕-3-苯基丙胺富馬酸鹽在乙醇中將N，N-二異丙基-3(R)-〔2-芐氧基-5-(1-羥乙基)-苯基〕-3-苯基丙胺(2.7g，6.05mmol)用Pd/C(0.27g，10％)常壓氫化2小時。濾除催化劑，蒸發溶劑。制得的油狀物進行硅膠層析(甲苯∶三乙胺，90∶10)。將溶于熱乙醇的富馬酸(0.13g，1.13mmol)添加至游離堿的乙醚溶液中，制得胺的富馬酸鹽，為白色結晶(0.44g，83％)；熔點240-244℃；〔α〕D+9.8°(c1.02，甲醇)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.05(d，6H)，1.26(dd，3H)，2.20-2.30(m，2H)，2.55-2.67(m，2H)，3.30(m，2H)，4.32(t，1H)，4.59(q，1H)，6.53(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.93(dd，0.5H)，7.12-7.17(m，1H)，7.21-7.31(m，5H).分析.(C23H33NO2·C4H4O4·0.3H2O)C，H，N.
起始化合物N，N-二異丙基-3(R)-1〔2-芐氧基-5-(1-羥乙基)苯基〕-3-苯基丙胺的制備如下14.1 N，N-二異丙基-3(R)-〔2-芐氧基-5-(1-羥乙基)-苯基〕-3-苯基丙胺將溶于無水THF的N，N-二異丙基-3(R)-(5-乙酰基-2-芐氧基苯基)-3-苯基丙胺(其制備如實施例13.1所述)(3.5g，7.90mmol)添加至LiAlH4(0.2g，5.41mmol)中。攪拌2小時后，加入另外的LiAlH4(50mg，1.32mmol)，攪拌此反應混合物1.5小時。驟止反應，蒸發溶劑。殘留物進行硅膠層析(甲苯∶E3N 90∶10)，制得2.74g(78％)的油狀物，其保存于室溫時，會緩慢結晶。
實施例15(+)-N，N-二異丙基-3(R)-〔5-(1-(R*)，2-二羥基乙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺富馬酸鹽。
以類似于實施例14所述方法處理N，N-二異丙基-3(R)-〔2-芐氧基-5-(1(R*)，2-二羥基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺(0.55g，1.2mmol)，制得白色結晶，0.32g(55％)；熔點196-200℃；〔α〕D+13.5°(c1.0，甲醇)；1H NMR(CD3OD)δ1.28(m，12H)，2.40-2.48(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，3.03(t，2H)，3.55(d，2H)，3.66(m，2H)，4.42(t，1H)，4.57(t，1H)，6.7(s，2H)，6.79(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.28(m，2H)，7.36(m，2H).分析.(C23H33NO3·C4H4O4)C，H，N。
起始化合物N，N-二異丙基-3(R)-〔2-芐氧基-5-(1(R*)，2-二羥基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺的制備如下15.1 N，N-二異丙基-3(R)-〔2-芐氧基-5-(1(R*)，2-二羥基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺向AD-mix-α(5.7g)在水(20mL)和叔丁醇(10mL)的冰冷溶液中加入溶于叔丁醇(10mL)的N，N-二異丙基-3(R)-〔2-芐氧基-5-乙烯基苯基〕-3-苯基丙胺(實施例12.1)(1.74g，4.1mmol)的溶液。攪拌1小時后，移走冰浴，再攪拌反應混合物21小時。加入Na2SO3(6g)，攪拌1小時后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯萃取水層3次，干燥合并的有機層(MgSO4)，蒸發溶劑。殘留物進行硅膠層析(乙酸乙酯∶三乙胺90∶10)，制得0.55g產物。
1H NMR(CDCl3)δ0.9(s，6H)，0.95(s，6H)，2.15-2.20(m，2H)，2.30-2.38(m，2H)，2.96(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，4.41(t，1H)，4.75(m，1H)，5.0(s，2H)，6.85(d，1H)，7.10-7.35(m，12H).
實施例16(-)-N，N-二異丙基-3(R)-〔5-(1(S*)，2-二羥基乙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺富馬酸鹽以類似于實施例11所述方法處理N，N-二異丙基-3(R)-〔2-芐氧基-5-(1(S*)，2-二羥基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺(1.1g，2.4mmol)，制得白色結晶，0.25g(21％)；熔點208-211℃；〔α〕D-8°(c1.02，甲醇)；1H NMR(CD3OD)δ1.28(m，12H)，2.39-2.47(m，1H)，2.51-2.59(m，1H)，3.03(t，2H)，3.51-3.53(m，2H)，3.67(m，2H)，4.42(t，1H)，4.54(dd，1H)，6.68(s，2H)，6.78(d，1H)，7.06(dd，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.26(m，2H)，7.34-7.36(m，2H).分析.(C23H33NO3·C4H4O4)C，H，N.
起始化合物N，N-二異丙基-3(R)-〔2-芐氧基-5-(1(S*)，2-二羥基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺的制備，是按照實施例15.1所述的方法處理N，N-二異丙基-3(R)-〔2-芐氧基-5-乙烯基苯基〕-3-苯基丙胺(實施例12.1制得者)來進行的，但用AD-mix-β代替AD-mix-α。產量1.2g(44％)。
實施例17(R)-〔N，N-二異丙基-3-〔2-羥基-5-〔6-羥己基〕-苯基〕-3-苯基丙胺鹽酸鹽按照實施例14所述方法，處理N，N-二異丙基-3(R)-〔2-芐氧基-5-(6-羥基己-1-烯基)苯基〕-3-苯基丙胺(0.35g，0.72mmol)。產量0.10g(31％)；熔點147-156℃；〔α〕D+8.2°(c1.01，甲醇)；
1H NMR(CD3OD)δ1.25-1.32(m，16H)，1.45-1.54(m，4H)，2.40-2.48(m，3H)，2.51-2.59(m，1H)，3.0-3.10(m，2H)，3.51(t，2H)，3.68(m，2H)，4.40(t，1H)，6.72(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.91(d，1H)，7.19(m，1H)，7.30(t，2H)，7.34-7.36(m，2H).分析.(C27H41NO2·HCl·2H2O)C，N，H計算值，9.6；實測值，8.3。
起始化合物(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(6-羥基己-1-烯基)苯基〕-3-苯基丙胺的制備如下17.1(R)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-甲酰基苯基)-3-苯基丙胺氮氣氛下，將正丁基鋰(2.5M己烷溶液，19mL，47.5mmol)加入保持在-40℃的(R)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(其制法如WO 94/11337所述，參見實施例1)(8.9g，18.52mmol)于無水乙醚(100mL)的溶液中。攪拌1.5小時后，加入另外的正丁基鋰(10mL，25mmol)，再經2小時，加入另外的正丁基鋰(5mL，12.5mmol)。攪拌反應15分鐘，加入DMF(6mL，77.8mmol)，再攪拌20分鐘后，加入DMF(5mL，64.8mmol)。升高反應溫度至室溫，攪拌35分鐘后，依次加入NH4Cl(飽和)、水及乙醚。分液，用乙醚萃取水層。干燥合并的有機層(MgSO4)，蒸發溶劑。殘留物進行硅膠層析(甲苯∶三乙胺90∶10)，制得8g(100％)的黃色油狀物；1H NMR(CDCl3)δ0.90(m，12H)，2.12-2.40(m，4H)，2.95(m，2H)，4.44(t，1H)，5.10(s，2H)，6.95(d，1H)，7.15-7.36(m，10H)，7.70(dd，1H)，7.91(s，1H)，9.88(s，1H).
17.2(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(5-羧基戊-1-烯基)苯基〕-3-苯基丙胺在氮氣氛及-10℃下，將叔丁基醇鉀(2.1g，18.62mmol)加入含有溴化4-羧基丁基-三苯基鏻(4.1g，9.31mmol)的THF(25mL)混合物中。混合物變為橙色，攪拌10分鐘后，加入(R)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-甲酰基苯基)-3-苯基丙胺(2g，4.65mmol)于THF(10mL)中的溶液。攪拌4小時后，加入鹽酸(1M)及乙醚，分離不同層。用乙酸乙酯萃取水層。干燥合并的有機層(MgSO4)，蒸發溶劑。殘留物進行硅膠層析(乙酸乙酯∶三乙胺90∶10)，隨后為甲醇)，制得3g含有微量三苯基膦的產物。此產物無需進一步純化，即可用于下一步驟。
17.3(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(6-羥基己-1-烯基)苯基〕-3-苯基丙胺如實施例10所述，還原(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(5-羧基戊-1-烯基)苯基〕-3-苯基丙胺。產量0.35g(15％)。
實施例18(R)-N，N-二異丙基-3-〔5-(2-二異丙氨基乙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺鹽酸鹽將(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(2-二異丙氨基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺(0.6g，1.13mmol)與濃HCl(25mL)回流過夜。用10M氫氧化鈉堿化反應混合物，并用乙醚萃取。干燥有機層(MgSO4)后真空濃縮，制得0.5g油狀物，在反相PEP-RPC HR 30/26制備柱上純化此油，使用乙腈(含0.1％TFA)與milliQ-水(含0.1％TFA)組成的梯度溶劑洗脫。合并純餾份，用乙醚和10M氫氧化鈉萃取。所得乙醚溶液用含有氯化氫的乙醚處理。產量50mg(9％)；〔α〕D+1.4°(c0.94，甲醇)；1H NMR(CD3OD)δ1.27-1.34(m，12H)，1.36-1.42(m，12H)，2.50-2.58(m，1H)，2.60-2.67(m，1H)，2.95(t，2H)，3.05(m，2H)，3.15-3.27(m，2H)，3.70(m，2H)，3.75(m，2H)，4.40(t，1H)，6.80(d，1H)，7.02(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.20(m，1H)，7.31(m，1H)，7.39-7.41(m，1H).
分析.(C29H46N2O·2HCl·0.4H2O)C，H，N.
起始化合物N，N-二異丙基-3(R)-〔2-芐氧基-5-(2-二異丙氨基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺的制備如下
18.1 N，N-二異丙基-3(R)-(5-甲酰基甲基-2-芐氧基-苯基)-3-苯基丙胺在氮氣氛及-78℃下，將溶于二氯甲烷的DMSO(1.1mL，15.5mmol)逐滴加入草酰氯(0.64mL，7.74mmol)中。攪拌10分鐘后，加入(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(2-羥乙基)苯基〕-3-苯基丙胺(實施例12.2)(2.3g，5.16mmol)的二氯甲烷溶液，攪拌此反應混合物1小時。加入三乙胺(5.4mL，38.7mmol)，使溫度升高至室溫。將反應混合物溶于水和二氯甲烷中。干燥有機層(MgSO4)，真空濃縮，產物無需進一步純化即可用于下一步驟。
18.2(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(2-二異丙氨基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺將二異丙基胺(4.2mL，30mmol)溶于甲醇(12mL)中。依次加入5MHCl的甲醇溶液(2mL)、于甲醇(10mL)中的N，N-二異丙基-3(R)-(5-甲酰基甲基-2-芐氧基苯基)-3-苯基丙胺(5mmol)以及氰基硼氫化鈉(0.22g，3.5mmol)。反應混合物室溫攪拌過夜，蒸發甲醇，加入乙醚和水。干燥有機層(MgSO4)，真空濃縮，制得3g粗產物，產物進行硅膠層析(甲苯∶三乙胺95∶5)。產量0.65g(25％)；1H NMR(CDCl3)δ0.88-0.91(m，18H)，1.20(d，9H)，2.10-2.20(m，2H)，2.30-2.38(m，2H)，2.87-3.10(m，4H)，4.34(m，1H)，4.98(d，2H)，6.75-6.97(m，2H)，7.10-7.30(m，11H).
實施例19(R)-N，N-二異丙基-3-(5-乙氧基甲基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺將(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥甲基-苯基)-3-苯基丙胺(其制備如WO 94/11337所述，參見實施例1)(3.9g，11.5mmol)和Al2O3(115g，1.13mol)在乙酸乙酯(0.5L)中回流60小時。濾除Al2O3，蒸發乙酸乙酯。殘留物進行硅膠層析(甲苯∶三乙胺90∶10)，制得2.5g(59％)產物。將溶于溫熱乙醇中的富馬酸(0.17g，1.48mmol)添加至游離堿的乙醚溶液中(0.55g，1.48mmol)，制得富馬酸鹽；熔點174-177℃；〔α〕D+5.5°(c 1.02，甲醇)；1H NMR(CD3OD)δ1.15(t，3H)，1.27-1.30(m，12H)，2.41-2.49(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，3.04(dd，2H)，3.49(q，2H)，3.67(m，2H)，4.35(s，2H)，4.43(t，1H)，6.69(s，2H)，6.80(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.18-7.37(m，4H).分析.(C24H35NO2·C4H4O4)C，H，N.
實施例20N-異丙基-3-(5-羧基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽將N-芐基-N-異丙基-3-(2-芐氧基-5-羧基苯基)-3-苯基丙胺(1.3g，2.6mmol)溶于HOAc中。加入炭附載的鈀(10％，0.13g)，常溫下氫化此混合物48小時。濾除催化劑，蒸發溶劑。所生成的油狀物在反相PEP-RPC HR 30/26制備柱上純化，使用乙腈(含0.1％TFA)及milliQ水(含0.1％TFA)組成的梯度溶劑洗脫。分16批完成純化，每次約100mg物質。合并純餾份且冷凍干燥，制得0.57g的三氟乙酸鹽。將此結晶溶于1M HCl中，冷凍干燥而制得0.4g(43％)鹽酸鹽，其為白色結晶；熔點155-160℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(d，3H)，1.19(d，3H)，2.30-2.38(m，1H)，2.38-2.46(m，1H)，2.72(br，1H)，2.80(br，1H)，3.25(m，1H)，4.40(t，1H)，6.94(d，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.29-7.33(m，4H)，7.66(dd，1H)，7.76(d，1H)；分析.(C19H23NO3·HCl·0.5H2O)C，H，N.
起始化合物N-芐基-N-異丙基-3-(2-芐氧基-5-羧基苯基)-3-苯基丙胺的制備如下20.1 3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙醛如實施例18.1所述，使3-(2-苯氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙醇(16.5g，41.5mmol)(其制備如WO 94/11337所述，參見實施例1C)進行反應。合并的有機層用2M HCl、10％ NaHCO3、水及鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發得到16g(98％)黃色結晶產物，其無需進一步純化即可用于下一步驟；熔點99-100℃；1H NMR(CDCl3)δ3.10(dd，2H)，5.0(s，2H)，4.98-5.10(m，1H)，6.76(d，1H)，7.16-7.38(m，12H)，9.65(s，1H).
20.2 N-芐基-N-異丙基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺向N-芐基異丙胺(34mL，0.20mol)的甲醇溶液(80mL)中，加入含有5M HCl的甲醇溶液(16.2mL，80.9mmol)，再加入3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯丙醛(16.0g，40.5mmol)于甲醇(20ml)中的溶液及氰基硼氫化鈉(1.78g，28.3mmol)。所得溶液攪拌17小時。蒸發溶劑，將乙醚加入所得淤漿中。水洗此溶液3次，用MgSO4干燥后蒸發。殘留物進行硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯75∶25)，制得15.9g淤漿。將產物溶于乙醚，加入溶于乙醚的HCl，制得標題化合物的鹽酸鹽。生成的油狀物用乙醚洗滌，溶于10M氫氧化鈉，用乙醚萃取3次。使用硅膠層析(使用二氯甲烷至含有1％三乙胺的二氯甲烷所的梯度)純化，制得7g(33％)產物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ0.84(d，3H)，0.90(d，3H)，2.02-2.12(m，2H)，2.38(t，2H)，2.90(m，1H)，3.50(d，2H)，4.50(t，1H)，4.95(s，2H)，6.70(s，1H)，7.10-7.35(m，17H).
20.3 N-芐基-N-異丙基-3-(2-芐氧基-5-羧基苯基)-3-苯基丙胺溫和加熱鎂屑(1.18g，48.6mmol)與碘(一粒小結晶)的混合物。氮氣氛下，將N-芐基-N-異丙基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(6.0g，11mmol)與1，2-二溴乙烷(0.2mL，2.3mmol)在無水THF(25mL)中的混合物，逐滴加至該回流的混合物中。回流2小時后，加入1，2-二溴乙烷(0.59mL，6.8mmol)。此混合物在氮氣保護下放置過夜。此混合物再與1，2-二溴乙烷(0.93mL，10.8mmol)一起加至經加溫的鎂屑(1.18g，48.6mmol)和碘(一小顆結晶)中。回流30分鐘后，將混合物冷卻至室溫并通入CO2氣體。3小時后，加入氯化銨(水溶液，15％，50mL)，再加入乙醚(100mL)。分離不同層，干燥有機層(MgSO4)，濃縮而得5.8g油。粗產物進行硅膠層析(使用丙酮至含有5％乙醇的丙酮的梯度溶劑洗脫)，制得純產物(1.3g，23％)，為油狀物。制得的N-芐基-N-異丙基-3-(2-芐氧基苯基)-3-苯基丙胺(3.1g)為此反應的副產物。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(d，3H)，1.10(d，3H)，2.30-2.40(m，2H)，2.46-2.65(m，2H)，3.40(br，1H)，3.85(br，2H)，4.30(br，1H)，4.98(br，2H)，6.80(d，1H)，7.10-7.40(m，15H)，7.95(d，1H)，7.95(d，1H)，8.20(s，1H).
實施例21N-芐基-N-異丙基-3-(2-羥基苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽如實施例20.3所述制備N-芐基-N-異丙基-3-(2-芐氧基-5-羧基苯基)-3-苯基丙胺(3.1g，6.90mmol)，使其在濃HCl(30mL)中回流20小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒掉液體。剩余的油狀物用水和乙醚洗滌，然后溶于2-丙醇中。蒸發溶液并用10M氫氧化鈉處理，得到游離堿。硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯75∶25)，制得0.5g化合物，在反相PEP-RPC HR 30/26制備柱上純化，使用乙腈(含0.1％TFA)與milliQ水(含0.1％TFA)的梯度溶劑洗脫。合并純餾份，用乙醚及10M氫氧化鈉萃取。向所得的乙醚溶液中，逐滴加入飽和的乙醚-HCl(氣體)。過濾回收生成的鹽酸鹽結晶；熔點115-122℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(m，6H)，2.27-2.38(m，1H)，2.48-2.55(m，1H)，2.72-2.97(m，2H)，3.55(m，1H)，4.23(m，2H)，4.35(m，1H)，6.68-6.74(m，1H)，6.82(dt，1H)，6.96-7.24(m，7H)，7.38-7.42(m，3H)，7.64-7.68(m，2H)，9.55(d，1H)，10.62(br，1H).分析.(C25H29NO·HCl)C，H，N.
實施例22(R)-N，N-二異丙基-3-〔5-(3-氨丙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺二鹽酸鹽將(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(2-氰基乙烯基)苯基〕-3-苯基丙胺(3.20g，7.07mmol)溶于100％乙酸，加入10％Pd/C(0.52g)。混合物在室溫下氫化一夜(60psi)。濾除催化劑，蒸發溶劑。將殘留物溶于水，用氫氧化鈉(11M)堿化，乙酸乙酯萃取，干燥有機相(MgSO4)之后蒸發。殘留物進行硅膠層析(甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺∶甲醇，20∶5∶1.5∶1)。得到的胺再次溶于乙醚，小心加入經HCl飽和的乙醚溶液。濾出沉淀物，制得0.30g(10％)產物；1H NMR(CD3OD)δ1.29(m，12H)，1.88(m，2H)，2.51(m，2H)，2.59(t，2H)，2.88(t，2H)，3.04(t，2H)，3.68(m，2H)，4.40(t，1H)，4.55(bs，1H)，6.76(d，1H)，6.93(d，1H)，7.03(s，1H)，7.19(t，1H)，7.30(t，2H)，7.37(d，2H)；mp.226-228℃；[α]D+11.5°(c＝1.0，甲醇).分析.(C24H36N2O*2HCl)C，H，N.
起始化合物(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(2-氰基乙烯基)苯基〕-3-苯基丙胺的制備如下22.1(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(2-氰基乙烯基)苯基〕-3-苯基丙胺向(R)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(13.87g，28.87mmol)(其制備如WO 94/11337所述，參見實施例1)的DMF(140mL)溶液中加入三乙胺(5.00mL，36.10mmol)、Pd(OAc)2(0.32g，1.44mmol)、三(鄰-甲苯基)膦(1.76g，5.77mmol)和丙烯腈(2.39mL，36.10mmol)。氮氣氛及115℃下，將此反應混合物在裝有回流冷凝管的密封燒瓶中攪拌過夜。濃縮所得的混合物，殘留物溶于乙醚，用2M氫氧化鈉水溶液和水洗滌。干燥有機相(MgSO4)，然后將石油醚加入有機相，形成沉淀物。用乙醇重結晶，制得5.50g(42％)產物。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(s，6H)，0.95(s，6H)，2.15(q，2H)，2.35(q，2H)，2.95(m，2H)，4.40(t，1H)，5.05(s，2H)，5.70(d，1H)，6.85(d，1H)，7.10-7.50(m，13H).
實施例23(R)-N，N-二異丙基-3-〔5-3-(乙酰氨基丙基)-2-羥基-苯基〕-3-苯基丙胺鹽酸鹽向(R)-N，N-二異丙基-3-〔5-(3-氨丙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺(實施例22)(0.45g，1.23mmol)的甲醇(45mL)溶液中加入醋酸酐(0.23mL，2.47mmol)。室溫下，攪拌此混合物3小時，蒸發至干。將殘留物溶于水中，用11M氫氧化鈉水溶液堿化，甲苯萃取。用MgSO4將有機相干燥，過濾后蒸發。將所得胺溶于乙醚，小心加入經HCl飽和的乙醚溶液。濾出形成的沉淀物，制得0.55g(100％)產物。
1H NMR(CD3OD)δ1.27(m，12H)，1.75(m，2H)，2.08(s，3H)，2.52(m，4H)，3.04(t，2H)，3.20(t，2H)，3.68(m，2H)，4.40(t，2H)，6.72(d，1H)，6.90(d，1H)，6.99(s，1H)，7.19(t，1H)，7.30(m，4H)；熔點171-175℃；〔α〕D+3.6°(c＝0.5，甲醇)。(C26H38N2O2*HCl)C，H，N。
實施例24(R)-N，N-二異丙基-3-〔5-(2-氰乙基-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺鹽酸鹽如實施例22所述處理(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(2-氰基乙烯基)苯基〕-3-苯基丙胺(實施例22.1)，(4.00g，8.84mmol)，但氫化反應是在常壓下進行。產量1.35g(38％)。
1H NMR(CD3OD)δ1.14(s，6H)，1.16(s，6H)，2.50(m，2H)，2.79(t，2H)，3.05(t，2H)，3.68(m，2H)，4.39(t，2H)，6,75(d，1H)，6.98(d，1H)，7.09(s，1H)，7.19(t，1H)，7.32(m，4H)；熔點156-159℃；〔α〕D+4.0°(c＝0.5，甲醇)；分析(C24H32H2O*1.0HCl*0.25H2O)C，H；N計算值，6.9；實測值，6.4。
實施例25(R)-N，N-二異丙基-3-〔5-(2-氨基甲酰基乙基)-2-羥基-苯基〕-3-苯基丙胺鹽酸鹽在50℃下，攪拌(R)-N，N-二異丙基-3-〔5-(2-氰乙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺(實施例24)，(2.00g，5.48mmol)的濃鹽酸溶液2小時，然后蒸發。將殘留物溶于水，用11M氫氧化鈉水溶液堿化并用甲苯萃取。干燥有機層(MgSO4)，過濾后蒸發。層析殘留物，用甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺∶甲醇(7∶2∶1∶1)洗脫。用乙醚-氯化氫制得產物。產量0.9g(39％)；1H NMR(CD3OD)δ1.31(m，12H)，2.44(t，2H)，2.53(m，2H)，2.78(t，2H)，3.04(t，2H)，3.67(m，2H)，4.39(t，1H)，6.72(d，1H)，6.82(d，1H)，7.02(s，1H)，7.18(t，1H)，7.32(m，4H)；熔點200-202℃；〔α〕D+7.6°(c＝0.5，甲醇)。
分析(C24H34N2O2*1.0HCl*0.5H2O)C，H，N。
實施例26(R)-N，N-二異丙基-3-〔5-(2-羧乙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺鹽酸鹽將KOH(3.75g，66.8mmol)加入(R)-N，N-二異丙基-3-〔5-(2-氨基甲酰基乙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺(得自實施例25，0.50g，1.31mmol)于乙醇(15mL)和水(10mL)的溶液中。所得混合物于100℃下攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物再次溶于水中，用乙醚洗滌。濃鹽酸酸化水層，過濾回收沉淀物，用2M HCl洗滌。產物在反相PEP RPC HP 30/26制備柱(Pharmacia Biotech AB，Sweden)上純化，使用含0.1％ TFA的20-60％乙腈作為梯度洗脫液。合并級份，加入鹽酸(2mL，濃)，蒸發溶劑。殘留物用甲醇-乙醚結晶，制得0.37g(0.96mmol，74％)產物；1HNMR(CD3OD)δ1.28(m，12H)，2.48(m，4H)，2.76(t，2H)，3.04(t，2H)，3.67(m，2H)，4.39(t，1H)，6.72(d，1H)，6.92(d，1H)，7.00(s，1H)，7.19(t，1H)，7.32(m，4H)；熔點205-207℃；〔α〕D+3.7°(c＝1.0，甲醇)。分析(C24H33NO3*1.0HCl)C，H，N。
實施例27(R)-N，N-二異丙基-3-(5-氨基-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺二鹽酸鹽將(R)-N，N-二異丙基-3-(5-疊氮基-2-芐氧基苯基)-3-苯基丙胺(0.90g，2.03mmol)溶于乙酸，加入10％Pd/C(210mg，催化劑)。攪拌混合物，與氫氣(1大氣壓)接觸，室溫反應過夜。濾除Pd/C催化劑，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發。粗產物進行硅膠層析(正己烷∶乙醇∶三乙胺，7∶3∶1)。用乙醚/氯化氫制得鹽酸鹽。所生成的油狀物冷凍干燥以除去水。產量0.30g(37％)；1H NMR(DMSO)δ1.13-1.33(m，12H)，2.47(m，2H)，2.82(br，1H)，2.98(br，1H)，3.57(br，2H)，4.38(t，1H)，6.96(d，1H)，7.08(d，1H)，7.19(s，1H)，7.22(m，1H)，7.32(m，4H)，10.05(br，2H)，10.13(s，1H)；熔點180-183℃；〔α〕D+21.0°(c＝0.1，甲醇)。
分析(C21H30N2O*2.0HCl*0.5H2O)C，H，N。
起始化合物(R)-N，N-二異丙基-3-(5-疊氮基-2-芐氧基苯基)-3-苯基丙胺的制備如下
27.1(R)-N，N-二異丙基-3-(5-疊氨基-2-芐氧基苯基)-3-苯基丙胺向(R)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(10.00g，20.81mmol)(其制備如WO 94/11337所述，參見實施例1)和鎂(1.57g，64.52mmol)在THF(50mL)中的混合物中，加入1，2-二溴乙烷(3.59mL，41.63mmol)，使此溶液自回流一陣子。回流此混合物1小時后，冷卻溶液，加入甲苯磺酰基疊氮(4.10g，20.81mmol)的乙醚(100mL)溶液，持續攪拌并保持溫度于0℃，然后升高溫度至室溫，反應4小時。加入焦磷酸四鈉十水合物(4.46g，10.00mmol)于50mL水中的溶液。濾除沉淀物，蒸發濾液。用乙醚萃取殘留物，干燥有機相(MgSO4)后蒸發。殘留物進行硅膠層析(正己烷∶乙醇，8∶2)。產物用乙醇結晶，制得1.15g(13％)產品；IR(KBr)2116(N3)cm-1；1HNMR(CDCl3)δ0.92(d，12H)，2.10(m，2H)，2.33(m，2H)，2.95(m，2H)，4.40(t，1H)，5.00(s，2H)，6.81(d，2H)，6.97(s，1H)，7.10-7.40(m，10H).
實施例28(R)-N，N-二異丙基-3-(5-疊氮基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽在-10℃下，向(R)-N，N-二異丙基-3-(5-氨基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺(0.25g，0.76mmol)于0.78M HCl(5.35mL，4.20mmol)溶液中加入溶于水(0.4mL)的NaNO2(0.05g，0.76mmol)，攪拌此混合物20分鐘。將溶于0.4mL水的NaN3(57mg，0.88mmol)加入該混合物中，于-10℃攪拌此混合物30分鐘。用11M氫氧化鈉水溶液堿化此混合物(pH7-8)，用乙醚萃取。干燥乙醚層(MgSO4)，蒸發得到一油狀物，進行硅膠層析(甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺，7∶2∶1)。將產物溶于乙醚，加入氯化氫的乙醚溶液。濾出沉淀物，得到淡棕色結晶(0.07g，0.18mmol，24％)。IR(KBr)2111(N3)cm-1；1H NMR(CD3OD)δ1.29(m，12H)，2.50(m，2H)，3.04(m，2H)，3.68(m，2H)，4.40(t，1H)，6.68(s，1H)，6.81(m，2H)，7.23(m，1H)，7.35(m，4H)；mp.131-134℃；[α]D-5.0°(c＝0.1，甲醇)。
起始化合物(R)-N，N-二異丙基-3-(5-氨基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺的制備如下28.1(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基苯基)-3-苯基丙胺如實施例1.3所述，處理(R)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(其制備如WO 94/11337所述，參見實施例1)(7.30g，15.2mmol)。產量4.47g(94％)。
28.2(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-羥基-5-(4-甲基苯基偶氮基)苯基)-3-苯基丙胺將NaNO2(0.27g，4.30mmol)加入鹽酸(0.64mL，7.70mmol，濃)和對甲基苯胺(0.41g，3.80mmol)在冰水(20mL)中的混合物里。使此混合物于0℃攪拌10分鐘，再加入(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基苯基)-3-苯基丙胺(1.00g，3.21mmol)的THF(3mL)溶液，水(12mL)與氫氧化鈉(0.69g，17.32mmol)所組成的冰冷溶液。攪拌此混合物20分鐘后，用甲苯萃取，干燥(MgSO4)，蒸發而得一油狀物，層析(甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺，8∶1∶1)，制得0.83g，1.93mmol(60％)的標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.12(d，6H)，1.19(d，6H)，2.22(m，1H)，2.43(m，5H)，2.79(m，1H)，3.32(m，2H)，4.57(d，1H)，6.98(d，1H)，7.24(m，3H)，7.36(m，4H)，7.6 6(m，4H).
28.3(R)-N，N-二異丙基-3-(5-氨基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺在75℃下，將Na2S2O4(1.23g，12.8mmol)的水(10mL)溶液，于15分鐘內加入到(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-羥基-5-(4-甲苯基偶氮基)苯基〕-3-苯基丙胺(0.55g，1.28mmol)的乙醇(50mL)溶液中。分10份加入另外的無水Na2S2O4(1.23g，12.8mmol)。加水至此溶液中，再用乙醚萃取。干燥有機層(MgSO4)，蒸發而得一油狀物，硅膠層析(正己烷∶乙醇∶三乙胺，7∶3∶1)，制得油狀物。將此產物溶于乙醇，加入氯化氫的乙醚溶液。蒸發溶劑，再次溶于水，真空干燥，制得0.25g(60％)產品。
實施例29(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-羥基-5-(3-羥丙基)-苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽將(R)-N，N-二異丙基-3-〔5-(2-乙氧羰基乙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺(2.0g，4.86mmol)的THF溶液(50mL)逐滴加至LAH(0.28g，7.29mmol)中。攪拌2小時后，驟止反應并蒸發溶劑。殘留物用乙醇-水重結晶。將產物溶于乙醇中，加入含氯化氫的乙醚。濾出白色結晶，得到0.82g(46％)產品；熔點204-207℃；〔α〕D+12.8°(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(DMSO)δ1.18(t，6H)，1.24(t，6H)，1.63(m，2H)，2.47(m，4H)，2.87(br，2H)，3.38(q，2H)，3.57(br，2H)，4.32(t，1H)，4.42(t，1H)，6.74(d，1H)，6.83(d，1H)，7.03(s，1H)，7.17(t，1H)，7.30(m，4H)分析.(C24H35NO2*1.0HCl)C，H，N.
起始化合物(R)-N，N-二異丙基-3-〔5-(2-乙氧羰基乙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺的制備如下29.1(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺使膦酰基醋酸三乙酯(6.93mL，34.92mmol)的THF(50mL)溶液逐滴加至NaH(0.84g，29.10mmol，80％)中。將所得混合物冷卻至0℃，并逐滴加入(R)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-甲酰苯基)-3-苯基丙胺(其制備如實施例17.1所述)(5.00g，11.64mmol)于THF(50mL)中的溶液里。混合物在0℃下攪拌3小時。蒸發溶劑，使殘留物再次溶于甲苯，水洗兩次。干燥有機層(MgSO4)，蒸發溶劑而得5.0g(86％)產品。
29.2(R)-N，N-二異丙基-3-〔5-(2-乙氧羰基乙基)-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺如實施例1.3所述，處理(R)-N，N-二異丙基-3-〔2-芐氧基)-5-(2-乙氧羰基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺(3.0g，5.98mmol)。產量2.0g(81％)；1H NMR(CDCl3)δ1.08(d，6H)，1.12(d，6H)，1.18(t，3H)，2.05(m，2H)，2.37(m，4H)，2.72(t，2H)，3.22(m，2H)，4.03(q，2H)，4.48(m，1H)，6.55(s，1H)，6.86(m，2H)，7.28(m，5H).
實施例30N，N-二異丙基-3-(5-乙氨基甲基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺將(R)-N，N-二異丙基-3-(5-甲酰基-2-羥基苯基-3-苯基丙胺(實施例7.1制備)(1.23g，3.62mmol)溶于甲醇(20mL)。加入乙胺〔3.62mL，21.7mmol(6M鹽酸甲醇溶液)〕和氰基硼氫化鈉(0.14g，2.17mmol)。此混合物于室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物進行硅膠層析(甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺，7∶3∶1)。產物溶于乙醚，加入含氯化氫的乙醚。所生成的油狀物在乙醚中攪拌過夜而得結晶。產量0.70g(44％)；熔點140-142℃；〔α〕D-5.0°(c＝0.5，甲醇)；1H NMR(CD3OD)δ1.30(m，15H)，2.59(m，2H)，3.05(m，4H)，3.70(m，2H)，4.07(s，2H)，4.42(t，1H)，6.85(d，1H)，7.20(m，2H)，7.30(t，2H)，7.41(d，2H)，7.50(s，1H)分析.(C24H36N2O*2.0HCl*0.5H2O)C，H，N.
實施例31N-環丁基-N-甲基-3-(2-羥基苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽室溫下，將N-環丁基-N-甲基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(1.60g，3.44mmol)在醋酸中的溶液用Pd/C(160mg，10％)氫化一夜。用氫氧化鈉(11M)堿化此溶液，過濾混合物。用乙酸乙酯萃取濾液，干燥(MgSO4)，蒸發溶劑。殘留物進行硅膠層析(甲苯∶三乙胺，9∶1)。將此游離胺溶于乙醚，加入含氯化氫的乙醚，制得一油狀物。此油狀物在2-丙醇中結晶，制得0.90g(79％)產品；熔點153-155℃；1H NMR(CD3OD)δ1.78(m，2H)，2.22(m，4H)，2.48(m，2H)，2.72(s，3H)，2.95(br，2H)，3.68(m，1H)，4.44(t，1H)，6.78(t，1H)，6.79(d，1H)，7.03(t，1H)，7.12(d，1H)，7.18(t，1H)，7.28(t，2H)，7.34(d，2H)；分析(C20H25NO*1.0HCl*0.32-丙醇)C，H，N.
起始化合物N-環丁基-N-甲基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺的制備如下31.1 N-環丁基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺將5M HCl-甲醇(3.50mL，17.71mmol)加至環丁胺(4.50mL，53.15mmol)的甲醇(14mL)溶液中。將此混合物加入至3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙醛中(實施例20.1)(3.50g，8.86mmol)，再加入氰基硼氫化鈉(0.389g，6.20mmol)。使此反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物進行硅膠層析(甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺，92∶4∶4)。產量2.61g(65％)；1H NNR(CDCl3)δ1.57(m，5H)，2.14(m，4H)，2.47(t，2H)，3.16(m，1H)，4.45(t，1H)，5.00(s，2H)，6.75(d，1H)，7.10-7.47(m，12H).
31.2 N-環丁基-N-甲基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺將5M HCl-甲醇(0.46mL，2.32mmol)、甲醛(0.870g，28.97mmol)與氰基硼氫化鈉(0.255g，4.056mmol)加至N-環丁基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(2.61g，5.79mmol)的甲醇(8mL)溶液中。此反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物進行硅膠層析(己烷∶三乙胺，9∶1)。產量1.59g(59％)；1H NMR(CDCl3)δ1.59(m，2H)，1.73(m，2H)，1.91(m，2H)，2.06(s，3H)，2.16(m，4H)，2.68(m，1H)，4.38(t，1H)，5.00(s，2H)，6.72(d，1H)，7.12-7.58(m，12H).
實施例32N-環戊基-N-甲基-3-(2-羥基苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽如實施例31所述，處理N-環戊基-N-甲基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(2.46g，5.14mmol)。粗產物不進行層析，用乙醇/水結晶。產量1.24g(70％)，1H NMR(DMSO)δ1.48(br，1H)，1.66(br，2H)，1.85(br，1H)，2.46(br，2H)，2.68(s，3H)，2.87(br，2H)，3.53(m，1H)，4.35(t，1H)，6.77(t，1H)，6.83(d，1H)，7.01(t，1H)，7.16(t，1H)，7.27(t，3H)，7.33(d，2H)，9.57(br，1H)，10.85(br，1H)；熔點169-172℃；分析(C21H27NO*HCl)C，H，N。
起始化合物N-環戊基-N-甲基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺的制備如下如實施例31.1所述，使3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(其制備如實施例20.1所述)(7.00g，17.71mmol)與環戊胺反應。產量4.9g(59％)；1H NMR(CDCl3)δ1.20(m，2H)，1.40-1.80(m，6H)，2.18(m，2H)，2.55(t，2H)，2.98(m，1H)，4.45(t，1H)，5.00(s，2H)，6.75(d，1H)，7.10-7.45(m，12H).
32.2 N-環戊基-N-甲基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺如實施例31.2所述，處理N-環戊基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(3.50g，7.53mmol)的溶液。產量2.46g(68％)；1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.80(m，8H)，2.19(m，5H)，2.36(m，2H)，2.58(m，1H)，4.37(t，1H)，4.98(s，2H)，6.72(d，1H)，7.10-7.50(m，12H).
實施例33N，N-二異丙基-3-(2-氨基苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽將LAH(0.94g，24.8mmol)加入N，N-二異丙基-3-(2-氨基苯基)-3-苯基丙胺(1.6g，4.98mmol)的THF(90mL)溶液中。使此混合物于室溫攪拌72小時。驟止反應，蒸發溶劑。粗制殘留物在反相PEP RPC HR30/26制備柱(Pharmacia Biotech AB，Sweden)上純化，使用含1％TFA的20％乙腈洗脫。將鹽酸加入純的餾出液中，蒸發溶劑。殘留物再次溶于水，冷凍干燥而得88mg(5％)產品；熔點138-142℃；1H NMR(DMSO)δ1.25(m，12H)，2.47(m，1H)，2.65(m，1H)，2.87(m，1H)，3.13，(m，1H)，3.59(br，2H)，4.58(t，1H)，7.20-7.37(m，5H)，7.42(m，2H)，7.54(d，2H)，9.94(br，2H).
分析C21H30N2·HCl·H2O)C，H，H計算值8.5；實測值7.9。
起始化合物N，N-二異丙基-3-(2-氨基苯基)-3-苯基丙胺的制備如下33.1 2-(3，5-二甲基-4-羥基苯基偶氮基二苯甲酮在攪拌條件下，將冰(500mL)、鹽酸(16.8mL，202mmol，濃)、2-氨基二苯甲酮(20.00g，101mmol)和NaNO2(9.0g，131mmol)的淤漿加至2，6-二甲基苯酚(18.40g，151mmol)和氫氧化鈉(16.20g，404mmol)的冰水(100mL)溶液中。20分鐘后，用乙醚萃取此混合物。用鹽酸(6M)、NaHCO3(水溶液)洗滌有機相、干燥(MgSO4)后蒸發溶劑。粗制殘留物進行硅膠層析(甲苯)，合并純洗脫液，蒸發而得紅色油狀物。此油狀物用己烷/甲苯結晶，制得7.73g(23％)產品。
33.2 2-(3，5-二甲基-4-甲苯磺酰氧基苯基偶氮基)二苯甲酮將2-(3，5-二甲基-4-羥基苯基偶氮基)二苯甲酮(7.73g，23.41mmol)和甲苯磺酰氯(9.4g，49mmol)在吡啶(20mL)中的混合物，于90℃攪拌9小時。加水并用乙醚萃取此混合物。用氫氧化鈉(2M)和鹽酸(2M)洗滌有機相，干燥(MgSO4)，蒸發溶劑。產物在乙醇中結晶，得到7.6g(67％)產品。1H NMR(CDCl3)δ2.08(s，6H)，2.49(s，3H)，7.05(s，2H)，7.37(m，4H)，7.48(m，1H)，7.62(m，3H)，7.82(m，5H).
33.3 N，N-二異丙基-3-〔2-(3，5-二甲基-4-甲苯磺酰氧基苯基-偶氮基)苯基〕-3-苯基丙烯酰胺如實施例4.2所述，處理2-(3，5-二甲基-4-甲苯磺酰氧基苯基偶氮基)二苯甲酮(7.22g，14.9mmol)，但其是與3當量的N，N-二異丙基乙酰胺膦酸二乙酯及氫化鈉反應。產量4.5g(50％)。1H NMR(CDCl3)δ0.72(d，3H)，0.82(br，3H)，1.28(d，3H)，1.42(d，3H)，2.10(s，3H)，2.14(s，3H)，2.45(s，3H)，3.25(m，1H)，4.28(m，1H)，6.05 and 6.63(s，1H)，7.00-7.90(m，15H).
33.4 N，N-二異丙基-3-〔2-(3，5-二甲基-4-羥基苯基-偶氮基)苯基〕-3-苯基丙烯酰胺將氫氧化鉀(10.3mL，6M)和N，N-二異丙基-3-〔2-(3，5-二甲基-4-甲苯磺酰氧基苯基-偶氮基)苯基〕-3-苯基丙烯酰胺(3.5g，5.74mmol)在乙醇(110mL)中的溶液回流1小時。用鹽酸(濃)酸化此混合物，蒸發溶劑。使殘留物在甲苯與水之間分配。干燥有機層(MgSO4)，蒸發溶劑。粗制殘留物進行硅膠層析(甲苯∶乙酸乙酯，9∶2)。產量1.3g(50％)。1H NMR(CDCl3)δ0.71(d，3H)，0.80(br，3H)，1.27(d，3H)，1.40(d，3H)，2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，3.25(m，1H)，4.35(m，1H)，5.52(brd，1H)，6.05 and 6.60(s，1H)，7.00-7.80(m，11H).
33.5 N，N-二異丙基-3-(2-氨基苯基)-3-苯基丙烯酰胺如實施例28.3所述，處理N，N-二異丙基-3-〔2-(3，5-二甲基-4-羥基苯基-偶氮基)苯基〕-3-苯基丙烯酰胺(2.58g，5.68mmol)。粗制殘留物自乙醇水溶液制得結晶。產量1.23g(67％)。
實施例34N，N-二異丙基-3-(苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽將N，N-二異丙基-3-乙氧羰基-3-苯基丙胺(2.51g，8.6mmol)、75％乙醇水溶液(15mL)與2M NaOH(8.5mL，17mmol)的混合物回流一夜。蒸發溶劑后，用2M HCl酸化殘留物，蒸發溶劑。氮氣氛下，使殘留的半結晶油狀物混合物與鄰氨基苯酚(1.8g，16.5mmol)及多磷酸(12g)一起在200℃加熱2小時。將稍冷卻的硬固體溶于水，用乙醚洗滌一次。堿化水相(11M NaOH)，用乙醚萃取兩次。干燥合并的有機相(Na2SO4)，蒸發溶劑。粗產物進行硅膠層析(石油醚/三乙胺，97∶3)。自乙醚沉淀出純胺鹽酸鹽，白色結晶，1.27g(39％)；熔點197-198℃；1H NMR(CDCl3)δ1.49(m，12H)，2.80-3.20(m，4H)，3.48(br，2H)，4.45(t，1H)，7.25-7.48(m，8H)，7.70(m，1H)，11.48(br，1H).
起始化合物N，N-二異丙基-3-乙氧羰基-3-苯基丙胺的制備如下34.1 N，N-二異丙基-3-氰基-3-苯基丙胺用石油醚洗滌氫化鈉(2.82g，94mmol)的80％礦物油分散液，并在氮氣流中干燥。加入無水DMF(100mL)。于20分鐘內，將芐基氰(12.1g，103mmol)加至攪拌的懸浮液中。使溫度升高至大約45℃。再攪拌混合物15分鐘。加入2-氯乙基-二異丙胺(15.4g，94mmol)。此胺在30分鐘內全部耗盡。減壓下，蒸發大部份的DMF，殘留物溶于水/乙醚中。用乙醚萃取水相一次，用2M HCl蒸取合并的有機相兩次。堿化合并的水相(11M NaOH)，用乙醚萃取兩次。然后干燥合并的有機相(Na2SO4)，蒸發溶劑。粗產物進行硅膠層析(石油醚∶三乙胺，40∶1)，制得標題化合物，16.8g(67％)，為無色液體。1H NMR(CDCl3)δ1.01(m，12H)，1.97(m，2H)，2.62(m，2H)，3.00(m，2H)，4.02(dd，1H)，7.17-7.40(m，5H).
34.2 N，N-二異丙基-3-氨基甲酰基-3-苯基丙胺將N，N-二異丙基-3-氰基-3-苯基丙胺(11.6g，47.5mmol)與H2SO4(90％，100mL)混合，此混合物于100℃下攪拌30分鐘。將反應混合物倒入冰中，堿化(11M NaOH)，用乙醚萃取兩次。干燥合并的有機相(Na2SO4)，之后蒸發溶劑，制得無色油狀的標題化合物，12.4g(100％)；1H NMR(CDCl3)δ1.26(m，12H)，2.14(m，1H)，2.60(m，1H)，2.73(t，2H)，3.31(m，2H)，3.86(t，1H)，6.06(br，2H)，7.51-7.61(m，5H).
34.3 N，N-二異丙基-3-乙氧羰基-3-苯基丙胺將N，N-二異丙基-3-氨基甲酰基-3-苯基丙胺(26.5g，0.100mol)加入含有濃HNO3(13.3g，0.21mol)的乙醇水溶液(90％，300mL)中，回流五天。減壓蒸發大部份的溶劑，殘留物與水/乙醚混合。水洗有機相一次。堿化(11M NaOH)合并的水相，用乙醚萃取兩次。然后干燥有機相(Na2SO4)，蒸發溶劑。粗產物進行硅膠層析(石油醚∶三乙胺，97∶3)，制得無色液體的標題化合物，20.1g(68.7％)；1H NMR(CDCl3)δ0.96(m，12H)，1.21(t，3H)，1.81(m，1H)，2.22(m，1H)，2.40(t，2H)，3.66(dd，1H)，4.12(m，2H)，7.20-7.32(m，5H).
實施例35N，N-二異丙基-3-(噁唑-5-基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽氮氣氛下，將剛蒸餾過的甲胩(1.66g，40.4mmol)溶于無水THF(75mL)中，使該混合物冷卻至-78℃。將1.4M正丁基鋰(29mL，40.5mmol)慢慢加入該溶液中，再加入N，N-二異丙基-3-乙氧羰基-3-苯基丙胺(4.71g，16.2mmol)的THF(10mL)溶液。使反應溫度升高至-20℃，并在此溫度下用HOAc(10mL)驟止反應。蒸發溶劑，殘留物與乙醚/水混合。水洗有機相一次，用11M NaOH堿化合并的水相，用乙醚萃取兩次。合并有機相，干燥(Na2SO4)，蒸發溶劑。粗產物進行硅膠層析(氯仿∶甲醇∶濃氨水，490∶10∶1)。用HCl飽和的乙醚沉淀純胺，制得標題化合物，為似玻璃的油狀物，1.4g(48％)。1H NMR(CD3OD)δ1.21-1.40(m，12H)，2.57(m，1H)，2.68(m，1H)，2.91(m，1H)，3.23(m，1H)，3.72(m，2H)，4.41(dd，1H)，7.39(m，5H)，7.52(s，1H)，9.13(s，1H).
實施例36N，N-二異丙基-3-(咪唑-4(5)-基)-3-苯基丙胺二鹽酸鹽將N，N-二異丙基-3-噁唑-5-基-3-苯基丙酰胺(0.76g，2.6mmol)與甲酰胺(5mL)混合。將混合物加熱至175℃，反應6小時。真空(1mmHg)蒸發溶劑，殘留物在1M HCl與乙醚之間分配。堿化水相(11M NaOH)，用乙醚萃取兩次。干燥合并的有機相(Na2SO4)，蒸發溶劑。將淡棕色油狀物溶于乙醚，再添加至氫化鋰鋁(LAH)(0.70g，5.4mmol)的乙醚懸浮液中。反應混合物于室溫下攪拌過夜。驟止反應，蒸發溶劑。將粗制胺溶于乙酸乙酯，用HCl飽和的乙醚沉淀出鹽酸鹽，制得吸濕性結晶的標題化合物，0.32g(35％)；1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，12H)，2.80(m，2H)，3.00(m，1H)，3.16(m，1H)，3.64(br，2H)，4.41(m，1H)，6.89(s，1H)，7.27-7.41(m，5H)，8.78(s，1H)，10.32(br，2H).
起始化合物N，N-二異丙基-3-噁唑-5-基-3-苯基丙酰胺(0.76g，2.6mmol)的制備如下36.1 3-氰基-3-苯基丙酸將肉桂酸乙酯(85.3g，0.484mol)、氰化鉀(64.2g，0.986mol)和氯化銨(38.9g，0.726mol)與DMF水溶液(90％，360mL)混合。混合物于105℃下攪拌7小時。過濾稍微冷卻的混合物，蒸發大部份的DMF。殘留物溶于乙醚和1M HCl中。用乙醚萃取水相兩次。蒸發合并的乙醚相，將黑色油狀物懸浮于乙醇(200mL)和2M NaOH(250mL)中，室溫攪拌2小時。用鹽水(200mL)和水(400mL)稀釋該混合物，用乙醚洗滌兩次。酸化后(2M HCl)，用乙醚萃取水相三次。干燥有機相(MgSO4)，蒸發溶劑而得標題化合物，其為黑色油狀物，74g(87％)；1H NMR(CDCl3)δ1.05(d，3H)，1.17(d，3H)，1.22(d，6H)，2.68(dd，1H)，3.16(dd，1H)，3.4(br，1H)，3.76(m，1H)4.19(dd，1H)，7.31(m，5H)，8.9(br，1H).
36.2 N，N-二異丙基-3-氰基-3-苯基丙酰胺將3-氰基-3-苯基丙酸(67.7g，0.389mol)溶于2-PrOH中。將溶于2-PrOH(200mL)的KOH(18.4g，0.33mol)小心加入經過濾的上述酸溶液中，再加入乙醚(100mL)，濾出沉淀物。將干燥后的酸的鹽(51.9g，0.24mol)懸浮于苯(400mL)中，小心加入草酰氯。使反應混合物于80℃攪拌2小時。蒸發溶劑，殘留物與苯共蒸發兩次。將棕色油溶于苯(200mL)中，于冰浴中冷卻。在攪拌條件下，將二異丙胺(82g，0.81mol)于苯(200mL)中的溶液，于45分鐘內加入該反應混合物。使此混合物緩慢加溫至室溫，反應過夜。蒸發溶劑，殘留物溶于乙醚和1M HCl中。依次用水、1M NaOH、水洗滌有機相，然后干燥(Na2SO4)，蒸發溶劑而得標題化合物，其為深棕色油狀物，41.7g(41％)；1H NMR(CDCl3)δ1.07(d，3H)，1.17(d，3H)，1.36(m，6H)，2.77(m，1H)，2.97(m，1H)，3,51(br，1H)，3.81(m，1H)，4.50(dd，1H)，7.39(m，5H).
36.3 N，N-二異丙基-3-氨基甲酰基-3-苯基丙酰基胺將N，N-二異丙基-3-氰基-3-苯基丙酰胺(21.1g，82mmol)溶于乙醇(130mL)和2M NaOH(100mL)中。加入過氧化氫(30％，20.2mL，200mmol)，室溫攪拌此混合物2小時。過濾所生成的沉淀物，水洗，干燥，得到白色結晶的標題化合物，15.6g(69％)1H NMR(CDCl3)δ1.09(d，3H)，1.19(d，3H)，1.31(m，6H)，2.51(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.41(m，1H)，4.02(m，1H)，4.18(dd，1H)，5.7(br，1H)，6.4(br，1H)，7.21-7.42(m，5H).
36.4 N，N-二異丙基-3-乙氧羰基-3-苯基丙酰胺如實施例34.3所述，處理N，N-二異丙基-3-氨基甲酰基-3-苯基丙酰胺(回流兩天，未層析)，制得標題化合物，其為無色半結晶油狀物，15.9g(93％)；1H NMR(CDCl3)δ1.19(m，9H)，1.36(m，6H)，2.53(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.4(br，1H)，3.98(m，1H)，4.15(m，3H)，7.31(m，5H).
36.5 N，N-二異丙基-3-噁唑-5-基-3-苯基丙酰胺采用上述實施例35所述方法，由N，N-二異丙基-3-乙氧羰基-3-苯基丙酰胺開始。粗產物在硅膠上層析(石油醚∶乙酸乙酯，3∶2)，制得標題化合物，其為淡黃色油狀物，0.77g(46％)；1H NMR(CDCl3)δ1.00(d，3H)，1.14(d，3H)，1.29(m，6H)，2.98(m，2H)，3.4(br，1H)，3,93(m，1H)，4.79(t，1H)，6.82(s，1H)，7.28(m，5H)，7.76(s，1H).
實施例37N，N-二異丙基-3-(噁唑-2-基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽將實施例34.2制備的N，N-二異丙基-3-氨基甲酰基-3-苯基丙胺(4.05g，15.4mmol)，1，2-二氯乙基:乙基醚(2.32g，16.2mmol)，水(0.300g，16.6mmol)和甲酸(50mL)組成的混合物在75℃下攪拌3小時。蒸去甲酸，將殘留物溶于水/乙醚中。堿化水相(11M NaOH)，用乙醚萃取兩次。干燥有機相(Na2SO4)，蒸發溶劑。粗產物在硅膠上層析(石油醚∶三乙胺，97∶3)。此純胺用HCl飽和的乙醚沉淀得到鹽酸鹽，制得標題化合物，其為白色結晶，0.61g(12％)熔點157-158℃；
1H NMR(DMSO(d6))δ1.11(m，12H)，2.35(m，1H)，2.63(m，1H)，3.03(m，2H)，3.56(m，2H)，4.45(m，1H)，7.21-7.40(m，6H)8.06(d，1H)，10.20(br，1H).
實施例38N，N-二異丙基-3-苯基-3-(噻唑-2-基)丙胺鹽酸鹽以實施例37所述的類似方法制備標題化合物。由N，N-二異丙基-3-苯基-3-硫代氨基甲酰基丙胺(1.11g，4.0mmol)制得白色結晶的標題化合物，1.12g(82％)熔點155-156℃；1H NMR(CDCl3)δ1.37(m，12H)，2.75-3.15(m，4H)，3.60(m，2H)，4.45(t，1H)，7.25-7.36(m，6H)，7.71(d，1H)，11.30(br，1H).
起始化合物N，N-二異丙基-3-苯基-3-硫代氨基甲酰基丙胺的制備如下38.1 N，N-二異丙基-3-苯基-3-硫代氨基甲酰基丙胺向實施例34.1制備的N，N-二異丙基-3-氰基-3-苯基丙胺(3.45g，14.3mmol)和三乙胺(2.0g，20mmol)在無水吡啶(10mL)中所組成的溶液中，通入H2S氣體直到飽和。在于H2S氣氛及65℃下攪拌5天。蒸發吡啶，粗產物在硅膠上層析(氯仿∶甲醇∶濃氨水，380∶20∶1)，制得標題化合物，其為無色玻璃狀油，3.1g(78％)1H NMR(CDCl3)δ0.99(m，12H)，2.07(m，1H)，2.40(m，3H)，3.05(m，2H)，4.10(t，1H)，7.20-7.45(m 5H)，7.7-8.1(b，1H)，8.0-8.5(br，1H).
實施例39N，N-二異丙基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽以實施例37所述的類似方法制備標題化合物。由實施例38.1制備的N，N-二異丙基-3-苯基-3-硫代氨基甲酰基丙胺(1.5g，5.4mmol)與2-氯丙酮(0.75g，8.1mmol)制得標題化合物，其為白色無定形物質，1.1g(56％)熔點178-181℃；1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，12H)，2.50(s，3H)，2.98(m，3H)，3.18(m，1H)，3.60(m，2H)，6.94(d，1H)，7.30-7.47(m，5H)，11.15(br，1H).
實施例40N，N-二異丙基-3-(噻唑-5-基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽以實施例35所述的類似方法制備標題化合物。與N，N-二異丙基氨基-3-乙氧硫代羰基-3-苯基丙胺(1.14g，3.7mmol)反應制得粗產物，在硅膠上層析(石油醚∶三乙胺，97∶3)，制得白色結晶的標題化合物，0.19g(30％)；熔點193-194℃；1H NMR(CDCl3)δ1.1.34(m，12H)，2.85(m，4H)，5.56(m，2H)，4.29(t，1H)，7.26-7.39(m，5H)，7.73(s，1H)，8.71(s，1H)11.61(br，1H).
起始化合物N，N-二異丙氨基-3-乙氧硫代羰基-3-苯基丙胺的制備如下40.1 N，N-二異丙基-3-乙氧硫代羰基-3-苯基丙胺向實施例34.1制備的N，N-二異丙基-3-氰基-3-苯基丙胺(2.9g，12mmol)在無水乙醇(50mL，分子篩3)的冰冷溶液中，通入HCl氣體直至飽和。在HCl氣氛及室溫下攪拌反應過夜。小心蒸發溶劑，殘留油狀物溶于無水吡啶(100mL)中。向此溶液中加入三乙胺(5.7g，56mmol)，向所產生的深色懸浮液中通入H2S氣體直至飽和。使顏色為暗橄欖綠的反應混合物在H2S氣氛及65℃下靜置過夜。蒸發溶劑，殘留物在1M HCl與乙醚之間分配，堿化水相(11M NaOH)，用乙醚萃取兩次。干燥有機相(Na2SO4)，蒸發溶劑。粗產物在硅膠上層析(氯仿∶甲醇∶濃氨水，198∶1∶1)，制得標題化合物，其為淡黃色液體，1.24g(33％)1H NMR(CDCl3)δ0.95(m，12H)，1.34(t，2H)，1.97(m，1H)，2.37(m，3H)，2.98(m，2H)，4.10(t，1H)4.46(m，2H)，7.13-7.39(m，5H).
實施例41N，N-二異丙基-3-(2-羥基苯基)-3-(2-噻吩基)-丙胺富馬酸鹽向氫化鋰鋁(LAH)(0.51g，13.3mmol)于THF(30mL)中所形成的懸浮液中，加入N，N-二異丙基-3-(2-羥基苯基)-3-(2-噻吩基)丙酰胺(2.0g，5.33mmol)，加熱至50℃，過夜。驟止反應混合物，蒸發溶劑。殘留物溶于乙醚中，用2M HCl萃取兩次，并用乙醚洗滌合并的水相兩次。堿化水相(11M NaOH)，用乙醚萃取三次，用鹽水洗滌合并的有機相一次，干燥(MgSO4)，蒸發溶劑。自甲醇中結晶其富馬酸鹽，制得白色結晶的標題化合物，1.52g(58％)熔點203-205℃；1H NMR(DMSO)δ1.00(d，12H)，2.02(q，2H)，2.33(m，2H)，3.18(m 2H)，4,62(t，1H)，6.50(s，1H)，6.68-7.18(m，6H)，7.28(t，1H).
起始化合物N，N-二異丙基-3-(2-羥基苯基-3-(2-噻吩基)丙酰胺的制備如下41.1 N，N-二異丙基-3-(2-噻吩基)丙烯酰胺氮氣氛下，混合2-溴噻吩(2.28g，14.0mmol)、N，N-二異丙基丙烯酰胺(1.55g，10.0mmol)、醋酸鈀(II)(34mg，0.15mmol)、三-鄰-甲苯基膦(183mg，0.6mmol)、三-正丁胺(2.04g，11.0mmol)和無水DMF(5mL)。加熱此混合物至130℃，反應9小時。將乙醚與水加入稍微冷卻后的混合物中。用乙醚萃取水相兩次。合并的有機相用2M HCl洗滌兩次，水洗一次，再用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發溶劑。粗產物在硅膠上層析(石油醚∶乙酸乙酯，4∶1)，制得黃色油狀物，1.58g(66％)1H NNR(CDCl3)δ1.35(br，12H)，3.9(br，1H)，4.1(br 1H)，6.65(d，1H)，7.00-7.30(m，3H)，7.72(d，1H).
41.2 2-甲氧基苯基鋰將2-甲氧基溴苯(8.44g，45.1mmol)溶于無水乙醚(15mL)中。使此混合物冷卻至-78℃。加入正丁基鋰(17.8mL，45.0mmol)，于-78℃攪拌此混合物一小時，再于-10℃攪拌20分鐘。此芳基鋰溶液要立即使用。
41.3 N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺將溴化銅(I)-二甲硫醚復合物(4.63g，22.5mmol)溶于二甲硫醚(18mL)和乙醚(15mL)中。溶液冷卻至0℃，隨后加入2-甲氧基苯基鋰(實施例41.2)(45mmol)。10分鐘后，溫度降至-78℃。加入三甲基甲硅烷基氯(4.89g，45.0mmol)，再加入N，N-二異丙基-3-(2-噻吩基)丙烯酰胺(實施例41.1)(3.56g，15mmol)的乙醚(20mL)溶液。使溫度緩慢升高至室溫，過夜。用飽和NH4Cl(10mL)與濃氨水(10mL)驟止反應。加入乙醚(80mL)，用硅藻土過濾混合物。用乙醚萃取水相兩次。合并的有機相用鹽水洗滌一次，干燥(MgSO4)。蒸發溶劑，粗產物在硅膠上層析(石油醚∶乙酸乙酯，3∶1)，制得黃色油狀物，3.75g(73％)1H NMR(CDCl3)d1.12(t，6H)，1.29(t，6H)，3.02(m，2H)，3.4(br，1H)，3.80(s，3H)，4.03(m，1H)，5.26(t，1H)，6.8-7.3(m，7H).
41.4 N，N-二異丙基-3-(2-羥基苯基)-3-(2-噻吩基)丙酰胺將N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)丙酰胺(2.37g，6.9mmol)于二氯甲烷(35mL)中的溶液冷卻至-78℃，加入三溴化硼(5.9g，23.57mmol)。反應混合物緩慢加熱至室溫。通過緩慢添加水(20mL)驟止反應。用NaHCO3(固體)將pH調節至約為6，用CH2Cl2萃取此混合物三次。用鹽水洗滌合并的有機相一次，干燥(MgSO4)后蒸發溶劑。直接使用此粗產物(2.46g，107％)，無需進一步純化。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(d，3H)，1.20(m，6H)，1.35(d，3H)，3.16(m，2H)，3.4(br，1H)，4.0(m，1H)，5.24(dd.1H)，6.7-7.2(m，7H).
實施例42-54以及57與58是以實施例41所述方法制備的，其是由適合的丙烯酰胺與芳基溴化物作為起始原料的。
實施例42N，N-二異丙基-3-(2，4-二羥基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺粗產物用石油醚/乙酸乙酯結晶而得標題化合物，0.41g，為淡粉紅色結晶熔點102-109℃，1H NMR(CDCl3)δ1.11(m，12H)，2.01(m，1H)，2.41(m，2H)，2.72(m，1H)，3.26(m，2H)，4.66(dd，1H)，6.30(dd，1H)，6.45(d，1H)，6.73(d，1H)，6.91-7.00(m，2H)，7.17(dd，1H).
實施例43N，N-二異丙基氨基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺富馬酸鹽白色結晶，0.95g熔點153-155℃；1H NMR(CD3OD)δ1.28(m，12H)，2.48(m，2H)，3.05(m，2H)，3.68(m，2H)，3.85(s，3H)，4.71(t，1H)，6.68(s，2H)，6.89-7.03(m，4H)，7.20-7.30(m，3H).
實施例44N，N-二異丙基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺富馬酸鹽白色結晶，1.52g熔點103-109℃；1H NMR(CD3OD)δ1.28(m，12H)，2.46(m，2H)，3.04(m，2H)，3.66(m，2H)，3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，4.60(t，1H)，6.46-6.58(m，2H)，6.68(s，2H)，6.91-6.97(m，2H)，7.09-7.26(m，2H).
實施例45N，N-二異丙基-3-(3-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽白色結晶，1.16g；熔點95-97℃；1H NMR(CD3OD)δ1.28(d，12H)，2.49(m，2H)，2.96(m，1H)，3.13(m，1H)，3.68(m，2H)，3.77(s，3H)，4.31(t，1H)，6.83(m，1H)，6.68-7.02(m，4H)，7.27(m，2H).
實施例46N，N-二異丙基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)-丙胺鹽酸鹽白色無定形物質，0.50g；熔點157-160℃；1HNMR(CD3OD)δ1.31(m，12H)，2.47(m，2H)，2.94(m，1H)，3.12(m，1H)；3.68(br，2H)，3.77(s，3H)，4.28(t，1H)，6.87-7.00(m，4H)，7.23-7.32(m，3H).
實施例47N-異丙基-N-甲基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺富馬酸鹽白色結晶，1.32g；熔點141-143℃；1H NMR(CD3OD)δ1.24(m，6H)，2.50(m，2H)，2.73(s，3H)，3.04(m，2H)，3.58(m，1H)，3.84(s，3H)，4.73(t，1H)，6.68(s，2H)，6.96(m，4H)，7.24(m，3H).
實施例48N，N-二異丙基-3-苯基-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽白色結晶，0.74g；熔點165-166℃；1H NMR(CD3OD)1.28(d，12H)，2.52(m，2H)，2.96(m，1H)，3.13(m，1H)，3.70(br，2H)，4.34(t，2H)，6.92-7.04(m，2H)，7.20-7.42(m，6H).
實施例49N-環己基-N-甲基-3-苯基-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽白色結晶，1.1g；熔點197-199℃；1H NMR(CD3OD)1.15-1.52(br，5H)，1.68(br，1H)，1.90(br，4H)，2.51(br，2H)，2.78(s，3H)，2.91-3.40(m，3H)，4.31(t，1H)，6.92-7.04(m，2H)，7.20-7.40(m，6H).
實施例50N，N-二乙基-3-苯基-3-(2-噻吩基)丙胺富馬酸鹽白色結晶，1.7g(總收率49％)；熔點1 35-137℃；1HNMR(CD3OD)δ1.22(t，3H)，2.50(m，2H)，2.90-3.26(m，6H)，4.30(t，1H)，6.68(s，2H)，6.92-7.03(m，2H)，7.20-7.40(m，6H).
實施例51N-異丙基-N-甲基-3-苯基-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽白色結晶，1.6g；熔點139-144℃；1H NMR(CD3OD)δ1.24(m，6H)，2.52(m，2H)，2.75(s，3H)，3.03(m，2H)，3.59(m，1H)，4.32(t，1H)，6.92-7.04(m，2H)，7.20-7.40(m，6H).
實施例52N-〔3-苯基-3-(2-噻吩基)丙基〕吡咯烷富馬酸鹽用2-丙醇結晶，1.1g；熔點144-145℃；1H NMR(CD3OD)δ2.02(m，4H)2.31(m，2H)，2.97-3.42(m，6H)，4.29(t，1H)，6.69(s，2H)，6.91-7.01(m，2H)，7.18-7.38(m，6H).
實施例53N-〔3-苯基-3-(2-噻吩基)丙基〕哌啶鹽酸鹽此鹽酸鹽用乙基甲基酮結晶制得，0.84g；熔點193-194℃；1H NMR(CD3OD)δ1.40-2.00(b，6H)，2.54(m，2H)，2.82-3.80(m，6H)，4.29(t，1H)，6.91-7.03(m，2H)，7.20-7.42(m，6H).
實施例54N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽白色結晶，2.1g；熔點205-210℃；1H NMR(CDCl3)δ1.36(m，12H)，2.18(s，3H)，2.63(m，2H)，2.95(m，2H)，3.54(m，4H)，4.61(t，1H)，6.76-7.01(m，5H)，7.16(d，1H).
實施例55(R*)N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺向N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-2-噻吩基丙胺(20g，0.06mol，實施例54制備)的外消旋游離堿在無水乙醇(50g)的溶液中，加入L-(+)-酒石酸(9.5g，0.063mol)的乙醇(60g)溶液。濾出所形成的鹽，用乙醇/甲醇(10/1)結晶兩次，每克結晶使用10毫升，制得白色結晶的標題化合物(6.8g，14.1mmol)熔點214-215℃；〔α〕Hg＝+17.3°(c＝3.82，甲醇)。
實施例56(S*)N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺自第一次結晶所得的母液中回收游離堿，該晶析反應是為了獲得實施例55的(R*)N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺。如上所述，此胺用過量5％的D-(-)-酒石酸的乙醇溶液處理，制得白色結晶的標題化合物，6.1g(12.7mmol)；熔點214℃；〔α〕Hg＝-17.5°(c＝3.85，甲醇)。
實施例57N，N-二異丙基-3-苯基-3-(3-噻吩基)丙胺鹽酸鹽白色結晶，0.94g；熔點141-142℃；1H NMR(CDCl3)δ1.42(m，12H)，2.87(m，4H)，3.56(br，2H)，3.98(t，1H)，6.94(dd，1H)，7.27(m，7H)，11.4(br，1H).
起始化合物的制備如下57.1 N，N-二異丙基-3-(3-噻吩基)丙烯酰胺用石油醚洗滌氫化鈉的60％礦物油分散液(3.9g，98mmol)數次，氮氣流下干燥。加入經鈉處理的無水THF，再加入N，N-二異丙基乙酰胺膦酸二乙酯(27.4g，98mmol)。停止析出氣體時，以不使溫度超過45℃的速度加入噻吩-3-甲醛(10.0g，89.2mmol)的THF(50mL)溶液。室溫攪拌1小時后，用4mL水驟止反應，再攪拌1小時。蒸發溶劑，殘余物溶于乙醚/2M NaOH中。有機相用水洗滌一次，并用鹽水洗滌一次，干燥(Na2SO4)，之后蒸發。粗產物在硅膠上層析(石油醚∶乙酸乙酯，4∶1)，制得標題化合物，其為淡棕色油狀物，14.8g(70％)1H NMR(CDCl3)δ1.37(b，12H)，3.86(br，1H)，4.10(br，1H)，6.68(d，1H)，7.27-7.41(m，3H)，7.59(d，1H).
實施例58N，N-二異丙基-3-(2-呋喃基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽白色結晶，60mg；熔點139-141℃；1H NMR(CDCl3)δ1.41(br，12H)，2.64(m，1H)，2.85(m，3H)，3.55(m，2H)，3.98(t，1H)，6.16(d，1H)，6.31(dd，1H)，7.30(m，6H)，11.4(br，1H).
起始化合物的制備如下58.1 N，N-二異丙基-3-(2-呋喃基)丙烯酰胺按照實施例57.1所述方法，自糠醛制備標題化合物，其為無色油狀物，11.2g(75％)；1H NMR(CDCl3)δ1.32(d，12H)，4.0(br，2H)，6.41(m，2H)，6.76(d，1H)，7.38(m，2H).
實施例59N，N-二異丙基-3-(N-甲基吡咯-2-基)-3-苯基-丙胺富馬酸鹽將N，N-二異丙基-3-(N-甲基-吡啶-2-基)-3-苯基-丙酰胺(4.92g，15.7mmol)于THF(75mL)中所形成的溶液，滴入LAH(2.38g，62.8mmol)的攪拌混合物中。于50℃繼續攪拌過夜。用標準純化方法制得黃色油狀物，分離得到富馬酸鹽，2.74g(42％)熔點134-6℃；1H NMR(CD3OD)δ1.27(d，6H)，1.29(d，6H)，2.24(m，1H)，2.48(m，1H)，2.97(dt，1H)，3.26(dt，1H)，3,32(s，3H)，3.69(七重峰，2H)，4.08(t，1H)，6.05(t，1H)，6.16(m，1H)，6.57(dd，1H)，6.71(s，2H)and 7.19-7.34(m，5H).
起始化合物的制備如下
59.1 N，N-二異丙基-3-(N-甲基吡咯-2-基)-丙烯酰胺參照實施例4.2，由N-甲基-2-吡咯甲醛和N，N-二異丙基-二甲基膦酰基乙酰胺(N，N-diisopropyl-dimethyl phosphonacetamide)制備得到標題化合物，制得產物7.61g(92％)1H NMR(CDCl3)δ1.32(d，6H)，1.35(d，6H)，3.68(s，3H)，4.00(m，2H)，6.13(t，1H)，6.55-6.66(3H)和7,57(d，1H).
59.2 N，N-二異丙基-3-(N-甲基吡咯-2-基)-3-苯基-丙酰胺以實施例41.3所述的類似方法，由N，N-二異丙基-3-(N-甲基吡咯-2-基)-丙烯酰胺制備得到標題化合物，制得4.92g(78％)產品1HNMR(CDCl3)δ0.85-1.32(4d旋轉異構體，12H)，2.91(d，2H)，3.31(s，3H) 3.45(m，1H)，3.88(m，1H)，4.65(t，1H)，6.07(2H)，6.50(dd，1H)and 7.15-7.22(5H).
實施例603-(N-甲基吡咯-2-基)-3-苯基-1-吡咯烷基丙烷富馬酸鹽參照實施例59，使用N，N-四亞甲基-二甲基膦酰基乙酰胺制備標題化合物，制得950mg(36％，總產率)產品熔點194-5℃；1H NMR(CD3OD)δ1.27(d，12H)，2.2-2.6(m，2H)3.05(m，2H)，3.66(sept.，2H)，4.03(t，1H)，6.02(兩個雙峰，2H)，6.64(t，1H)，6.69(s，2H)和7.28(m，5H).
生物學評估用活體外方法測試實施例制備的化合物的藥學活性。
活體外功能的研究以擊頸的方式殺死重約300g的雄性豚鼠并放血。膀胱的平滑肌束在Krebs-Henseleit溶液(pH7.4)中被解離開。肌束樣本縱向置于恒溫(37℃)控制的器官浴(5ml)中的2個掛鉤上。其中一個掛鉤是可調整的，且與測力傳感器(FTO3，Grass Instruments)連接。Krebs-Henseleit溶液中持續通入卡波金(93.5％ O2/6.5％CO2)，以維持pH為7.4。用Grass Polygraph(79D型)記錄等長張力(isometrictension)。開始施加在每一個肌束上的靜息張力約為5mN，使樣本穩定至少45分鐘。重復校正靜息張力，穩定過程中洗滌樣本數次。
用卡巴膽堿(氯化氨甲酰膽堿)作為標準的蕈毒堿受體激動劑。每批實驗，通過兩次連續添加次高濃度的卡巴膽堿(3×10-6M)，首先測試樣本的存活性及其收縮反應的再現性。通過累積添加卡巴膽堿至器官浴(即逐步增加激動劑濃度，直到最大收縮反應)，隨后洗滌，來得到卡巴扣的濃度-反應曲線圖，添加固定濃度的測試化合物(拮抗劑)至器官浴的前有至少15分鐘的休息期。與拮抗劑一起培養60分鐘后，得到卡巴膽堿的第二累積濃度-反應曲線圖。反應是用相對于卡巴膽堿最大反應的百分數來表示的。無拮抗劑(對照組)與有拮抗劑時，卡巴膽堿的Ec50值由圖形導出并計算出劑量比值(r)。采用方程式(1)計算拮抗劑的解離常值KB(Schild，H.I.，Br.J.Pharmacol.Chemother，1949，4，277-280)，其中〔A〕是測試化合物的濃度KB＝〔A〕/r-1 (1)所得KB值示于下表1。
表1

權利要求
1.一種式(I)化合物 其中R1是氫、羥基、烷基、烷氧基、羥烷基、三氟甲基、氨基、烷羰基氨基、烷羰氧基或鹵素；R2和R3獨立地為氫原子、羥基、烷基、烷氧基、羥烷基、鹵素、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基或胺磺酰基；R4是ω-羥基烷氧基、ω-氨基烷氧基、ω-氨基烷氨基、烷氧基烷基、羥基烷氧基烷氨基烷基、烷氧羰基烷基、二羥基烷基、甲酰基、烷羰基、烷氧羰基、烷羰基氨基烷基、氨烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧烷基、氨基甲酰基烷基、羧酰氨基烷基、羧基、氨基、硝基、氰基、次氮基、氰烷基、疊氮基、具有至少2個碳原子的烷基、具有至少2個碳原子的烷氧基或具有至少2個碳原子的羥烷基；R5是氫、鹵素或烷基；Ar是可被選自下列的取代基一次或分別兩次取代的芳基或雜芳基，所述取代基包括烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、鹵素、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基和胺磺酰基；及R6和R7是相同或不同的烴基，兩者一起含有至少3個碳原子，并帶有一個或多個羥基，其中碳原子可通過氧原子互相連接，且其中R6和R7可與胺上的氮原子一起形成環；前提條件是(a)(i)當R2、R3和R5中至少有2個不是氫原子時，或(ii)當R1不是羥基或甲氧基，且Ar不是鄰位被羥基或甲氧基取代的苯基時，或(iii)當Ar是雜芳基時，或(iv)當R6和R7至少有一者是芳烴基或環烷基時，則R4亦可為氫、甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、鹵素、氨基甲酰基或胺磺酰基；以及(b)當Ar是非取代的苯基時，則R1、R2、R3、R4和R5不能都是氫原子。該化合物與生理上可接受的酸類所形成的鹽，以及當該化合物可以旋光異構體形式存在時，該化合物的外消旋混合物及單個對映異構體。
2.根據權利要求1的化合物，其中R4是ω-羥基烷氧基、ω-氨基烷氧基、ω-氨基烷氨基、烷氧基烷基、羥基烷氧基烷氨基烷基、二羥基烷基、甲酰基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷羰基氨烷基、氨烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧烷基、氨基甲酰基烷基、羰酰氨基烷基、羧基、氨基、硝基、氰基、次氮基、氰烷基或疊氮基。
3.根據權利要求2的化合物，其中R1是氫或甲基，R2、R3和R5或者皆為氫，或者R2、R3和R5中有一者是甲基、甲氧基、羥基、氨基甲酰基、胺磺酰基或鹵素，而余者是氫；且Ar是苯基，或是被甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或鹵素一次或分別兩次取代的苯基。
4.根據權利要求1的化合物，其中Ar是雜芳基。
5.根據權利要求4的化合物，其中R1是氫或甲基，且R2、R3、R4和R5或者皆為氫，或者R2、R3、R4和R5中有一者是甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或鹵素，而余者是氫。
6.根據權利要求1的化合物，其中R1是氫、烷基、羥烷基、三氟甲基、氨基、烷羰基氨基、烷羰氧基或鹵素，且Ar不是鄰位被羥基或烷氧基取代的苯基。
7.根據權利要求6的化合物，其中R1是氫或甲基，R2、R3、R4和R5或者皆為氫，或者R2、R3、R4和R5中有一者是甲基、甲氧基、羥基、氨基甲酰基、胺磺酰基或鹵素，而余者是氫，且Ar是苯基或被甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或鹵素一次或獨立地兩次取代的苯基。
8.根據權利要求1的化合物，其中R6和R7至少有一者是芳烴基、環烷基或烴基鏈，其中碳原子在至少一位置是通過氧原子互相連接的。
9.根據權利要求8的化合物，其中R1是氫或甲基，R2、R3、R4和R5或者皆為氫，或者R2、R3、R4和R5中有一者是甲基、甲氧基、羥基、氨基甲酰基、胺磺酰基或鹵素，而余者是氫，且Ar是苯基或被甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或鹵素一次或獨立地兩次取代的苯基。
10.根據權利要求1-9任一項的化合物，其中R1是羥基、鹵素、三氟甲基、氨基、甲氧基或羥甲基。
11.根據權利要求1-10任一項的化合物，其中R2和R3獨立地為氫、羥基或羥甲基。
12.根據權利要求1-10任一項的化合物，其中R4是氫、甲酰基、烷氧羰基、烷羰基、羥烷基、烷氧基烷基、羧酰氨基烷基、氨基甲酰基烷基、氨烷基、氨基、疊氮基、氰烷基、羧基或羧烷基。
13.根據權利要求12的化合物，其中R4是氫、甲酰基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基、乙氧基甲基、甲氧羰基、氨基、氨丙基、乙酰基、1，2-羥基乙基、乙氨基甲基或羥基乙氧基乙氨基乙基。
14.根據權利要求1至13任一項的化合物，其中R5是氫。
15.根據權利要求1至14任一項的化合物，其中R6和R7各自獨立為飽和烴基，尤其是飽和的脂族烴基，例如C1-8烷基，尤其是C1-6烷基或金鋼烷基，R6與R7一起含有至少3個碳原子，優選至少4個碳原子。
16.根據權利要求1至14任一項的化合物，其中R6和R7與胺上的氮原子一起形成環。
17.根據權利要求1至16任一項的化合物，其中R6和R7至少有一者含有支鏈碳鏈。
18.根據權利要求1至17任一項的化合物，其中Ar是噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、甲基噻唑基或甲基吡咯基。
19.根據權利要求1的化合物，所述化合物為N，N-二異丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽，N，N-二異丙基-3-(5-甲酰基-2-羥基-苯基)-3-苯基丙胺，或其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲氧羰基苯基)-3-苯基丙胺，或其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-(5-乙酰基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺，或其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔2-羥基-5-(2-羥乙基)苯基〕-3-苯基丙胺，或其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔2-羥基-5-(1-羥乙基)苯基〕-3-苯基丙胺，或其3(R)-異構體，N，N-二異丙基-3(R)-〔5-(1(R*)，2-二羥基乙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺，或其1(S*)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔2-羥基-5-(6-羥己基)-苯基〕-3-苯基丙胺，或其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔5-乙氧甲基-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺，或其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔5-(3-氨基丙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺，或其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔5-(3-乙酰氨基丙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺，或其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔5-(2-氰乙基)-2-羥基苯基〕-3-苯基丙胺，或其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-(5-氨基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺，或其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-(5-疊氮基-2-羥基苯基)-3-苯基丙胺，或其(R)-異構體，N，N-二異丙基-3-〔2-羥基-5-(3-羥丙基)-苯基〕-3-苯基丙胺，或其(R)-異構體，N-環丁基-N-甲基-3-(2-羥基苯基)-3-苯基丙胺N，N-二異丙基-3-(2-羥基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺，或N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺，或其(R)-異構體。
20.根據權利要求1至19任一項的化合物，其是用來作為藥學活性物質，尤其是抗膽堿能藥劑。
21.一種藥物組合物，它含有根據權利要求1至19任一項的化合物，并且優選含有適合的藥物載體。
22.根據權利要求1至19任一項的化合物在制備抗膽堿能藥物上的用途。
23.一種治療患有尿失禁相關病癥的病患的方法，該方法包括將有效劑量的權利要求1至19任一項的化合物對該病患給藥的步驟。
24.一種制備根據權利要求1至19任一項的化合物的方法，該方法包括a)使式II化合物 其中R1至R5和Ar同權利要求1中所定義，Y是離去基團，與胺HNR6R7反應，其中R6和R7定義如上；或者b)還原式III化合物 其中R1至R7和Ar同權利要求1中所定義，且可對任一羥基進行保護；或者c)使式IV的仲胺進行N-烷基化反應 其中R1至R5和Ar同權利要求1中所定義；且可對任一羥基進行保護，而其中Z的定義與R6及R7的相同；或者d)還原式Va或Vb化合物 其中R1至R7和Ar同權利要求1中所定義，且可對任一羥基進行保護，W表示羥基或鹵素；或者e)將式VI化合物中的R1a轉化為羥基， 其中R2至R7和Ar同權利要求1中所定義，且R1a是羧基或烷氧基；或者f)將式VII化合物中的烯基還原為烷基、羥烷基或二羥基烷基， 其中R1、R6、R7和Ar同權利要求1中所定義，且R2b至R5b中有一者是烯基，而余者同權利要求1中R2至R5所定義；或者g)將權利要求1中所定義的式I化合物中R1至R5的一個或多個取代基，轉化為R1至R5中的其它取代基；或者h)使式VIII化合物 其中R1至R7同權利要求1中所定義，且X是氧或硫，與式IX化合物反應CH3N≡C IX形成式Ia化合物 其中R1至R7和X如上定義；或者i)使上述式VIII化合物，其中X是氧，與式X化合物反應 形成式Ib化合物 其中R1至R7同權利要求1中所定義；或者j)將式XI化合物 其中R1至R7同權利要求1中所定義，轉化為式XII化合物 其中R1至R7同權利要求1所定義；或者k)將式XIII化合物 其中R1至R7同權利要求1中所定義，且X是氧或硫，轉化為式XIV化合物 其中R1至R7和X的定義如上，且R8和R9獨立地為氫或烷基；以及i)必要時，將所得化合物中的羥基保護基去掉；ii)如果需要，利用生理上可接受的酸，將所制得的式I堿類轉化為其鹽類，反之亦然；和/或iii)如果需要，將所得的旋光異構體混合物分離為單個的對映異構體。
全文摘要
本發明公開了式I的新穎化合物，及其與生理上可接受的酸所形成的鹽其中R
文檔編號C07D207/32GK1636967SQ20041009527
公開日2005年7月13日 申請日期1998年3月26日 優先權日1997年3月27日
發明者R·約翰森, M·哈拉德森, E·林伯格, J·瓦伯格, K·貝爾雷恩, R·艾蒙德, B·斯喬伯格 申請人:輝瑞健康公司