專利名稱：新型雙環化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型化合物，他們適用作治療和預防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、消化性疾病、抑郁癥和泌尿障礙的藥物。
背景技術：
β-腎上腺素受體分為三類β1-腎上腺素受體、β2-腎上腺素受體和β3-腎上腺素受體，而且人們認識到，β1的刺激引起心跳速率加快，而β2的刺激引起平滑肌組織的松弛，從而導致血壓降低。還認識到，β3的刺激有利于脂肪細胞的脂解，由此導致產熱的增加。因此，證實了具有β3-興奮活性的化合物適用作治療和預防糖尿病、肥胖癥和高脂血癥的藥物[自然(Nature)，vol.309，pp.163-165(1984)；國際肥胖與相關代謝疾患雜志(Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.)，Vol.20，pp.191-199(1996)；藥物開發研究(Drug DevelopmentResearch)，vol.32，pp.69-76(1994)；臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)，vol.101，pp.2387-2393(1998)]。最近，發現了β3-腎上腺素受體是在迫肌中表達的，所以，β3-興奮劑引起迫肌松弛[泌尿科學雜志(J.Urinol.)，vol.161，pp.680-685(1999)；藥理學與實驗治療學雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，vol.288，pp.1367-1373(1999)]。
已知顯示β3-興奮活性的一些化合物。當考慮到它們作為藥物的適用性時，具有高選擇性或者具有低β1-和β2-刺激活性的化合物是特別需要的。這是因為，具有β1-和β2-刺激活性的化合物引起如前述的副作用，例如，心跳速率加快和血壓的降低。
迄今，列舉了如下化合物作為與β3有關的化合物在EP 023385和文獻[未來的藥物(Drugs of the future)，vol.16，p.797(1991)]中描述了具有以下結構式的化合物(BRL 37344) 在EP 0455006和文獻[醫用化學雜志(J.Med.Chem.)，vol.35，p.3081(1992)]中描述的有以下結構式的化合物(CL 316，243) 以及在WO 94/29290中描述的具有以下結構式的化合物 此外，EP 0659737公開了許多化合物，尤其在說明書的實施例1中作為實例描述了具有以下結構式的化合物 但是，上述化合物的化學結構明顯與本發明要求保護的化合物的化學結構不同。
另外，在EP 171702中描述的具有以下結構式的化合物 被認為具有心跳加快的活性，能增強心肌收縮和具有減肥活性。然而，這種化合物作用于心臟，在化學結構上不同于本發明的化合物，因為前者對心臟的作用更強。
再者，據說JP-A-55-53262和JP-A-58-41860中描述的具有以下結構式的化合物 具有α，β-封阻活性(即，降低血壓的作用)；而在DE 2651572中描述的具有以下結構式的化合物 被認為具有血管舒張的作用。然而，這些化合物與本發明的化合物不同之處在于它們的化學結構和預期的用途。
本發明人以前發明了具有優異β3-興奮活性的化合物并且公開了由例如WO 97/25311中的如下結構式所示的化合物 但是，以上化合物在化學結構上不同于本發明的化合物。
發明公開一直需要一種新的、有用的β3-選擇性興奮劑，它可用來治療和預防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、泌尿障礙等。
為了解決以上問題，本發明人進行了認真的研究。結果，本發明人發現了如下通式(I)的新型化合物具有選擇性的β3-興奮活性，于是完成了本發明。
也就是說，本發明涉及一種通式(I)的化合物 或其鹽，其中R1表示氫原子，羥基或鹵素原子；R2表示NHSO2R3或SO2NR4R4′；R3表示含1～6個碳原子的烷基，芐基，苯基或NR4R4′；R4和R4′可能相同或不同，各自獨立地表示氫原子或含有1～6個碳原子的烷基；R5和R6可能相同或不同，各自獨立地表示氫原子，含有1～6個碳原子的烷基，任選取代的苯基或任選取代的芐基；X表示NH，硫原子，氧原子或亞甲基；Y表示氧原子，NR7，硫原子，亞甲基或一個鍵；R7表示氫原子，含有1～6個碳原子的烷基，或者含有1～6個碳原子的酰基；以及*表示不對稱碳原子。
除非另外規定，本文應用的“鹵素原子”指氟、氯、溴或碘原子。此外，“含有1～6個碳原子的烷基”指含有1～6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，具體指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等。此外，“含有1～6個碳原子的酰基”指連有一個氫原子或者含1～5個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的羰基，具體指甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、戊酰、己酰基等。
R1表示氫原子、羥基或鹵原子。它的優選實例包括氫原子、羥基、氟原子、氯原子和溴原子。雖然R1連在苯環上的位置不限，但是該位置優選是相對于氨基乙醇側鏈的鄰位或對位，對位(2-位)是特別優選的。
R2表示NHSO2R3或SO2NR4R4′，其中，R3表示含有1～6個碳原子的烷基、芐基、苯基或NR4R4′，而且其中，R4和R4′可能相同或不同，各自獨立地表示氫原子或含有1～6個碳原子的烷基。上述R2的特別優選的實例包括NHSO2CH3、SO2NHCH3、NHSO2N(CH3)2等。
在R1和R2的組合中，優選的是這樣的組合其中R1是處于對位(2-位)上的氫原子、氟原子、氯原子或溴原子，而R2是NHSO2R3。該組合也是優選的，即，R1是處于對位(2-位)上的羥基，而R2是SO2NR4R4′。
R5和R6可能相同或不同，表示氫原子、含有1～6個碳原子的烷基，任選取代的苯基或任選取代的芐基。特別優選的是，R5是甲基，而R6是任選取代的苯基。
上述可能存在于苯環上的取代基是羥基、鹵原子、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、低級酰基、NRR′、硝基和/或氰基。R和R′可能相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級酰基、芐基或SO2R″。R″表示低級烷基或芐基。術語“低級”表示含有1～6個碳原子的直鏈或支鏈取代基。苯基上取代基的個數是1～5個，優選是1～2個。
X表示NH、氧原子、硫原子或亞甲基，NH是更優選的。
Y表示氧原子、NR7、硫原子、亞甲基或一個鍵。另外，R7表示氫原子、含有1～6個碳原子的烷基或含有1～6個碳原子的酰基。Y優選是氧原子、NR7或硫原子，更優選的是氧原子或NH。
上述通式(I)中，*是不對稱碳原子。通式(I)的化合物可呈兩種對映體(R-對映體和S-對映體)中任一形式存在。本發明不僅包括旋光純的異構體，而且包括兩種異構體以任意混合比例的混合物。從藥理學活性的表達角度考慮，不對稱碳*優選的構型是R構型。
此外，本發明通式(I)的具體化合物的列舉性實例包括以下外消旋化合物及其旋光異構體。
N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-甲基-[5-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；N-[5-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-甲基-[5-[2-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；N-[5-[2-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(2-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-甲基-[5-[2-[2-(2-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；N-[5-[2-[2-(2-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-甲基-[5-[2-[2-(2，3-二甲基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；N-[5-[2-[2-(2，3-二甲基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基苯并噻吩-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-甲基-[5-[2-[2-(2，3-二甲基苯并噻吩-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；以及
N-[5-[2-[2-(2，3-二甲基苯并噻吩-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺。
下文闡述了制備通式(I)所示化合物的方法。[制備方法A]通式(I)的化合物可按WO 97/25311和WO 00/58287中描述的方法制備。即，通式(I)的目標化合物可通過下列方法制備第一步，將通式(II)所示化合物 其中，R5、R6、X和Y如前文定義，而W表示氫原子或氨基保護基，與通式(III)所示化合物反應 其中，R1′表示氫原子、OR9或鹵原子，R9表示羥基保護基，L2表示離去基，R2′表示NW2SO2R3或SO2NR4R4′，W2表示氫原子或氨基保護基，而R3、R4和R4′如前文定義，產生氨基酮(-CO-CH2-NW-)化合物；第二步，還原所得的氨基酮化合物而給出氨基醇(-CHOH-CH2-NW-)化合物；以及最后一步，任選除去苯環上的羥基保護基R9，而且，如果W和W2都不是氫原子而是氨基保護基，就除去它們。L2的實例包括氯原子、溴原子、碘原子等。當W和W2都是氨基保護基時，對該氨基保護基沒有限制，只要它是常規有機合成中所用的保護基即可。所述氨基保護基優選的實例包括芐基、取代芐基等。當R1′是OR9時，對于羥基保護基R9沒有限制，只要它是常規有機合成中所用的保護基即可。羥基保護基優選的實例包括芐基、取代芐基等。第一步中通式(II)所示化合物的用量是1～5mol對1mol通式(III)所示化合物。可添加堿來中和反應產生的酸。所用堿的實例包括有機堿(例如，三乙胺、二異丙基乙胺和吡啶)，無機堿(例如，碳酸鉀，碳酸氫鈉和氫氧化鈉等)。此外，如果添加上述堿，通式(II)所示化合物也可呈它們的鹽的形式使用。反應中所用的溶劑實例包括低級醇(例如，甲醇、乙醇和異丙醇)，氯化烴(例如，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷)，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亞砜等，二甲基甲酰胺是優選的。雖然反應溫度和反應時間不受限制，但是，反應在-30℃到選定溶劑的沸點溫度下(優選0℃～30℃的溫度下)進行10分鐘～24小時。第一步中產生的氨基酮不用從反應混合物中分離就可用在第二步的還原反應中。但是，也可在還原反應前任選提取和純化所述氨基酮。所用的還原劑實例包括硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼烷等。在反應中所用溶劑的實例包括低級醇(例如，甲醇、乙醇和異丙醇)，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亞砜等，乙醇和二甲基甲酰胺是優選的。雖然反應溫度和反應時間不受限制，但是，反應在-30℃到選定溶劑的沸點溫度下(優選0℃～30℃的溫度下)進行10分鐘～24小時。如果在最后一步中需要除去氨基保護基和/或羥基保護基，就可在通常用來除去保護基所用的反應條件下除去它們。如果芐基或取代芐基被用作所示保護基，它可通過例如應用披鈀活性炭作為催化劑的氫化反應來除去。通過上述方法得到作為外消旋混合物的通式(I)所示化合物(它含有一個由*表示的不對稱碳)。外消旋混合物可被旋光拆開成兩種旋光物質，即，通過用旋光的酸(例如，樟腦磺酸或扁桃酸)將外消旋混合物轉變成酸加合鹽，接著，進行分級結晶處理。也可用可商購的旋光柱來旋光拆開外消旋混合物。
另外，旋光物質也可這樣獲得，即，按WO 00/58287中描述的方法在第二步中，在不對稱還原催化劑存在下，用授氫化合物進行不對稱還原處理。[制備方法B]另外，也可通過下文按WO 97/25311和WO 01/04092描述的另一種方法制備通式(I)的化合物。即，通式(I)的目標化合物可這樣制備第一步，將通式(II)所示化合物與通式(IV)所示化合物反應 其中，L2表示離去基，R8表示羥基保護基，R1′，R2′和*如前文定義，從而給出氨基醚(-CHOR8-CH2-NHW-)化合物；以及，在第二步，除去羥基保護基R8，任選除去羥基保護基R9，當W和W2都不是氫原子而是氨基保護基時，就除去它們。L2的實例包括氯原子、溴原子、碘原子等，碘原子是優選的。W和W2也與上述制備方法A一樣。當R1′是OR9時，羥基保護基R9也與上述制備方法A一樣。對另一個羥基保護基R8沒有限制，只要它是常規有機合成中所用的保護基即可。羥基保護基優選的實例包括三乙基甲硅烷基。應用的通式(II)所示化合物用量是1mol～1.5mol對1mol通式(IV)所示化合物。可添加堿中和反應產生的酸。所用的堿的實例包括三乙胺、二異丙基乙胺等。另外，如果添加上述堿，通式(II)的化合物也可呈它們的鹽形式應用。在反應中所用溶劑的實例包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜等，二甲基甲酰胺是優選的。雖然反應溫度和反應時間不受限制，但是反應在0℃～90℃的溫度下(優選在60℃的溫度下)進行10分鐘～24小時。羥基保護基R8和任選其它保護基可在通常用來除去保護基所用的條件下除去。如R8的三乙基甲硅烷基可利用例如四丁基氟化銨除去。旋光物質可如上述制備方法A中給出的方法制備，即，通過與旋光酸形成酸加合鹽，接著，進行分級結晶處理，或者使用可商購的旋光柱進行旋光拆開等。
此外，通式(I)表示的旋光化合物也可利用按例如WO 97/25311和WO 01/04092中描述的方法制備的通式(IV)所示旋光化合物來制備。
通式(III)所示化合物是已知化合物，可通過例如WO 97/25311或文獻[醫用化學雜志，vol.10，p.462(1966)]描述的方法而制備。另外，通式(IV)所示化合物是已知化合物，可通過例如WO 97/25311中描述的方法來制備。
通式(II)所示化合物的特征是作為合成通式(I)所示化合物的重要中間體，并且是新型化合物，不同的是，R5和R6都表示氫原子。通式(II)所示化合物的制備方法如下所述。[制備方法a]通式(II)所示化合物(其中，Y是氧原子)可通過以下方法制備。即，可這樣獲得目標化合物將通式(V)所示化合物， 其中，Y表示氧原子，而R5、R6和X如前文定義，與通式(VI)所示化合物在堿的存在下反應 其中，L1表示離去基，而W1表示氨基保護基；第二步，除去氨基保護基W1；以及，最后一步，用另一個保護基W任選重新保護該氨基。即使W是氫原子(即，氨基呈游離形式)，所述化合物也可用于下列反應。L1的實例包括氯原子、溴原子、碘原子等。對氨基保護基W1沒有限制，只要它是常規有機合成中所用的保護基即可。優選的實例包括芐氧基羰基、取代芐氧基羰基、叔丁氧基羰基等。W可如上述關于通式(I)的化合物的制備方法A中列出的選定。在第一步中應用的通式(VI)所示化合物的量是1～5mol對1mol通式(V)所示化合物。所用的堿的實例包括碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、甲醇鈉、三乙胺等。反應中所用的溶劑實例包括四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈等。雖然反應溫度和反應時間不受限制，但是反應在0℃到選定溶劑沸點的溫度下(優選在從室溫到90℃的溫度下)進行10分鐘～24小時。在第二步中，在通常用來除去保護基所用的反應條件下除去氨基保護基W1。當芐氧基羰基或取代芐氧基羰基被用作保護基時，也可例如通過用披鈀活性炭作催化劑的氫化反應來除去它。當叔丁氧基羰基被用作保護基時，也可用酸(例如，三氟乙酸或鹽酸)除去它。[制備方法b]通式(II)所示化合物(其中，Y是硫原子)可通過以下方法制備。即，目標化合物可這樣獲得通過將通式(V)所示化合物， 其中，Y表示硫原子，R5、R6和X如前文定義，與通式(VI)所示化合物的鹽酸鹽或氫溴酸鹽反應 其中，W1表示氫原子，而L1表示氯原子或溴原子。應用的通式(VI)所示化合物的量是1～1.5mol對1mol通式(V)所示化合物。該反應通常在堿的存在下進行。堿的實例包括有機堿(例如，三乙胺、二異丙基乙胺和吡啶)，無機堿(例如，碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等)。反應中所用溶劑的實例包括低級醇(例如，甲醇、乙醇和異丙醇)，乙酸，氯化烴(例如，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷)，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亞砜等，這些溶劑可單獨使用或作為包含多種溶劑的混合溶劑使用。優選地，應用四氫呋喃和甲醇的混合溶劑。雖然反應溫度和反應時間不受限制，但是，反應在-30℃到選定溶劑的沸點的溫度下(優選在0℃～30℃的溫度下)進行10分鐘～24小時。[制備方法c]通式(II)所示化合物(其中，Y是NR7)可通過以下方法制備。即，可這樣獲得目標化合物第一步，將通式(V)所示化合物 其中，Y表示NR7，而R5、R6、R7和X都如前文定義，與通式(VII)所示化合物在還原劑存在下反應 其中，W1表示氨基保護基；第二步，除去氨基保護基W1；以及最后一步，任選用另一個保護基W重新保護該氨基。即使W是氫原子(即，氨基呈游離形式)，上述化合物也可用于下列反應。對氨基保護基W1沒有限制，只要它是常規有機合成中應用的保護基即可。優選的實例包括芐氧基羰基、取代芐氧基羰基、叔丁氧基羰基等。W可如上述關于通式(I)的化合物的制備方法A中選定。在第一步中通式(VII)表示的化合物的用量是1～1.5mol對1mol通式(V)所示化合物。所用還原劑的實例包括三乙酸基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鋰等。反應中所用溶劑的實例包括低級醇(例如，甲醇、乙醇和異丙醇)，乙酸，氯化烴(例如，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷)，四氫呋喃等，四氫呋喃是優選的。雖然反應溫度和反應時間不受限制，但是反應在-30℃到選定溶劑的沸點的溫度下(優選在0℃～30℃的溫度下)進行10分鐘～24小時。在第二步中，可在通常用來除去所用保護基的反應條件下除去氨基保護基W1。當芐氧基羰基或取代芐氧基羰基用作保護基時，可通過例如用披鈀活性炭作催化劑的加氫反應來除去它。當叔丁氧基羰基用作保護基時，可用酸(例如，三氟乙酸或鹽酸)除去它。
通式(II)所示化合物(其中，Y是亞甲基或一個鍵)可通過或者按文獻[Tfoxler等，瑞士化學學報(Helv.Chim.Acta.)，vol.51，p.1616(1968)]中描述的已知方法制備。此外，通式(II)所示化合物(其中，Y是亞甲基或一個鍵)也可按關于制備吲哚衍生物的已知方法、制備苯并呋喃衍生物的已知方法、制備苯并噻吩衍生物的已知方法或制備茚衍生物的已知方法來制備。
通式(V)所示化合物 其中，Y表示NR7，而R5、R6、R7和X如前文定義，可通過或根據下述已知方法制備。
也就是說，式(V)的化合物(其中，X＝NH，Y＝O，R5＝H，而且R6＝H)可通過文獻[Sheppard等，醫用化學雜志，vol.37，p.2011(1994)]中描述的方法制備。同樣，式(V)的化合物(其中，X＝NH，Y＝O，R5＝CH3，而且R6＝H)也可通過文獻[Ito等，美國化學學會會志(J.Am.Chem.Soc.)，vol.117，p.1485(1995)]中描述的方法制備。式(V)的化合物(其中，X＝NH，Y＝O，R5＝CH3，而且R6＝CH3)也可通過文獻[Ockenden等，化學會志(英)(J.Chem.Soc.)，p.3175(1957)]中描述的方法制備。式(V)的化合物(其中，X＝NH，Y＝O，R5＝H，而R6＝CH3)和式(V)的化合物(其中，X＝O，R5＝H，而且R6＝CH3)也可通過文獻[Baxter等，澳大利亞化學雜志(Aust.J.Chem.)，vol.27，p.2605(1974)]中描述的方法制備。式(V)的化合物(其中，X＝NH，Y＝O，R5＝H，而且R6＝苯基)可通過DE-2612057中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝NH，Y＝O，R5＝苯基，而且R6＝H)可通過文獻[Morton等，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)，vol.179，p.259(1949)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝NH，Y＝O，R5＝苯基，而且R6＝苯基)可通過文獻[Teuber等，化學報告(西德)(Chem.Ber.)，vol.91，p.2089(1958)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝O，Y＝O，R5＝H，而且R6＝H)可通過文獻[Foster等，化學會志(英)，p.2254(1948)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝O，Y＝O，R5＝CH3，而且R6＝H)可通過文獻[Hennings等，四面體通訊，vol.38，p.6379(1997)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝O，Y＝O，R5＝CH3，而且R6＝CH3)可通過文獻[Bisagni等，法國化學學會通報(Bull.Soc.Chim.Fr.)，p.925(1962)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝O，Y＝O，R5＝H，而且R6＝異丙基)可通過文獻[Kawase等，日本化學學會通報(Bull.Chem.Soc.Japan)，vol.35，p.1624(1962)]中描述的方法合成。式(V)的化合物[其中，X＝O，Y＝O，R5＝H，而且R6＝苯基]可通過文獻[Deschamps等，四面體通訊，p.1109(1979)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝O，Y＝O，R5＝苯基，而且R6＝H)，式(V)的化合物(其中，X＝O，Y＝O，R5＝苯基，而且R6＝CH3)，式(V)的化合物(其中，X＝S，Y＝O，R5＝CH3，而且R6＝H)和式(V)的化合物(其中，X＝S，Y＝O，R5＝CH3，而且R6＝CH3)可通過文獻[Royer等，法國化學學會通報，p.942(1961)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝O，Y＝O，R5＝苯基，而且R6＝苯基)可通過文獻[Hishmat等，印度化學雜志(IndianJ.Chem.)，vol.13，p.479(1975)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝S，Y＝O，R5＝H，而且R6＝H)可通過文獻[Perold等，化學報告(西德)，vol.92，p.293(1959)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝S，Y＝O，R5＝H，而且R6＝苯基)可通過文獻[Fries等，李必希化學紀事(Justus Liebigs Ann.Chem.)，vol.527，p.83(1937)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝S，Y＝O，R5＝苯基，而且R6＝苯基)可通過文獻[Marcuzzi等，合成(Synthesis)，p.451(1976)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝CH2，Y＝O，R5＝C2H5，而且R6＝苯基)可通過文獻[Anstead等，有機化學雜志(J.Org.Chem.)，vol.54，p.1485(1989)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝CH2，Y＝O，R5＝苯基，而且R6＝苯基)可通過文獻[Anstead等，醫用化學雜志，vol.31，p.1316(1988)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝NH，Y＝NH，R5＝H，而且R6＝H)可通過文獻[Yee等，醫用化學雜志，vol.33，p.2437(1990)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝NH，Y＝NH，R5＝CH3，而且R6＝CH3)可通過文獻[Brown等，美國化學學會會志，vol.74，p.3934(1952)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝NH，Y＝NH，R5＝苯基，而且R6＝CH3)可通過文獻[Borshe等，化學報告(西德)，vol.42，p.611(1909)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝NH，Y＝NH，R5＝苯基，而且R6＝苯基)可通過文獻[Kinsley等，化學會志(英)，p.1(1958)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝O，Y＝NH，R5＝H，而且R6＝H)可通過文獻[Gansser等，瑞士化學學報，vol.37，p.437(1954)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝O，Y＝NH，R5＝CH3，而且R6＝CH3)可通過文獻[Kawase等，日本化學學會通報，vol.44，p.749(1971)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝O，Y＝NH，R5＝H，而且R6＝苯基)可通過文獻[Angeloni等，化學紀事(法)(Ann.Chim.)，vol.55，p.1028(1965)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝S，Y＝NH，R5＝H，而且R6＝H)可通過文獻[Hansch等，有機化學雜志，vol.21，p.265(1956)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝CH2，Y＝NH，R5＝H，而且R6＝H)可通過文獻[Miller等，有機化學雜志，vol.45，p.5312(1980)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝CH2，Y＝NH，R5＝CH3，而且R6＝CH3)可通過文獻[Miller等，化學報告(西德)，vol.23，p.1885(1890)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝CH2，Y＝NH，R5＝CH3，R6＝(4-OCH3)苯基)可通過文獻[Allen等，化學會志(英)，p.1045(1960)]中描述的方法合成。式(V)的化合物(其中，X＝NH，Y＝O，R5＝CH3，而且R6＝(4-OCH3)苯基)和式(V)的化合物(其中，X＝NH，Y＝O，R5＝CH3，而且R6＝(3-OCH3)苯基)可通過文獻[Angerer等，醫用化學雜志，p.1439(1984)]中描述的方法合成。
可通過常規方法(例如，萃取、結晶、蒸餾、色譜法、重結晶等)分離和純化本發明化合物以及用于制備可按前述方法獲得的每一種本發明化合物的起始化合物和中間體。
通式(I)的化合物的鹽可以是已知的鹽，它的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽等，以及與旋光酸(例如，樟腦磺酸、扁桃酸或取代扁桃酸)的酸加合鹽。其中，藥物上可接受的鹽是特別優選的。
當通式(I)的化合物被轉變成它的鹽時，可通過這樣獲得該化合物的酸加合鹽，即，將該化合物溶于醇(例如，甲醇或乙醇)，然后，往其中加入當量至數倍量的酸組分。所用的酸組分可以是藥物上可接受的無機或有機酸，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、富馬酸、葡糖酸或甲磺酸。
本發明的化合物及其藥物上可接受的鹽(它們無可辨認的毒性作用)適用作藥物。例如，具有β3-受體興奮活性的化合物可用作治療和預防與β3-受體相關的疾病的藥物。術語“與β3-受體相關的疾病”是可通過受體介導的興奮作用而改善的疾病的總稱。與β3-受體相關的疾病實例包括糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、消化性疾病(優選是消化系統的運動障礙或潰瘍)、抑郁癥和泌尿障礙。
甚至通過合成法得到的本發明化合物及其藥物上可接受的鹽也有β3-受體興奮作用，還有通過體內代謝產生的那些也有相同的β3-受體興奮作用。因此，通過體內代謝產生本發明化合物的化合物也適用作藥物。
本發明的藥物優選被制備成藥物組合物的形式，即，通過任選將藥物上可接受的載體加到有效量通式(I)所示化合物或其鹽中而獲得的藥物組合物。藥物上可接受的載體實例包括賦形劑、粘合劑(例如，羧甲基纖維素)、崩解劑、潤滑劑、助劑等。
當對人施用本發明的化合物時，它可呈片劑、粉末、顆粒、膠囊、糖衣片、溶液、糖漿等形式口服。此外，它也可呈注射液等的形式腸胃外施藥。施藥的劑量將依據患者的年齡、體重和疾病程度來改變。成人每天的劑量通常是0.01～2000mg，可將它單獨施用或分成幾個劑量再施用。施藥周期可在幾星期和幾個月之間變化，而通常采取每天藥療法。然而，可依據患者的病況在上述范圍增大或減小每天的劑量和施藥周期。
將日本專利申請No.(本申請要求享有它的優先權)的說明書正文和/或附圖
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對本發明優選實施方案的描述以下實施例、參考實施例和測試實施例具體闡述了本發明但不想以任何方式限制它。
在以下實施例中，每個分析如下進行(1)快原子轟擊質譜(FAB-MS)用JEOL.LTD(日本)制造的JMS-AX500型質譜儀或用JEOL.LTD(日本)制造的JMS-SX102型質譜儀測定快原子轟擊質譜。所用的基質是間硝基芐醇。
(2)液相色譜-質譜(LC-MS)所用的質譜儀是Micromasm(英國)制造的Platform-LC型質譜儀。所分析的化合物用電霧化(ESI)法離子化。所用的液相色譜儀是GILSON(法國)制造的。所用的分離柱是KANTO KAGAKU(日本)制造的Mightysil RP-18 GP 50-4.6(產品號25468-96)。洗脫條件如下。
流速2mL/min；溶劑液體A＝含有0.1％(v/v)乙酸的水；液體B＝含有0.1％(v/v)乙酸的乙腈；利用5～100％液體B在5分鐘(從0到5min)的線性梯度。
洗脫時間用“分鐘”表示。
(3)質子核磁共振(1H-NMR)譜用Varian(美國)制造的Gemini-300型質子核磁共振儀進行質子核磁共振譜的測定。用四甲基硅烷作內標，化學位移用δ(ppm)表示。在此，裂分圖用以下縮寫表示。
s單峰；d雙峰；t三重峰； quartet四重峰；quintet五重峰；m多重峰；dd雙雙峰； dt雙三峰；brs寬單峰。
(4)薄層色譜法(TLC)所用的薄層色譜儀(TLC)是Merck(德國)制造的TLC板(硅膠60F254，產品號1,05715)。化合物的檢測是通過展開色譜板，接著用紫外線(254nm)輻射來進行的。
(5)制備液相色譜法用硅膠柱的純化操作是利用Merck(德國)生產的硅膠60進行的。用混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯或氯仿/甲醇)洗脫目標化合物。
用反相柱的純化操作是利用YMC(日本)制造的YMC CombiPrepODS-A CCAAS05-0520WT型柱進行的。用水/乙腈(含有0.1％(v/v)乙酸)通過梯度洗脫來洗脫目標化合物。具體洗脫條件如下。
流速20mL/min；溶劑液體A＝含有0.1％(v/v)三氟乙酸的水；液體B＝含有0.1％(v/v)三氟乙酸的乙腈；0～1min保持液體B在5％(v/v)。1～11min用5～50％(v/v)液體B的A線性梯度。11～16min用50～100％(v/v)液體B的A線性梯度。
下面列出了實施例中所用的以下縮寫。DMSO二甲亞砜THF四氫呋喃DMF二甲基甲酰胺在實施例或參考實施例中描述了無制備方法和參考文獻的中間體，下面將提到它們的化學名稱和包含描述了制備它們的方法的文獻。
N-(3-溴乙酰苯基)甲磺酰胺(Larsen等，醫用化學雜志，vol.9，pp.88～97(1966))；2-芐氧基-5-溴乙酰-N-甲基苯磺酰胺(JP-A-9-249623)；N-(5-溴乙酰-2-氯苯基)甲磺酰胺(JP-A-9-249623)；以及N-(3-溴乙酰-4-氟苯基)甲磺酰胺(WO 91/12236)。實施例12-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基甲酸芐酯的合成將2，3-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚(2.0g；按Ockenden等，化學會志(英)，pp.3175～3180(1957)報導的方法合成的)與吡啶鹽酸鹽(7.91g；由KANTO KAGAKU生產的)混合。在200℃下將所得混合物攪拌15分鐘，然后冷卻。添加水(100mL)后，再用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。在無水硫酸鈉(10g)上干燥有機層。減壓蒸餾出溶劑得到粗2，3-二甲基-6-羥基-1H-吲哚(1.86g)灰色晶體。
將這樣獲得的化合物(200mg)、2-溴乙基氨基甲酸芐酯(480mg；按JP-A-9-249623中描述的方法合成的)和碳酸鉀(343mg)懸浮在DMF(2mL)中，將混合物在80℃下攪拌3小時。冷卻反應混合物，然后傾入水(50mL)中。用乙酸乙酯(50mL)萃取反應混合物兩次。在無水硫酸鈉(5g)上干燥有機層，減壓蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜法(99∶1氯仿/甲醇)純化殘余物而得標題化合物(214mg)無色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.42(1H，s)，7.49(1H，t，J＝5.3)，7.36-7.28(5H，m)，7.20(1H，d，J＝8.4)，6.74(1H，d，J＝1.8)，6.58(1H，dd，J＝2.1，8.7)，5.04(2H，s)，3.95(2H，t，J＝5.7)，3.38(2H，quartet，J＝5.7)，2.25(3H，s)，2.10(3H，d，J＝0.6)；TLC(99∶1氯仿/甲醇)；Rf＝0.34；LC-MS洗脫時間4.6分鐘；m/z＝337(M-H)-。實施例22-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙胺的合成將化合物(202mg；在實施例1中獲得的)溶于乙醇(5mL)中，添加10％披鈀活性炭(50mg)。在常溫常壓下，將形成的混合物在氫氣氛中攪拌一夜。濾出披鈀活性炭，減壓蒸餾出溶劑。用異丙醚洗滌殘余物，減壓干燥得到標題化合物(95mg)無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.55(1H，s)，8.26(3H，brs)，7.24(1H，d，J＝8.4)，6.81(1H，d，J＝2.4)，6.65(1H，dd，J＝2.1，8.7)，4.15(2H，t，J＝5.1)，3.19(2H，quartet，J＝5.1)，2.26(3H，s)，2.11(3H，s)；LC-MS洗脫時間1.8分鐘；m/z＝205(MH)+。參考實施例1N-(3-乙酰基-4-氯苯基)甲磺酰胺的合成將1-(5-氨基-2-氯苯基)乙酮(411mg；按Radziejewski等，雜環(Heterocycles)，vol.26，pp.1227～1238(1987)描述的方法合成的)溶于甲苯(5mL)中，再添加吡啶(235μL)和甲磺酰氯(225μL)。在室溫下將所得混合物攪拌50分鐘。添加水(50mL)后，用乙酸乙酯(500mL)萃取反應混合物。用1N鹽酸水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌有機層，然后在無水硫酸鈉(5g)上干燥。減壓蒸餾出溶劑而給出標題化合物(595mg)無色晶體。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.43-7.33(3H，m)，7.10(1H，brs)，3.05(3H，s)，2.67(3H，s)；TLC(1∶1正己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.31；LC-MS洗脫時間3.1分鐘；m/z＝246(M-H)-。參考實施例2N-(3-溴乙酰基-4-氯苯基)甲磺酰胺的合成將化合物(300mg；參考實施例1中獲得的)溶于二噁烷(5mL)，在冰冷卻下滴加溴(77μL)。在室溫下攪拌1小時后，減壓蒸餾出溶劑。用水/乙醇混合物(1∶1)洗滌殘余物，然后，在減壓下干燥而給出標題化合物(312mg)無色晶體。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.46-7.36(3H，m)，6.90(1H，brs)，4.52(2H，s)，3.07(3H，s)；TLC(4∶1正己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.31；LC-MS洗脫時間3.5分鐘；m/z＝324(M-H)-。參考實施例3N-(3-乙酰基-5-氨基苯基)甲磺酰胺的合成將3-氨基-5-硝基二苯甲酮(4g；按Berend等，實用化學雜志(西德)(J.Prakt.Chem.)，vol.69，p.471(1904)描述的方法合成的)溶于吡啶(40mL)，將溫度維持在50℃。添加甲磺酰氯(1.9mL)，接著攪拌2小時。添加另一份甲磺酰氯(1.7mL)，再在50℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻到室溫，然后傾入水(200mL)中。通過過濾收集沉積的沉淀，減壓干燥而得到N-(3-乙酰基-5-硝基苯基)甲磺酰胺(5.4g)粗產品。將全部粗產品溶于乙醇(40mL)，添加鋅粉(20g)。進一步添加濃鹽酸(2mL)后，將混合物加熱回流4小時。過濾反應混合物。向濾液中添加乙酸乙酯(100mL)。用水(100mL)洗滌混合物三次，在無水硫酸鎂上干燥有機層。減壓蒸餾出溶劑，用硅膠柱色譜法(95∶5氯仿/甲醇)純化殘余物而給出標題化合物(3.9g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.27(1H，brs)，6.96(1H，m)，6.93(1H，m)，6.71(1H，m)；TLC(10∶1氯仿/甲醇)Rf＝0.55；FAB-MSm/z＝229(M+H)+。參者實施例4N-(3-乙酰基-5-氯苯基)甲磺酰胺的合成將亞硝酸鈉(0.34g)分三份加到濃硫酸(3.5mL)中。添加完畢，在70℃下將溶液攪拌10分鐘使亞硝酸鈉完全溶解。將形成的溶液冷卻到室溫，然后，在冰冷卻下逐漸添加化合物(1g；在參考實施例3中獲得的)在乙酸(8mL)中的懸浮液。將所得混合物在室溫下放置30分鐘，接著，在40℃下攪拌30分鐘而得到暗紅色重氮鹽溶液。在室溫下將該重氮鹽溶液逐漸加到氯化亞銅(0.95g)的濃鹽酸(10mL)溶液中。起泡結束后，在80℃下將反應混合物攪拌30分鐘，然后冷卻到室溫。添加水(60mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取上述混合物。用水(100mL)將乙酸乙酯層洗滌三次，在無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜法(98∶2氯仿/甲醇)純化殘余物而產生標題化合物(350mg)淺棕色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.72(1H，m)，7.68(1H，m)，7.55(1H，m)，3.13(3H，s)，2.61(3H，s)；TLC(10∶1氯仿/甲醇)Rf＝0.60；FAB-MSm/z＝249(M+H)+。參考實施例5N-(3-乙酰基-5-溴苯基)甲磺酰胺的合成用化合物(1g；在參考實施例3中獲得的)作為原料重復參考實施例4的操作，不同的是，用溴化亞銅(1.5g)和氫溴酸代替氯化亞銅和濃鹽酸。按照參考實施例4進行后處理而給出標題化合物(350mg)無色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.21(1H，brs)，7.83(1H，m)，7.73(1H，m)，7.60(1H，m)，3.08(3H，s)，2.57(3H，s)；TLC(10∶1氯仿/甲醇)Rf＝0.86；FAB-MSm/z＝293(M+H)+。參考實施例6N-(3-溴乙酰基-5-氯苯基)甲磺酰胺的合成將化合物(500mg；在參考實施例4中獲得的)溶于二噁烷(10mL)中。將溫度維持在50℃，添加溴(0.11mL)。攪拌30分鐘后，向混合物中添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取混合物。用水(50mL)洗滌乙酸乙酯層兩次，然后，在無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜法(1∶2乙酸乙酯/己烷)純化殘余物而給出標題化合物(600mg)無色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.29(1H，brs)，7.80(1H，m)，7.70(1H，m)，7.50(1H，m)，4.92(2H，s)，3.80(3H，s)；TLC(1∶1正己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.85；FAB-MSm/z＝328(M+H)+。參考實施例7N-(3-溴乙酰基-5-溴苯基)甲磺酰胺的合成用化合物(650mg；在參考實施例5中獲得的)作為原料重復參考實施例6的操作而產生標題化合物(510mg)淺棕色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.26(1H，brs)，7.91(1H，m)，7.75(1H，m)，7.63(1H，m)，4.91(2H，s)，3.09(3H，s)；TLC(1∶1正己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.75。實施例3N-[3-[2-[2-(2.3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺三氟乙酸鹽的合成將N-(3-溴乙酰基苯基)甲磺酰胺(15mg)、化合物(31mg；在實施例2中獲得的)和三乙胺(7μL)加到DMF(1mL)中，在室溫下將所得混合物攪拌1小時。然后，添加硼氫化鈉(9.5mg)的乙醇(1mL)溶液，接著，在室溫下攪拌5小時。減壓蒸餾出溶劑。用稀氨水(1mL，2.5％(w/v))洗滌殘余物兩次，減壓干燥，用反相柱色譜法純化而產生標題化合物(4.3mg)無色晶體。LC-MS洗脫時間2.27分鐘；m/z＝418(M+H)+。
按照實施例3的操作方法，合成了表1中的化合物(實施例4～8)。表1
實施例9N-甲基-[5-[2-[2-(2.3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺三氟乙酸鹽的合成將N-甲基-(2-芐氧基-5-溴乙酰基)苯磺酰胺(20mg)、化合物(31mg；在實施例2中獲得的)和三乙胺(7μL)加到DMF(1mL)中，將所得混合物在室溫下攪拌1小時。然后，添加硼氫化鈉(9.5mg)的乙醇(1mL)溶液，接著，在室溫下攪拌5小時。減壓蒸餾出溶劑。用稀氨水(1mL，2.5％(w/v))洗滌殘余物兩次，減壓干燥，用反相柱色譜法純化而給出N-甲基-[5-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-芐氧基]苯磺酰胺三氟乙酸鹽(16.5mg)。將該化合物溶于DMF(0.4mL)中。添加10％披鈀活性炭(10mg)，將混合物在常壓和氫氣氛中攪拌3小時。濾出披鈀活性炭，減壓蒸餾出溶劑而給出無色漿狀標題化合物(15.3mg)。LC-MS洗脫時間2.20分鐘；m/z＝434(M+H)+。實施例10(R)-N-[5-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成(步驟A)(R)-N-[5-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-三乙基甲硅氧基乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺的合成將化合物(471mg；在實施例2中獲得的)溶于乙腈(16mL)，向其中添加(R)-N-[5-[2-碘-1-(三乙基甲硅氧基)乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(960mg；按WO 97/25311描述的方法合成的)和碳酸鉀(540mg)。將形成的混合物加熱回流20小時。過濾反應混合物，在減壓下蒸餾出濾液中的溶劑。用硅膠柱色譜法(100∶1～75∶1氯仿/甲醇)純化殘余物而給出標題化合物(690mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.51-0.60(6H，m)，0.89(9H，t，J＝7.7)，2.18(3H，s)，2.32(3H，s)，2.74-3.01(4H，m)，2.94(3H，s)，3.48(1H，s)，4.07(2H，t，J＝5.1)，4.83(1H，dd，J＝4.4，7.1)，6.67(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.77(1H，d，J＝2.2)，7.12-7.17(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.6)，7.37(1H，d，J＝8.3)，7.64-7.66(2H，m)；FAB-MSm/z＝566(M+H)+。(步驟B)(R)-N-[5-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成將化合物(640mg；上述步驟A中獲得的)溶于THF(36mL)，向其中添加乙酸(0.43mL)和1M四正丁基氟化銨的THF(7.5mL)溶液。在室溫下攪拌2小時后，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，然后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(三次)和飽和鹽水(三次)洗滌。干燥有機層，減壓下蒸餾出溶劑。將殘余物溶于乙醇，往其中添加乙醇的0.5N鹽酸。攪拌后，減壓蒸餾出溶劑。向殘余物中添加氯仿。通過過濾收集產生的沉淀，然后，干燥而給出標題化合物(381mg)。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.15(3H，s)，2.30(3H，s)，2.99(3H，s)，3.16-3.55(4H，m)，4.30(2H，t，J＝6.1)，5.04(1H，dd，J＝2.9，10.3)，6.72(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.87(1H，d，J＝2.2)，7.26(1H，d，J＝8.6)，7.31(1H，dd，J＝2.2，8.2)，7.51(1H，d，J＝8.3)，7.66(1H，d，J＝2.2)；FAB-MSm/z＝452(M+H)+。實施例11(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成(步驟A)(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-三乙基甲硅氧基乙基]苯基]甲磺酰胺的合成將化合物(233mg；按實施例10的步驟A的操作方法合成的)溶于乙醇(16mL)。添加10％披鈀碳粉(22mg)后，將所得混合物在室溫下的氫氣氛中攪拌20小時。過濾反應混合物，在減壓下將濾液蒸餾出溶劑而給出標題化合物(220mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.50-0.59(6H，m)，0.88(9H，t，J＝7.7)，2.18(3H，s)，2.32(3H，s)，2.77-3.03(4H，m)，2.94(3H，s)，4.08(2H，t，J＝5.1)，4.85(1H，dd，J＝4.4，7.2)，6.70(1H，dd，J＝2.0，8.5)，6.74(1H，d，J＝2.0)，7.15-7.33(5H，m)，7.69(1H，brs)；FAB-MSm/z＝532(M+H)+。(步驟B)(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成將化合物(220mg；在上述步驟A中獲得的)進行與實施例10中步驟B相似的反應而給出標題化合物(88.3mg)。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.15(3H，s)，2.30(3H，s)，2.94(3H，s)，3.19-3.53(4H，m)，4.30(2H，t，J＝6.1)，4.99-5.05(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.86(1H，d，J＝1.8)，7.18-7.40(5H，m)；FAB-MSm/z＝418(M+H)+。實施例12N-甲基-(R)-[5-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺鹽酸鹽的合成(步驟A)N-甲基-(R)-[5-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-三乙基甲硅氧基乙基]-2-芐氧基]苯磺酰胺的合成將化合物(306mg；在實施例2中合成)溶于乙腈(10.4mL)，向其中添加N-甲基-(R)-[5-[2-碘-1-(三乙基甲硅氧基)乙基]-2-芐氧基]苯磺酰胺(715mg；按WO 97/25311描述的方法合成的)和碳酸鉀(351mg)。將所得化合物加熱回流22小時。過濾反應混合物，將濾液減壓蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜法(100∶1～75∶1氯仿/甲醇)純化殘余物而給出標題化合物(237mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.49-0.58(6H，m)，0.87(9H，t，J＝7.5)，2.18(3H，s)，2.31(3H，s)，2.50(3H，d，J＝5.5)，2.75-3.00(4H，m)，4.06(2H，t，J＝5.1)，4.67(1H，d，J＝5.3)，4.80-4.86(1H，m)，5.19(2H，s)，6.70-6.73(2H，m)，7.04-7.12(1H，m)，7.25-7.55(7H，m)，7.77(1H，br s)，7.96(1H，br s)。(步驟B)N-甲基-(R)-[5-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺鹽酸鹽的合成將化合物(234mg；得自上述步驟A)溶于乙醇(15mL)，向其中添加10％披鈀碳粉(50mg)。在室溫和氫氣氛中將形成的混合物攪拌5小時。過濾反應混合物，減壓蒸餾出濾液中所含溶劑。將殘余物溶于THF(13mL)，向其中添加乙酸(0.15mL)和1M四正丁基氟化銨的THF(2.64mL)溶液。將形成的混合物在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(四次)和飽和鹽水(二次)洗滌。干燥有機層，減壓蒸餾出溶劑。將殘余物溶于THF，往其中添加乙醇的0.5N鹽酸。攪拌后，減壓蒸餾出溶劑。向殘余物中添加氯仿。通過過濾收集產生的沉淀，干燥而給出標題化合物(102mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.10(3H，s)，2.25(3H，s)，2.39(3H，s)，3.00-3.50(4H，m)，4.18-4.25(2H，m)，4.88-4.95(1H，m)，6.15(1H，brs)，6.60-6.68(1H，m)，6.78-6.90(2H，m)，7.01-7.04(1H，m)，7.21-7.24(1H，m)，7.43-7.67(1H，m)，7.68-7.70(1H，m)，10.48(1H，s)；FAB-MSm/z＝434(M+H)+。實施例13(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成(步驟A)6-羥基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚的合成將6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚(5.00g；按四面體(Tetrahedron)，vol.41，p.4615(1985)中描述的方法合成的)和吡啶鹽酸鹽(11.56g)在180℃下攪拌100分鐘。將反應混合物冷卻到室溫后，添加乙酸乙酯和水。分層后，依次用0.5N鹽酸水溶液和飽和鹽水洗滌有機層，隨后干燥。然后，減壓蒸餾出溶劑。通過硅膠柱色譜法純化殘余物而給出標題化合物(4.50g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.36(3H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.73(1H，d，J＝2.2)，7.25-7.32(2H，m)，7.46(2H，t，J＝7.7)，7.58-7.64(2H，m)，8.95(1H，s)，10.74(1H，br s)。(步驟B)6-[2-(N-芐氧基羰基)氨基乙氧基]-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚的合成將化合物(2.0g；得自上述步驟A)溶于N，N-二甲基乙酰胺(25mL)，向其中添加N-芐氧基羰基-2-溴乙胺(2.95g；按JP-A-9-249623中描述的方法合成的)和碳酸鉀(2.47g)。在70℃下將形成的混合物攪拌15.5小時。添加水后，用乙醚萃取反應混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機層，然后干燥。減壓蒸餾出溶劑。通過硅膠柱色譜法(99∶1氯仿/甲醇)純化殘余物而給出標題化合物(2.0g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.38(3H，s)，3.41(2H，m)，4.01(2H，t，J＝5.5)，5.05(2H，s)，6.67(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.84(1H，d，J＝2.2)，7.28-7.52(9H，m)，7.61-7.65(2H，m)，10.97(1H，brs)。(步驟C)6-(2-氨基乙氧基)-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚的合成將化合物(2.0g；得自上述步驟B)溶于30％氫溴酸的乙酸溶液(25mL)，接著，在室溫下攪拌3小時。用乙醚稀釋反應混合物，隨后用5N氫氧化鈉水溶液中和。用水和飽和鹽水洗滌有機層，然后干燥。減壓蒸餾出溶劑而給出標題化合物(1.06g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.39(3H，s)，3.25(2H，m)，4.18(2H，t，J＝5.5)，6.75(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.91(1H，d，J＝2.2)，7.25-7.68(6H，m)，8.05(2H，brs)，11.05(1H，brs)。(步驟D)(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-三乙基甲硅氧基乙基]苯基]甲磺酰胺的合成將化合物(400mg；得自上述步驟C)溶于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)，向其中添加(R)-N-[3-(2-碘-1-三乙基甲硅氧基乙基)苯基]甲磺酰胺(752mg)和二異丙基乙胺(640mg)。在70℃下將形成的混合物攪拌20小時。用水稀釋混合物，再用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水洗滌有機層，然后干燥。減壓蒸餾出溶劑。通過硅膠柱色譜法(99∶1-95∶5氯仿/甲醇)純化殘余物而給出標題化合物(110mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.47-0.56(6H，m)，0.85(9H，t，J＝8.2)，2.38(3H，s)，2.65-2.79(2H，m)，2.86-2.98(2H，m)，2.94(3H，s)，4.00-4.06(2H，m)，4.76-4.80(1H，m)，6.65(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.83(1H，d，J＝2.2)，7.03-7.15(2H，m)，7.25-7.35(4H，m)，7.39(1H，d，J＝8.5)，7.49(2H，t，J＝7.7)，7.60-7.64(2H，m)，9.74(1H，brs)，10.95(1H，brs)。(步驟E)(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成將化合物(110mg；得自上述步驟D)溶于THF(1mL)，向其中添加四正丁基氟化銨(370μL，1M THF溶液)和乙酸(21μL)。在室溫下攪拌4小時后，通過PTLC(4∶1氯仿/甲醇)純化反應混合物。將這樣獲得的粗產品溶于乙醚。添加乙醇的0.5N鹽酸，接著攪拌。通過過濾收集產生的沉淀，干燥而給出標題化合物(33.9mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.39(3H，s)，3.00(3H，s)，3.02-3.16(2H，m)，3.22-3.34(2H，m)，4.30-4.36(2H，m)，4.96-5.04(1H，m)，6.25(1H，brs)，6.75(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.91(1H，d，J＝2.2)，7.11-7.18(2H，m)，7.30-7.53(6H，m)，7.61-7.67(2H，m)，8.90(1H，brs)，9.09(1H，brs)，9.85(1H，s)，11.06(1H，br s)。實施例14(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成(步驟A)6-(2-氨基乙氧基)-2，3-二苯基-1H-吲哚的合成將6-羥基-2，3-二苯基-1H-吲哚(2.50g；按化學會志(英)，p.5097(1957)中描述的方法合成的)溶于N，N-二甲基乙酰胺(20mL)，向其中添加N-芐氧基羰基-2-溴乙胺(2.93g；按WO 97/25311描述的方法合成的)和碳酸鉀(2.42g)。在70℃下攪拌14.5小時后，用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，然后干燥。減壓蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜法(9∶1-1∶1己烷/乙酸乙酯)純化殘余物兩次而給出棕色無定形固體化合物(900mg)。將它溶于30％氫溴酸的乙酸(10mL)溶液，接著，在室溫下攪拌1小時。往反應混合物中添加乙醚(100mL)，濾出產生的沉淀。將通過過濾獲得的化合物溶于乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌這樣獲得的溶液，然后干燥。減壓蒸餾出溶劑而給出標題化合物(630mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.99(2H，brs)，2.92(2H，t，J＝5.8)，3.96(2H，t，J＝5.8)，6.72(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.92(1H，d，J＝2.2)，7.24-7.43(11H，m)，11.36(1H，brs)。(步驟B)(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氧基]-1-三乙基甲硅氧基乙基]苯基]甲磺酰胺的合成將化合物(328mg；得自上述步驟A)溶于N，N-二甲基乙酰胺(3.5mL)，向其中添加(R)-N-[3-(2-碘-1-三乙基甲硅氧基乙基)苯基]甲磺酰胺(592mg；按WO 97/25311描述的方法合成的)和二異丙基乙胺(504mg)。在70℃下攪拌14.5小時后，用水稀釋反應混合物，再用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，然后干燥。減壓蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜法(100∶0-99∶1氯仿/甲醇)純化殘余物而給出標題化合物(257.8mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.47-0.56(6H，m)，0.85(9H，t，J＝7.7)，2.66-2.81(2H，m)，2.86-2.98(2H，m)，2.94(3H，s)，4.02-4.10(2H，m)，4.76-4.81(1H，m)，6.69(1H，dd，J＝1.9，7.9)，6.91(1H，d，J＝1.9)，7.10(2H，dd，J＝1.9，7.9)，7.24-7.44(14H，m)，9.70(1H，brs)，11.35(1H，brs)。(步驟C)(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-三苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成將化合物(218mg；在上述步驟B中獲得的)溶于THF(2mL)，向其中添加四正丁基氟化銨(665μL，1M THF溶液)和乙酸(38μL)。在室溫下攪拌105分鐘后，用PTLC(制備TLC；由Merck生產的)(5∶1氯仿/10％含有甲醇的濃氨水)純化反應混合物。將所得粗產品溶于乙醚，向其中添加含乙醇的0.1N鹽酸(3.0mL)。攪拌后，減壓蒸餾出溶劑。向殘余物中添加乙醚，接著攪拌。通過過濾收集產生的沉淀，干燥而給出標題化合物(125mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.00(3H，s)，3.04-3.54(4H，m)，4.32-4.38(2H，m)，4.99-5.06(1H，m)，6.27(1H，brs)，6.79(1H，dd，J＝2.2，8.5)，7.00(1H，d，J＝2.2)，7.12-7.18(2H，m)，7.26-7.46(13H，m)，8.97(1H，brs)，9.20(1H，brs)，9.86(1H，s)，11.49(1H，br s)。實施例15(R)-N-[3-[2-[2-(2-叔丁基-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成(步驟A)2-叔丁基-6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚的合成將2-溴-5-甲氧基苯胺(1.01g；按J.H.Tidwell等，美國化學學會會志，vol.116，pp.11797-11810(1994)報導的方法合成的)、2，2-二甲基-3-戊炔(480mg；由Chemsampco生產的)、乙酸鈀(28.1mg)，四正丁基氯化銨(1.39g；由TOKYO KASEI生產的)、碳酸鉀(3.45g)和三苯膦(65.6mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(50mL)。在100℃下攪拌20小時后，用水稀釋反應混合物，用乙醚萃取。用飽和氯化銨水溶液和水洗滌有機層，然后干燥。減壓下蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜法(5∶1己烷/乙酸乙酯)純化殘余物兩次而給出標題化合物(202mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.38(9H，s)，2.27(3H，s)，3.72(3H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.78(1H，d，J＝2.2)，7.23(1H，d，J＝8.5)，10.19(1H，brs)。(步驟B)2-叔丁基-6-羥基-3-甲基-1H-吲哚的合成將化合物(200mg；在上述步驟A中獲得的)溶于脫水的二氯甲烷(5mL)中，接著，在0℃下的氬氣氛中攪拌。滴加1N三溴化硼的二氯甲烷溶液(5mL)。將形成的混合物攪拌2小時，同時將溫度逐漸冷卻到室溫。用冰冷卻反應混合物。在強烈攪拌下滴加水(10mL)。分離有機層，用乙酸乙酯萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的有機層。然后，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜法(5∶1～4∶1己烷/乙酸乙酯)純化殘余物而給出標題化合物(170mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.43(9H，s)，2.35(3H，s)，4.62(1H，brs)，6.63(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.75(1H，d，J＝2.2)，7.31(1H，d，J＝8.5)，7.67(1H，brs)。(步驟C)(R)-2-[N′-芐基-N′-[2-(2-叔丁基-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(N-芐基-N-甲基磺酰氨基)苯基]乙醇的合成將(R)-2-[N′-芐基-N′-(2-羥乙基)氨基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)苯基]乙醇(173mg；按WO 01/04092中描述的方法合成的)和三苯膦(103mg)溶于脫水的二氯甲烷(5mL)中，隨后在-20℃下攪拌。一次性添加N-溴琥珀酰亞胺(69.9mg)，將形成的混合物攪拌10分鐘。用硅膠柱色譜法(5∶1-3∶1己烷/乙酸乙酯)純化反應混合物而給出(R)-2-[N′-芐基-N′-(2-溴乙基)氨基]-1-[3-(N-芐基-N-甲基磺酰氨基)苯基]乙醇。將它立刻溶于乙腈(2.5mL)中。添加化合物(79.8mg；在上述步驟B中獲得的)和1N氫氧化鈉水溶液(392μL)，接著，在室溫下攪拌14小時。濃縮反應混合物，用硅膠柱色譜法(4∶1～2∶1己烷/乙酸乙酯)純化殘余物而給出標題化合物(132.2mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.43(9H，s)，2.36(3H，s)，2.55-2.84(2H，m)，2.86(3H，s)，2.90-3.14(2H，m)，3.67(1H，d，J＝13.5)，3.93(1H，d，J＝13.5)，4.06(2H，t，J＝6.0)，4.65(1H，dd，J＝3.3，10.1)，4.77(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.82(1H，d，J＝2.2)，7.07-7.37(15H，m)，7.87(1H，brs)。(步驟D)(R)-N-[3-[2-[2-(2-叔丁基-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成將化合物(100mg；在上述步驟C中獲得的)溶于THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合溶劑中，向其中添加20％氫氧化鈀/碳粉(40mg；50％水分)。用氫氣置換體系中的氣氛，接著，在室溫下攪拌20小時。過濾反應混合物，減壓蒸餾濾液而除去溶劑。向殘余物中添加乙醇的0.1N鹽酸(16mL)。在室溫下攪拌10分鐘后，蒸餾出溶劑。向殘余物中添加乙醚。通過過濾收集沉淀的晶體，干燥而給出標題化合物(76.6mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.39(9H，s)，2.28(3H，s)，3.00(3H，s)，3.00-3.30(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，4.25-4.29(2H，m)，4.98-5.11(1H，m)，6.20(1H，brs)，6.66(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.84(1H，d，J＝2.2)，7.11-7.18(2H，m)，7.26-7.38(3H，m)，8.91(1H，br s)，9.15(1H，brs)，9.85(1H，brs)，10.29(1H，brs)。實施例16(R)-N-[3-[2-[2-(2-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成(步驟A)3-溴-2-甲氧基羰基-6-甲氧基-1H-吲哚的合成在氬氣氛中將2-甲氧基羰基-6-甲氧基-1H-吲哚(1.00g；由Aldrich生產的)溶于DMF(51.2mL)，接著，在0℃下攪拌。在30分鐘期間滴加N-溴琥珀酰亞胺(1.02g)的DMF(21.7mL)溶液。將反應混合物維持在0℃，攪拌2.5小時。將反應混合物傾入冰水中。攪拌后，用乙酸乙酯萃取形成的混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機層，然后干燥。減壓蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜法(4∶1～3∶1己烷/乙酸乙酯)純化殘余物而給出標題化合物(760mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.86(3H，s)，3.97(3H，s)，6.79(1H，d，J＝2.2)，6.89(1H，dd，J＝2.2，8.8)，7.53(1H，d，J＝8.8)，8.87(1H，brs)。(步驟B)2-甲氧基羰基-6-甲氧基-3-苯基-1H-吲哚的合成將化合物(700mg；在上述步驟A中獲得的)溶于甲苯(10mL)。添加苯基硼酸(1.43g；由Aldrich生產的)、碳酸鉀(649mg)和四(三苯膦)鈀(O)(271.3mg；由Nacalai Tesque生產的)，將所得混合物加熱回流5小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用30％過氧化氫溶液(5mL)和水(100mL)的混合物驟冷。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機層，然后干燥。減壓蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜法(5∶1～2∶1己烷/乙酸乙酯)純化殘余物而給出標題化合物(560mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.80(3H，s)，3.88(3H，s)，6.81(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.85(1H，d，J＝2.2)，7.35-7.57(6H，m)，8.82(1H，br s)。(步驟C)2-羥乙基-6-甲氧基-3-苯基-1H-吲哚的合成化合物(560mg；在上述步驟B中獲得的)溶于脫水的THF(20mL)。添加氫化鋁鋰(151mg)，將形成的混合物在40℃下攪拌90分鐘。逐漸添加1N氫氧化鈉的水溶液后，用乙酸乙酯萃取反應混合物。用飽和鹽水洗滌有機層。減壓蒸餾出溶劑而給出標題化合物(1.40g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.90(1H，t，J＝5.8)，3.86(3H，s)，4.88(2H，d，J＝5.8)，6.81(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.87(1H，d，J＝2.2)，7.29-7.36(1H，m)，7.42-7.48(4H，m)，7.58(1H，d，J＝8.5)，8.40(1H，br s)。(步驟D)2-甲基-6-甲氧基-3-苯基-1H-吲哚的合成將化合物(253.3mg；在上述步驟C中獲得的)溶于脫水的二噁烷(12mL)。添加氫化鋁鋰(379mg)后，將所得混合物在100℃下攪拌47小時。使反應混合物冷卻到室溫，然后，逐漸滴加到冰水中。添加5N氫氧化鈉水溶液(100mL)，接著用乙醚萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，然后干燥。減壓蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜法(5∶1～1∶1己烷/乙酸乙酯)純化殘余物而給出標題化合物(146mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.48(3H，s)，3.86(3H，s)，6.78(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.85(1H，d，J＝2.2)，7.26-7.32(1H，m)，7.42-7.55(5H，m)，7.81(1H，br s)。(步驟E)6-羥基-2-甲基-3-苯基-1H-吲哚的合成在氬氣氛中將化合物(146mg；上述步驟D中獲得的)溶于脫水的二氯甲烷(5mL)，接著，在0℃下攪拌。添加1M三溴化硼的二氯甲烷(2mL)溶液。將形成的混合物攪拌3.5小時，同時使溫度逐漸冷卻到室溫。用冰冷卻反應混合物，逐漸滴加水(20mL)。用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，然后干燥。減壓蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜法(5∶1～3∶1正己烷/乙酸乙酯)純化殘余物而給出標題化合物(116mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 2.46(3H，s)，4.77(1H，brs)，6.66(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.79(1H，d，J＝2.2)，7.24-7.32(1H，m)，7.41-7.51(5H，m)，7.81(1H，brs)。(步驟F)(R)-2-[N′-芐基-N′-[2-(2-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)苯基]乙醇的合成在氬氣氛中將(R)-2-[N′-芐基-N′-(2-羥乙基)氨基]-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)苯基]乙醇(273mg；按WO 01/04092描述的方法合成的)和三苯膦(162mg)溶于脫水的二氯甲烷(8mL)中，接著，在-20℃下攪拌。一次性添加N-溴琥珀酰亞胺(110mg)后，將所得混合物攪拌10分鐘。用硅膠柱色譜(5∶1～3∶1己烷/乙酸乙酯)純化反應混合物而給出(R)-2-[N′-芐基-N′-(2-溴乙基)氨基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)苯基]乙醇。立刻將它溶于乙腈(4mL)中，向其中添加化合物(116mg；得自上述步驟E)和1N氫氧化鈉水溶液(521μL)。在室溫下將產生的混合物攪拌16小時，然后濃縮反應混合物。用硅膠柱色譜法(5∶1～1∶1己烷/乙酸乙酯)純化殘余物而給出標題化合物(243mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.44(3H，s)，2.55-2.63(1H，m)，2.77-2.83(1H，m)，2.87(3H，s)，2.91-2.99(1H，m)，3.04-3.12(1H，m)，3.67(1H，d，J＝13.7)，3.93(1H，d，J＝13.7)，4.06(2H，d，J＝6.3)，4.65(1H，dd，J＝3.3，9.9)，4.77(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.85(1H，d，J＝2.2)，7.08-7.12(1H，m)，7.16-7.34(15H，m)，7.41-7.54(4H，m)，8.10(1H，br s)。步驟(G)(R)-N-[3-[2-[2-(2-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成將化合物(135mg；得自上述步驟F)溶于THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，向其中添加20％氫氧化鈀/碳粉(67.5mg；50％水分)。用氫氣置換體系的氣氛，接著，在室溫下攪拌19小時。過濾反應混合物，在減壓下蒸餾出濾液中的溶劑。向殘余物中添加乙醇的0.1N鹽酸(20.4mL)。在室溫下攪拌10分鐘后，蒸餾出溶劑。向殘余物中添加乙醚。過濾收集沉淀的晶體，干燥而給出標題化合物(69.1mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) 2.44(3H，s)，3.00(3H，s)，3.00-3.48(4H，m)，4.27-4.34(2H，m)，4.95-5.02(1H，m)，6.26(1H，brs)，6.74(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.91(1H，d，J＝2.2)，7.12-7.17(2H，m)，7.23-7.47(7H，m)，8.88(1H，brs)，9.03(1H，brs)，9.85(1H，brs)，11.06(1H，brs)。實施例17(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成(步驟A)(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-三乙基甲硅氧基乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺的合成將化合物(266mg；得自實施例13的步驟C)溶于乙腈(5mL)。添加(R)-N-[5-[2-碘-1-三乙基甲硅氧基乙基)-2-氯苯基]甲磺酰胺(490mg；按WO 97/25311中描述的方法合成的)和二異丙基乙胺(646mg)，在80℃下將產生的混合物攪拌16.5小時。用水稀釋反應混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水洗滌有機層，隨后干燥。減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜法(99∶1氯仿/甲醇)純化殘余物而給出標題化合物(99mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.52-0.60(6H，m)，0.89(9H，t，J＝7.9)，2.43(3H，s)，2.75-2.91(2H，m)，2.95(3H，s)，3.01(2H，t，J＝5.2)，4.10(2H，t，J＝5.2)，4.83(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.86(1H，d，J＝2.2)，7.15(1H，dd，J＝2.2，8.5)，7.29-7.38(2H，m)，7.43-7.58(5H，m)，7.67(1H，d，J＝2.2)，8.05(1H，brs)。(步驟B)(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按實施例13步驟E的方法將化合物(99mg；得自上述步驟A)反應而給出標題化合物(50mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.39(3H，s)，3.06(3H，s)，3.04-3.52(4H，m)，4.29-4.36(2H，m)，5.00-5.08(1H，m)，6.36(1H，m)，6.75(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.91(1H，d，J＝2.2)，7.28-7.36(2H，m)，7.43-7.65(7H，m)，8.96(1H，brs)，9.03(1H，brs)，9.55(1H，s)，11.05(1H，s)。實施例18(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成(步驟A)6-[2-(N-芐氧基羰基)氨基乙氧基]-2，3-二甲基苯并呋喃的合成按實施例13步驟B的方法，將6-羥基-2，3-二甲基苯并呋喃(324mg；按雜環化學雜志(J.Heterocyclic Chem.)，vol.36，p.509(1999)描述的方法合成的)、N-芐氧基羰基-2-溴乙胺(516mg；按WO 97/25311描述的方法合成的)和碳酸鉀(691mg)反應而給出標題化合物(398mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.10(3H，s)，2.33(3H，s)，3.59(2H，quartet，J＝5.2)，4.03(2H，t，J＝4.9)，5.10(2H，s)，5.29(1H，brs)，6.78(1H，dd，J＝2.2，8.2)，6.88(1H，d，J＝2.2)，7.23(1H，d，J＝8.2)，7.24-7.36(5H，m)。(步驟B)6-(2-氨基乙氧基)-2，3-二甲基苯并呋喃氫溴酸鹽的合成將化合物(393mg；得自上述步驟A)溶于30％氫溴酸的乙酸溶液(5mL)，接著，在室溫下攪拌2.5小時。向反應混合物中添加乙醚。通過過濾收集產生的沉淀，用乙醚洗滌，干燥而給出標題化合物(255mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.10(3H，s)，2.33(3H，s)，3.20-3.30(2H，m)，4.17(2H，t，J＝4.9)，6.89(1H，dd，J＝2.2，8.5)，7.13(1H，d，J＝2.2)，7.37(1H，d，J＝8.5)，7.97(3H，brs)。(步驟C)(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-三乙基甲硅氧基乙基]苯基]甲磺酰胺的合成按實施例13步驟D的方法，將化合物(143mg；得自上述步驟B)、(R)-N-[3-(2-碘-1-三乙基甲硅氧基乙基)苯基]甲磺酰胺(227mg；按WO 97/25311描述的方法合成的)和二異丙基乙胺(323mg)反應而給出標題化合物(38.9mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.50-0.61(6H，m)，0.88(9H，t，J＝7.9)，2.11(3H，s)，2.34(3H，s)，2.74-3.06(4H，m)，2.96(3H，s)，4.08(2H，t，J＝5.2)，4.81-4.86(1H，m)，6.79(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.90(1H，d，J＝2.2)，7.13-7.34(5H，m)。(步驟D)(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按實施例13步驟E的方法，將化合物(38.9mg；得自上述步驟C)反應而給出標題化合物(14.8mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.10(3H，s)，2.34(3H，s)，3.00(3H，s)，3.00-3.46(4H，m)，4.28-4.34(2H，m)，4.92-4.99(1H，m)，6.20-6.24(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝2.2，8.5)，7.11-7.17(3H，m)，7.29-7.39(3H，m)，8.87(2H，brs)，9.84(1H，s)。實施例19(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基苯并噻吩-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成(步驟A)6-[2-(N-芐氧基羰基)氨基乙氧基]-2，3-二甲基苯并噻吩的合成按實施例13步驟B的方法，將6-羥基-2，3-二甲基苯并噻吩(356mg；按磷、硫和硅(Phosphorus，Sulfur and Silicon)，vol.153～154，p.397(1999)描述的方法合成的)、N-芐氧基羰基-2-溴乙胺(516mg；按WO 97/25311描述的方法合成的)和碳酸鉀(691mg)反應而給出標題化合物(356mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.25(3H，s)，2.43(3H，s)，3.62(2H，quartet，J＝5.2)，4.07(2H，t，J＝4.9)，5.11(2H，s)，5.26(1H，brs)，6.93(1H，dd，J＝2.2，8.5)，7.20(1H，d，J＝2.2)，7.28-7.38(5H，m)，7.44(1H，d，J＝8.5)。步驟(B)6-(2-氨基乙氧基)-2，3-二甲基苯并噻吩氫溴酸鹽的合成按實施例18步驟B的方法，將化合物(356mg；得自上述步驟A)反應而給出標題化合物(237mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.23(3H，s)，2.41(3H，s)，3.20-3.30(2H，m)，4.21(2H，t，J＝4.9)，7.03(1H，dd，J＝2.5，8.8)，7.50(1H，d，J＝2.5)，7.57(1H，d，J＝8.8)，7.97(3H，brs)。步驟(C)(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基苯并噻吩-6-基氧基)乙氨基]-1-三乙基甲硅氧基乙基]苯基]甲磺酰胺的合成按實施例13步驟D的方法，將化合物(151mg；得自上述步驟B)、(R)-N-[3-(2-碘-1-三乙基甲硅氧基乙基)苯基]甲磺酰胺(227mg；按WO 97/25311描述的方法合成的)和二異丙基乙胺(323mg)反應而給出標題化合物(41.6mg)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.50-0.59(6H，m)，0.88(9H，t，J＝7.7)，2.25(3H，s)，2.43(3H，s)，2.74-3.05(4H，m)，3.01(3H，s)，4.10(2H，t，J＝5.2)，4.81-4.85(1H，m)，6.92(1H，dd，J＝2.2，8.5)，7.13-7.34(5H，m)，7.44(1H，d，J＝8.5)。步驟(D)(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基苯并噻吩-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成按實施例13步驟E的方法，將化合物(41.6mg；得自上述步驟C)反應而給出標題化合物(15.6mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.24(3H，s)，2.41(3H，s)，2.96-3.48(4H，m)，3.00(3H，s)，4.32-4.38(2H，m)，4.92-5.00(1H，m)，6.21-6.26(1H，m)，7.03(1H，dd，J＝2.2，8.5)，7.11-7.17(2H，m)，7.29-7.31(1H，m)，7.35(1H，t，J＝7.7)，7.51(1H，d，J＝2.2)，7.57(1H，d，J＝8.8)，8.90(2H，brs)，9.84(1H，brs)。
此外，還可利用WO 97/25311和WO 01/04092中描述的中間體，通過重復本申請描述的操作方法制備表2中列出的其它化合物。
表2 人β3-興奮活性應用被pcDNA3(由Invitrogen生產的，往其中插入了人β3基因)轉染的CHO(中國倉鼠卵巢)細胞測定了人β3-興奮活性。人β3片段首先是利用β3的引物通過PCR從人脂肪組織cDNA(由Clonetech生產的)獲得的[Krief等，臨床研究雜志，vol.91，pp.344～349(1993)]。將這樣獲得的人β3片段用作探針而從人基因組文庫(由Clonetech生產的)獲得全長人β3基因。在補充了10％胎牛血清、400μg/mL遺傳霉素(Gibco BRL)、100U/mL青霉素和100μg/mL鏈霉素的Ham F-12培養基中培養上述細胞。將這些細胞(5×105)置于6孔培養板后，將它們培養24小時，使它們靜置于無血清的Ham F-12培養基中達2小時。首先將化合物溶于DMSO，用補充了1mM異丁基甲基黃嘌呤和1mM抗壞血酸的Ham F-12稀釋到濃度為10-6M，然后添加到細胞中。將細胞培養30分鐘后，除去培養基，接著，添加0.5mL 1N NaOH。使培養基靜置20分鐘，然后，往培養基中添加0.5mL 1N乙酸。攪拌培養基再離心，隨后，用cAMP EIA試劑盒(由Cayman生產的)測定cAMP的量。至于實施例中所述化合物中的五種化合物，它們與異丙腎上腺素相比的相對活性(％)如表1中所示。異丙腎上腺素購自RBI(Research Biochemicals International)。表3的結果說明了，本發明的化合物具有人β3-興奮活性。[測試實施例2]對心臟的作用從180～250g重的雄性豚鼠摘取心臟來制備右心房的樣品。將樣品插入灌注了Krebs溶液(已用5％CO2/95％O2混合氣體對該溶液充氣了)的器官浴。利用與多道記錄儀(NIHON KOHDEN MR-6000)聯接的等長傳感器(NIHON KOHDEN TB-611T)測定自動節律性。在10-6M的濃度下，實施例中描述的本發明化合物對右心房樣品的自動節律性沒有作用。因此，這些化合物有望具有選擇性作用并且幾乎不引起心跳速度的加快，也就是說，導致很少的副作用。[測試實施例3]對表達人β3的轉基因小鼠的藥理影響由于β3是種特異性的[Strosberg等，藥理科學趨勢(TrendsPharmacol.Sci.)，vol.17，pp.373～381(1996)；Strosberg等，藥理學與毒理學年評(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)，vol.37，pp.421～450(1997)]，所以，利用表達人β3的轉基因小鼠進行的藥理測試比利用常規小鼠或大鼠的測試更有效。Ito等通過將人β3基因引入小鼠(該小鼠的β3基因已被剔除)而預備了在它的棕脂肪中表達人β3的置換型小鼠[Ito等，糖尿病(Diabetes)，vol.47，pp.1464～1471(1998)]。利用轉基因小鼠按下列方法可測試本發明的化合物的抗肥胖活性和抗糖尿病活性。
可按Rodbell報導的方法[生物化學雜志，vol.239，pp.375～380(1964)]檢測體外脂解活性，其中，該方法包括，從轉基因小鼠采集附睪白脂肪組織等；以2×105個細胞/mL的細胞密度制備細胞在含4％牛血清白蛋白的Krebs-Ringer緩沖液中的懸浮液；將該懸浮液的300μL等份液加入分離Eppendorf管；將300μL含溶于其中的待測化合物的培養基等份液加入每支管中；在振蕩下保持溫度在37℃達1小時；用冰冷卻停止刺激；離心后用吸氣器除去脂肪細胞；然后，用F-試劑盒甘油(Boehringer Mannheim)測定游離甘油的量。
可按下列方法檢測低血糖作用。禁食4小時后，以0.1mL/10g體重的劑量對轉基因小鼠經口施用溶于10％羥丙基-β-環糊精(Aldrich)的測試化合物。在0分鐘、30分鐘、1小時和2小時后，從眼底的靜脈血管叢采集血樣。
可按下列方法測定葡糖耐量。禁食一夜后，對轉基因小鼠以1.5g/kg的劑量腹膜內施用葡萄糖(Wako Pure Chemical Industries)和以0.1mL/10g體重的劑量經口施用溶于10％羥丙基-β-環糊精(Aldrich)的測試化合物。在0分鐘、30分鐘、1小時和2小時后，從眼底的靜脈血管叢采集血樣。通過利用Glucose Test B TestWako(Wako Pure Chemical Industries)測定樣品中的血清葡萄糖濃度而測定血液葡萄糖含量。[血液葡萄糖的減少(％)＝(A-B)/(A-C)×100，其中，A表示補充葡萄糖后的葡萄糖濃度；B表示施用醫藥物質后的葡萄糖濃度；而C表示正常時的葡萄糖濃度]。用小鼠胰島素作為標準物，利用胰島素檢測試劑盒(EIA，Morinaga Bioscience ResearchInstitute)測定了胰島素含量。
可按下列方法測定脂解活性。禁食4小時后，以0.1mL/10g體重的劑量對轉基因小鼠經口施用溶于10％羥丙基-β-環糊精(Aldrich)的測試化合物。在0分鐘、30分鐘、1小時和2小時后，從眼底的靜脈血管叢采集血樣。利用NEFA HA Test Wako(Wako Pure ChemicalIndustries)測定上述樣品獲得的血清中的游離脂肪酸含量。
可應用OXYMAX系統(Columbus)按Largis等報導的方法[藥物開發研究(Drug Development Research)，vol.32，pp.69～76(1994)]測定產熱。根據該裝置，可通過基于消耗的氧量和產生的二氧化碳量計算熱量來獲得產熱的量。施用醫藥物質后，進行測定達120分鐘(15個點)。將后90分鐘(10個點)獲得的平均測定值轉化為單位體重的值而給出產熱的量。當通過重復施藥進行試驗時，可按每天一次、一天兩次等的劑量施用醫藥物質。施藥的周期可以是1周、2周或更長。在一個重復施藥的試驗中，可按Largis等的方法[藥物開發研究，vol.32，pp.69～76(1994)]隨時間的推移來監測體重、血糖含量和胰島素含量。還可以在施藥完畢，將動物解剖以測定脂肪組織的重量或者制備切片再進行顯微鏡檢查。此外，可按Nagase等報導的方法[臨床研究雜志，vol.97，pp.2898～2904(1996)]檢查UCP-1的表達水平。
對轉基因小鼠以3～10mg/kg的量經口施用本發明的化合物以測定它們的產熱。與對比組相比，施用實施例10、11或13的化合物導致產熱分別增大15％、17％或15％。這些結果表明，本發明的化合物具有產熱增大活性。[測試實施例4]毒性試驗以100mg/kg對6周齡的雄性ddy小鼠(CHARLES RIVER JAPAN)經口施用實施例3、9和10中合成的本發明化合物的每一種，發現8只動物都沒有死亡。另外的化合物獲得同樣的結果。因此，該試驗表明了本發明化合物的低毒性。表3
*與異丙腎上腺素相比的相對活性(％)。
本說明書中引述的所有發布、專利和專利申請都以其全文并入本文作參考。
工業適用性本發明的化合物是具有高的人β3-腎上腺素受體刺激活性的新型化合物。因此，本發明的化合物適用作治療和預防β3-腎上腺素受體相關的疾病(例如，糖尿病、肥胖癥、高脂血癥和泌尿障礙)的藥物。
權利要求
1.一種通式(I)的化合物 或其鹽，其中R1表示氫原子，羥基或鹵素原子；R2表示NHSO2R3或SO2NR4R4′；R3表示含1～6個碳原子的烷基，芐基，苯基或NR4R4′；R4和R4′可能相同或不同，各自獨立地表示氫原子或含有1～6個碳原子的烷基；R5和R6可能相同或不同，各自獨立地表示氫原子，含有1～6個碳原子的烷基，任選取代的苯基或任選取代的芐基；X表示NH，硫原子，氧原子或亞甲基；Y表示氧原子，NR7，硫原子，亞甲基或一個鍵；R7表示氫原子，含有1～6個碳原子的烷基，或者含有1～6個碳原子的酰基；以及*表示不對稱的碳原子。
2.一種通式(I)的化合物 或其鹽，其中R1表示氫原子，羥基或鹵素原子；R2表示NHSO2R3或SO2NR4R4′；R3表示含1～6個碳原子的烷基或NR4R4′；R4和R4′可能相同或不同，各自獨立地表示氫原子或含有1～6個碳原子的烷基；R5和R6可能相同或不同，各自獨立地表示氫原子，含有1～6個碳原子的烷基或苯基；X表示NH，硫原子，氧原子或亞甲基；Y表示氧原子，NR7，硫原子，亞甲基或一個鍵；R7表示氫原子，含有1～6個碳原子的烷基，或者含有1～6個碳原子的酰基；以及*表示不對稱的碳原子。
3.權利要求1或2的具有通式(I)的化合物，其中，Y表示氧原子，NR7或硫原子；而R7表示氫原子，含有1～6個碳原子的烷基，或者含有1～6個碳原子的酰基；或其鹽。
4.權利要求1～3任一項的具有通式(I)的化合物，其中，R1位于相對于氨基醇側鏈的對位(2-位)，或其鹽。
5.權利要求1～4任一項的具有通式(I)的化合物，其中，Y是氧原子或NR7，其中，R7是氫原子，或其鹽。
6.權利要求5的外消旋化合物，它是選自下組的化合物N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-甲基-[5-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；N-[5-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-甲基-[5-[2-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；N-[5-[2-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(2-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-甲基-[5-[2-[2-(2-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；N-[5-[2-[2-(2-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-甲基-[5-[2-[2-(2，3-二甲基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；N-[5-[2-[2-(2，3-二甲基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(2，3-二甲基苯并噻吩-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]苯基]甲磺酰胺；N-甲基-[5-[2-[2-(2，3-二甲基苯并噻吩-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；和N-[5-[2-[2-(2，3-二甲基苯并噻吩-6-基氧基)乙氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；以及它的旋光異構體或其鹽。
7.通式(II)的化合物 或其鹽，其中，W表示氫原子或氨基保護基；R5和R6可能相同或不同，各自獨立地表示氫原子，含有1～6個碳原子的烷基，任選取代的苯基或任選取代的芐基，但須R5和R6不同時表示氫原子；X表示NH，硫原子，氧原子或亞甲基；Y表示氧原子，NR7，硫原子，亞甲基或一個鍵；以及R7表示氫原子，含有1～6個碳原子的烷基，或者含有1～6個碳原子的酰基。
8.通式(II)的化合物 或其鹽，其中，W表示氫原子或氨基保護基；R5和R6可能相同或不同，各自獨立地表示氫原子，含有1～6個碳原子的烷基，任選取代的苯基或任選取代的芐基，但須R5和R6不同時表示氫原子；X表示NH，硫原子，氧原子或亞甲基；Y表示氧原子，NR7或硫原子；以及R7表示氫原子，含有1～6個碳原子的烷基，或者含有1～6個碳原子的酰基。
9.權利要求8的化合物，它是選自下組的化合物2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基甲酸芐酯；2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙胺；N-芐基-N-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基]胺；2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基甲酸芐酯；2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙胺；N-芐基-N-[2-(3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基]胺；2-(2-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基甲酸芐酯；2-(2-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基氧基)乙胺；2-(2，3-二甲基苯并呋喃-6-基氧基)乙基氨基甲酸芐酯；2-(2，3-二甲基苯并呋喃-6-基氧基)乙胺；N-芐基-N-[2-(2，3-二甲基苯并呋喃-6-基氧基)乙基]胺；2-(2，3-二甲基苯并噻吩-6-基氧基)乙基氨基甲酸芐酯；2-(2，3-二甲基苯并噻吩-6-基氧基)乙胺；以及N-芐基-N-[2-(2，3-二甲基苯并噻吩-6-基氧基)乙基]胺；或其鹽。
10.一種藥物，它是一種含作為活性組分的權利要求1的化合物或其鹽和一種藥物上可接受的載體的藥物組合物。
11.權利要求10的藥物，其中，該藥物用來治療或預防下列疾病中的任一種糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、消化性疾病、抑郁癥和泌尿障礙。
全文摘要
通式(I)的化合物或其鹽(其中，R
文檔編號C07D209/12GK1430603SQ01810166
公開日2003年7月16日 申請日期2001年4月25日 優先權日2000年4月28日
發明者生田俊一, 三好詩郎, 小川行平 申請人:旭化成株式會社