專利名稱：從10－脫乙酰漿果赤霉素iii制備紫杉烷的方法
技術領域：
本發明涉及一種從10-脫乙酰漿果赤霉素III制備紫杉烷(taxanes)的方法。
紫杉酚(Paclitaxel)是一種已知的具有紫杉烷結構的抗腫瘤藥，它的工業制備特別復雜。
紫杉酚首先是通過從短葉紫杉(Taxus brevifolia)的樹干樹皮提取而分離的，而現在它是從10-脫乙酰漿果赤霉素III[它是存在于不同紫杉屬(Taxus)的種、特別是漿果紫杉(Taxus baccata L.)的葉中的中間體]開始合成的，于是克服了與短葉紫杉樹皮的可利用性相關的環境問題。
文獻中報導了一些合成方法US Re.34，277(US4,924,011的重新頒發)公開了從被保護的10-脫乙酰漿果赤霉素III[即，C-7位的羥基被三烷基甲硅烷基(特別是三乙基甲硅烷基)保護，并且在C-10位被乙酰基保護]開始半合成紫杉酚。在WO 98/08832中，C-7位羥基的保護是應用三氯乙酰基進行的。將這樣保護的漿果赤霉素III衍生物與乙酰溴反應，隨后與合適的苯基異絲氨酸衍生物反應而獲得紫杉酚，接著是7位和2′位上的羥基的去保護并進行胺的苯甲酰化。
在WO 93/06094中，紫杉酚是通過β-內酰胺型化合物與7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III的反應制備的。在酸性介質中去保護而獲得所需的產品。
在US 5476954中，從10-脫乙酰漿果赤霉素III開始進行紫杉酚的合成，用2，2，2-三氯乙氧羰基(Troc)保護C-7羥基，用Troc或用乙酰基保護C-10羥基。
所以顯然，合成紫杉酚的關鍵步驟是C-7處用可容易地和選擇性地除去的基選擇性酯化。迄今，7-三乙基甲硅烷基脫乙酰漿果赤霉素III被認為是關鍵的中間體。應用5～20摩爾甲硅烷基化試劑，關于10-脫乙酰漿果赤霉素III至7-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰漿果赤霉素III的衍生化報導的產率是約85％。隨后乙酰化得到7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III的產率也約為85％。
US 5621121和US 5637723公開了紫杉烷(包括紫杉酚)的合成，通過將適當保護的漿果赤霉素III或10-脫乙酰漿果赤霉素III與在2-位攜帶被烷氧基取代(US 5621121)或者被三鹵烷基、特別是三氯甲基取代(US 5637723)的苯基的噁唑烷-5-羧酸反應，接著通過打開噁唑烷環而去保護。
認為特別適合的保護基包括甲硅烷基、2，2，2-三氯乙氧羰基或2-(2(三氯甲基)丙氧基)羰基。
還可應用基本相同的方法制備Docetaxel(另一種已知的廣泛用于臨床的紫杉烷衍生物)。
現已發現了一種制備紫杉烷(特別是紫杉酚和Docetaxel)的方法，該方法比已知方法獲得更高的產率。
示于如下方案的本發明的方法包括a)用三氯乙酰基同時保護10-脫乙酰漿果赤霉素III的7-位和10-位上的羥基；b)接著通過與式(VII)化合物的反應使13-位的羥基酯化 其中，R是叔丁氧羰基、苯甲酰基或者直鏈或支鏈脂族酸的殘基，R1是苯基或者直鏈或支鏈烷基或烯基；c)除去三氯乙酸保護基；d)對于其中R2是乙酰基的那些化合物來說，任選選擇性乙酰化10-位上的羥基；e)將噁唑烷環酸解。方案
本發明的方法與現有技術的那些方法不同之處在于，應用的反應順序提供了比上文引述的已知方法更簡單的途徑和對獲得的產率的顯著改善。
步驟a)通常是在堿(例如吡啶、三乙胺等)的存在下用三氯乙酸酐在合適的溶劑中進行的。
用噁唑烷-5-羧酸衍生物的酯化是在下列條件下進行的，即，在縮合劑(例如二環己基碳二亞胺)或其它已知試劑存在下，在室溫到溶劑的沸騰溫度范圍內，在無水有機溶劑(優選是脂族烴、芳烴或氯化烴)中進行。
然后，通過用NH4OH/NH4Cl在脂族醇(優選是甲醇)中處理除去7-和10-三氯乙酰基而將生成的噁唑烷酯去保護。
10-位上羥基的選擇性乙酰化是用乙酸酐在下列條件下進行的在鈰III鹽、鈧鹽或鐿鹽存在下，在溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯)中，在5～40℃范圍內的溫度下。
在約-2～+2℃范圍內的溫度下，在溶劑(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃)中用有機酸或無機酸處理，生成所需的紫杉烷衍生物。在0℃的溫度下、在四氫呋喃中甲酸的應用是特別優選的。
噁唑烷中間體是已知的或者可用已知方法通過異絲氨酸酯與4-甲氧基苯甲醛的反應制備。
證明茴香醛的選擇對于噁唑烷的形成特別重要，因為與US 5621121、5637723(Rhne-Poulenc Rorer)和5821363(UpJohn)中描述的方法相反，噁唑烷酸可被輕易結晶和調節到95∶5異構體比，這特別適用和有利于后續的步驟。此外，可用茴香醛獲得的噁唑烷羧酸在三氯乙酸酯的去保護和隨后的乙酰化步驟中特別穩定。在這些條件下，US 5821363中應用的2，4-二甲氧基苯甲醛或者US 5621121和5637723(Rhne-Poulenc Rorer)中描述的氯醛或對-三氯甲基苯甲醛不夠穩定。
本發明的方法，除了紫杉酚(R＝苯甲酰基，R1＝苯基)和Docetaxel(R＝叔丁氧羰基，R1＝苯基)之外，還有效地、方便地提供其它紫杉烷衍生物。
式IV的化合物以前從未被描述過，所以是本發明的又一目的，作為適用于合成紫杉烷衍生物的中間體。
如下實施例更詳細地闡述了本發明。
實施例1-7，10-雙-三氯乙酰基-10-脫乙酰漿果赤霉素III的制備。
將4.77ml三氯乙酸酐(42.32mmol)滴加到10g 10-脫乙酰漿果赤霉素III(18.4mmol)于125ml無水二氯甲烷和42ml吡啶的溶液中。將反應混合物攪拌3小時或無論如何直至反應完全，通過TLC在硅膠上(應用5∶5正己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑)檢查。反應完畢，添加5ml甲醇破壞過剩的三氯乙酸酐，然后水。用HCl(0.1M水溶液)充分洗滌有機相而除去吡啶，在MgSO4上干燥殘余的有機相，真空濃縮至干。獲得淺黃色固體(17g)，將它從氯仿中結晶時顯示下列化學特性和光譜特性IR(KBr)3517，1771，1728，1240，981，819，787，675cm-1；1H-NMR(200 MHz)；δ8.11(Bz AA′)，7.58(Bz C)，7.46(Bz，BB′)，6.50(s，H-10)，5.72(m，H-H-2)，5.02(d，J＝8Hz，H-5)，4.95(m，H-13)，4.37(d，J＝8Hz，H-20a)，4.18(d，J＝8Hz，H-20b)，4.02(d，J＝6Hz，H-3)，2.32(s，4-Ac)，2.22(s，H-18)，1.91(s，H-19)，1.25和1.11(s，H-16，H-17)，m.p.＝172-175℃，[α]D-36°(MeOH；C＝0.6).
實施例2-13-(2-(4-甲氧苯基)-N-苯甲酰-4-苯基-噁唑烷基-)-10-脫乙酰漿果赤霉素III的制備。
將17g的7，10-雙三氯乙酰基-10-脫乙酰漿果赤霉素III溶于250ml無水甲苯，在攪拌下添加12.6g 2-(4-甲氧苯基)-N-苯甲酰-4-苯基-噁唑烷-5-羧酸和6g DCC。在40℃下攪拌一夜后，將反應混合物過濾，濃縮至干。將殘余物溶于300ml甲醇/四氫呋喃，添加24ml 2M NH3水溶液。室溫下1.5小時后，在真空下濃縮反應混合物至少量體積，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取整個體系。將萃取液濃縮至干，在硅膠柱上純化殘余物，用1∶1乙酸乙酯/石油醚混合物洗脫產品而獲得16.8g m.p.135℃和[α]D＝-58°(MeOH，C＝0.5)的標題產品。
實施例3-13-(2-(4-甲氧苯基)-N-苯甲酰-4-苯基-噁唑烷基)漿果赤霉素III的制備。
往13.7g實施例II的產品于200ml四氫呋喃的溶液中添加56ml10％CeCl3·7H2O的四氫呋喃懸浮液，接著添加5.5ml乙酸酐。在室溫下攪拌一夜后，將反應混合物過濾，用甲醇處理濾液，濃縮至少量體積；用H2O稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取產物，獲得12g(84％)具有下列物理特性和光譜特性的13-(2-(4-甲氧基亞芐基)-N-苯甲酰-4-苯基-噁唑烷基-)-漿果赤霉素III1H-NMR8.07(d，Bz)，7.60-7.19(m，芳族)，7.48-6.90(AA′，BB′，p-OMePh)，6.33(s，H-10)，5.67(d，J＝5Hz，H-2)，5.56(brs，H-3′)，4.93(d，J＝8Hz，H-5)，4.90(brs，H-2′)，4.45(m，H-7)，4.28(d，J＝8Hz，H-20a)，4.16(d，J＝8Hz，H-20b)，3.82(s，OMe)，2.27(s，Ac)，2.08(s，OAc)，1.66(8，H-19)，1.29-1.16(s，H-16，H-17)，m.p.146℃，[α]D＝-62°(MeOH，C＝0.8).
實施例4-紫杉酚的制備將12g 13-(2-(4-甲氧苯基)-N-苯甲酰-4-苯基-噁唑烷基)漿果赤霉素III溶于50ml四氫呋喃，在0℃下添加5ml甲酸；在0℃下將反應混合物攪拌3小時，然后用水稀釋；用KHCO3中和甲酸，用乙酸乙酯反復萃取懸浮液。用水洗滌乙醚-乙酸(ether-acetic)萃取液，濃縮至少量體積。從相同溶劑中結晶后獲得10.5g具有與文獻中描述的相同化學-物理特性和光譜特性的紫杉酚。
實施例5-Docetaxel的制備將17g 7，10-雙三氯乙酰基-10-脫乙酰漿果赤霉素III溶于250ml無水甲苯，在攪拌下添加11.6g 2-(4-甲氧苯基)-N-叔丁氧羰基-4-苯基-噁唑烷-5-羧酸和6g DCC。在40℃下攪拌一夜后，將反應混合物過濾，濃縮至干。將殘余物溶于300ml甲醇/四氫呋喃，添加24ml2M NH3水溶液。室溫下1.5小時后，在真空下濃縮反應混合物至少量體積，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取整個體系。將萃取液濃縮至干，將10g該殘余物溶于THF，在0℃下添加5ml甲酸。在0℃下將反應混合物攪拌3小時，然后用水稀釋；用KHCO3中和甲酸，用乙酸乙酯反復萃取懸浮液。用水洗滌有機萃取液，濃縮至少量體積。從相同溶劑中結晶后獲得9.2g具有與文獻中描述的相同化學、物理和光譜特性的Docetaxel。
權利要求
1.一種制備式I化合物的方法， 其中，R是叔丁氧羰基、苯甲酰基或者直鏈或支鏈脂族酸的殘基，R1是苯基或者直鏈或支鏈烷基或烯基，而R2則是氫或乙酰基，它包括a)用三氯乙酸衍生物同時保護10-脫乙酰漿果赤霉素III的7-位和10-位上的羥基；b)接著通過與式(VII)化合物的反應使13-位的羥基酯化 其中，R是叔丁氧羰基、苯甲酰基或者直鏈或支鏈脂族酸的殘基，R1是苯基或者直鏈或支鏈烷基或烯基；c)除去三氯乙酰保護基；d)任選選擇性乙酰化10-位上的羥基；e)將噁唑烷環酸解。
2.權利要求1的方法，其中，步驟b)是在縮合劑和堿的存在下進行的。
3.權利要求2的方法，其中，所述縮合劑是二環己基碳二亞胺，而所述堿是吡啶。
4.前述權利要求任一項的方法，其中，7-位和10-位上的三氯乙酰氧基是通過用NH4OH/NH4Cl在脂肪族溶劑中處理除去的。
5.前述權利要求任一項的方法，其中，步驟d)的選擇性乙酰化是通過與乙酸酐在鈰III鹽、鈧鹽或鐿鹽存在下反應而進行的。
6.前述權利要求任一項的方法，其中，步驟e)是用有機酸或無機酸在脂族醇或四氫呋喃中進行的。
7.權利要求6的方法，其中，所述水解是用甲酸進行的。
8.前述權利要求任一項的方法，用于制備紫杉酚(R＝苯甲酰基，R1＝苯基，R2＝乙酰基)或Docetaxel(R＝叔丁氧羰基，R1＝苯基，R2＝H)。
9.式IV的中間體 其中，R和R1如權利要求1中的定義。
全文摘要
一種制備紫杉烷衍生物的方法,該方法通過將7－位和10－位被三氯乙酰基保護的10－脫乙酰漿果赤霉素III與式(VII)的化合物反應,隨后除去保護基并使噁唑烷環水解。
文檔編號C07D413/12GK1342154SQ00804423
公開日2002年3月27日 申請日期2000年2月23日 優先權日1999年3月2日
發明者E·波姆巴德利 申請人:因迪納有限公司