用于抑制神經傳導的包括萜烯化合物的組合物以及方法
【專利說明】
[00011本申請是申請號為200880119461.3、發明名稱為"用于配制和無菌充注液體產品 的設備和方法"的申請的分案申請,該母案申請是2008年10月3日提交的PCT申請PCT/ US2008/078862進入中國國家階段的申請。
[0002]相關申請的交叉引用
[0003]本申請要求2007年2月6日提交的美國臨時申請號60/899,642的權益,其全文結合 在此。
技術領域
[0004] 本發明涉及包括一種或多種芳香族萜烯化合物的組合物的領域。更確切地說,本 發明涉及非天然存在的包括一種芳香族萜烯化合物的組合物,以及使用此類組合物抑制神 經細胞傳導的方法。
【背景技術】
[0005] 理想的生理機能需要在神經細胞興奮作用與抑制作用之間的適當的平衡。因此, 為了改變這個平衡的化合物的識別以及利用這些化合物的方法具有重大的利益和價值。
[0006] 眾所周知傷害性疼痛以及神經病性的疼痛是由不同的機制引起的,并因此對不同 的治療形式作出反應。感受傷害性疼痛是由受體介導的,這些受體位于皮膚、骨骼、結締組 織、肌肉、以及內臟中。這些受體典型地對有害的化學品、熱、以及機械刺激作出反應,產生 疼痛,這種疼痛典型地描述為敏銳的、酸痛的、搏動的、或者侵蝕性的。相比之下,神經病性 的疼痛由外周或者中樞神經系統的損傷或者病變產生,產生的疼痛在本質上典型地被描述 為"燒灼樣"、"電擊樣"、"麻刺感"、以及"閃擊樣"。事實上,神經病性的疼痛大多數常基于癥 狀進行診斷,所以任何以燒灼感、和/或閃痛、和/或麻木、和/或麻刺感、和/或異常性疼痛為 特征的疼痛典型地被認為是神經病性的。神經病性的疼痛的另外的特征包括痛覺過敏(對 刺激的痛覺被極大地夸大)、感覺過敏(對正常刺激的敏感性增加)、觸物感痛(使人不愉快 的異常感覺就象正在受到損傷而情況不是這樣)、以及感覺異常(一種諸如"發麻"的異常感 覺,不論是自發的還是誘發的)。
[0007] 感受傷害性疼痛通常響應于阿片樣物質以及非留體抗炎性物質(NSAIDS),而用這 些方法治療神經病性的疼痛的成功已經受到限制。反之,治療神經病性的疼痛所采用的藥 劑(諸如加巴噴丁)對感受傷害性疼痛有很小的作用或沒有作用。
[0008] 繼許多不同的方法之后,用于治療神經病性的疼痛當前常規的藥理學策略如以下 所列出:
[0009]抗心律失常藥:某些抗心律失常藥具有鈉阻滯活性。低劑量靜脈內(IV)的利多卡 因有時被用于臨時性減輕來自周圍神經系損傷的疼痛,包括糖尿病性神經病變以及帶狀皰 疹后神經痛。然而,靜脈內(IV)的利多卡因治療要求持續監測患者的ECG和血壓以降低癲癇 發作以及心律失常的危險。(1)
[0010]抗抑郁藥:三環抗憂郁藥和5-羥色胺重攝取抑制劑均已用于治療神經病性的疼 痛。大批的臨床試驗證明了當用于治療糖尿病性神經病變或者帶狀皰疹后神經痛時TCA的 安全性以及療效,然而響應率已經低至大約33%。阿米替林是第一種用于治療神經病的三 環類藥物,并且它仍被廣泛地開處方。阿米替林具有很高的抗膽堿能藥副作用的發病率,包 括上了年紀的患者的譫妄。TCA還具有誘發心律失常的作用,這限制了它們在患有異常EKG 人群中的使用。已經證明5-羥色胺特異的重攝取抑制劑(SSRI)對神經病性的疼痛的一致作 用較小,在七個患者中只有一個減輕神經病性的疼痛。5-羥色胺去甲基腎上腺素重攝取抑 制劑取得了稍微好一些的結果,具有的響應率是在每4至5個神經病性的疼痛患者中有一 個。⑵
[0011]抗驚厥藥:卡馬西平、苯妥英、加巴噴丁、以及拉莫三嗪已經全部被用來治療神經 病性的疼痛。由藥劑(諸如卡馬西平、苯妥英、以及拉莫三嗪)抑制鈉通道的阻滯活性是提出 的機制。研究已經顯示抗驚厥藥加巴噴丁對疼痛的糖尿病性神經病變、混合神經病變、以及 帶狀皰疹后神經痛是有效的。抗驚厥劑最普遍的副作用大體上是鎮靜作用以及小腦的癥狀 (眼球震顫、震顫、以及動作失調)。與加巴噴丁相關的最普遍的副作用是虛弱、頭痛、眩暈、 以及嗜睡,以及在某些病例中的多發性神經病。當用來治療三叉神經痛除外的神經病性的 疼痛時,拉莫三嗪并不比安慰劑好。(3)
[0012] NSAIDS:通常不推薦NSAIDS作為第一線藥劑用于治療神經病性的疼痛。用非甾體 抗炎藥(NSAIDs)緩解神經病性的疼痛是可變的。(4)
[0013] 阿片樣物質:用阿片樣物質治療神經病性的疼痛已經是有爭論的。認為阿片樣物 質對于治療神經病性的疼痛是無效的,但對于已經用其他的形式失敗的患者可能有幾分療 效。短期研究只提供了關于阿片樣物質在降低神經病性的疼痛強度方面的療效的模棱兩可 的證據,而中期研究證明了阿片樣物質超過安慰劑的顯著療效。已報告的阿片樣物質的有 害事件是普遍的,而長期的療效、安全性(包括成癮潛力)、以及對生活質量的影響需要進一 步評估。總之,神經病性的疼痛與其他類型的疼痛相比,可能對阿片樣物質的響應更小。(5)
[0014] 其他的藥劑:巴氯芬,它對突觸前以及突觸后的γ-氨基丁酸(GABA)B受體都阻滯, 被用作一個第一線的藥劑來治療三叉神經痛。最普遍的副作用是困倦,并且關于有可能存 在的上癮的作用存在憂慮。(6)
[0015] 氯胺酮是一種N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,它對于治療神經病性的疼 痛已經積蓄了增長的興趣。已經顯示氯胺酮減輕了帶狀皰疹后神經痛的癥狀。然而,氯胺酮 引起鎮靜作用、遲緩的反應時間、以及長期的使用伴有幻覺。為此,當前不推薦將它用在慢 性非惡性的疼痛中。(7)
[0016] 右美沙芬也是一種NMDA拮抗劑。它已經被部分成功地用于降低患有糖尿病性神經 病變的患者的疼痛,但沒有使那些患有帶狀皰疹后神經痛、中風后疼痛、或者除了糖尿病以 外的外周神經病的患者受益。(8)
[0017]局部的藥劑:局部的藥劑提供了局部緩解而沒有全身性毒性的優點。已經使用經 皮膚的氯壓定來治療糖尿病性神經病變,取得了混合的結果。辣椒辣素乳劑,它們包含一種 辣椒的提取物,有時將其用于治療神經病性的疼痛。它可能通過減少P物質作用于無髓的初 級傳入神經。耗盡P物質要求辣椒辣素的重復并且連貫的使用,并且由于強烈的燒灼感的普 遍的副作用(連續性使用時減少),患者的順應性可能是一個問題。總之,在神經病性的疼痛 的臨床試驗中用辣椒辣素乳劑緩解一直是不一致的。(4)氯胺酮是一種腸胃外麻醉藥劑,它 在亞麻醉藥劑量提供了鎮痛劑的活性。它是一種N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑具 有阿片樣物質受體活性。對于經皮膚的氯胺酮的對照研究以及病例報告證明了在神經病性 的疼痛中的療效。(9)香葉油是一種天竺葵植物(天竺葵屬的種)的蒸汽餾出物,它被用在調 味品以及香料中,被美國食品和藥物管理局大體上認為是安全的。已經顯示在2/3的受試者 中香葉油的局部給藥減輕了皰疹神經痛后期的疼痛,有1/4的受試者具有一個引人注目的 臨床響應。(10)
[0018] 總的說來,這些藥理學治療的療效經常受到以下因素的限制:鎮痛所要求的劑量 的副作用、以及某些病例中在鎮痛開始之前長的延遲、對治療的無反應性的實質性的比率、 以及上癮的可能性。總之,神經病性的疼痛目前不具備理想的或甚至很好的治療。治療神經 病性的疼痛的一種新的且新穎的無毒的局部或者口服的制劑因此具有重大的利益并且具 有使廣泛的慢性疼痛患者受益的潛力。
[0019] 天然的物質提供了一個豐富的多樣性的化學結構,它們中許多已顯示出如治療劑 一樣的療效。關于神經功能的抑制,天然衍生的化合物中的許多類別已經顯示通過不同的 方法抑制神經元放電(neuronal firing)的能力,包括對于神經細胞受體以及相關離子通 道的影響。例如:黃酮類化合物、萜烯、萜類化合物、人參皂苷、以及多種其他的飲食和環境 的化合物已經顯示影響神經傳導率(17)。
[0020] 例如,冰片是存在于許多藥用植物的精油里的一種雙環單萜,并且已經顯示對于 神經細胞受體具有一個"高度有效"的調節作用(18)。有趣的是包含冰片的中草藥,例如纈 草(valerian officinalis)、母菊(matricaria chamomilla)、以及熏衣草(lavandula officinalis)已經被用作鎮靜劑來減輕憂慮、不安、失眠、以及作為鎮痛藥。以前沒有發現 別的萜烯對神經細胞傳輸有影響。
[0021] 事實上,已經報導許多植物衍生的精油對于感受傷害性疼痛的治療具有有益的鎮 痛以及抗炎的特性。例如:姜的許多物種(姜屬的種)已經顯示出具有抗感受傷害的特性。姜 的油是一種復雜的多成分的混合物,由單萜(水芹烯、樟腦萜、桉油素、檸檬醛、以及冰片), 倍半萜(姜烯、姜醇、姜烯醇、沒藥烯、倍半水芹烯,以及其他倍半萜),醛、以及醇構成 (11)。薄荷醇是在薄荷屬植物中發現的一種常見的且天然存在的植物性藥材起源的化合 物,還已經發現它對于感受傷害性疼痛具有鎮痛的特性(12)。然而,很少有植物提取物的研 究用于神經病性的疼痛的治療。然而,基于萃取的大麻作為一種口腔粘膜噴霧劑(Sativex? )給于的一個對照試驗確實顯示了在64例多發性硬化癥患者里對調節神經病的疼痛有利 (13) 〇
[0022]香葉油作為一種昆蟲趨避劑已經廣泛地用在香料中、以及用于其他的相關目的。 例如,美國專利號4,940,583中Thompson描述了香葉油作為一種動物驅避劑組合物里的一 種組分的用途。美國專利號4,923,685中Forg等人描述了香葉油作為一種漱口劑組合物的 一部分的用途。美國專利號4,579,677中Hooper等人描述了在一種漂白組合物中香葉油作 為一種香香料的用途。美國專利號4,311,617中六11^4等人描述了香葉油在香料組合物里 的用途。Frome在取名為"不同的神經痛的診斷和治療"美國專利5,260,313中涉及用一種組 合物診斷以及治療神經病性的疼痛綜合癥的一種方法,在該組合物中香葉天竺葵油是主要 的治療劑。這種精油餾出物可替代地被稱作波旁香葉油(geranium 〇 i 1 bourbon)、香葉油 重聚物、以及玫瑰香葉油(oil rose-geranium) 〇
[0023] 然而,如由Frome所傳授的一種香葉油精油餾出物香葉油的用途,采用一種天然衍 生的化合物的復雜混合物,其中某些可能有效用于神經病性的疼痛緩解,而其中某些可能 是無效的或它們可能是刺激性的或毒性的。例如,已知在天然的香葉油里所發現的許多組 分是已知的刺激物并且當局部施用時由此可以引起皮疹或者甚至使疼痛加劇。例如天然的 香葉油的一種組分蒎烯被認為對皮膚有刺激并且暴露可以引起疹、灼痛、頭痛、嘔吐、以及 甚至腎損害(15)』-水芹烯具有已知的超敏化作用,可以引起接觸性皮炎(16)。天然的香葉 油的另一個組分對-甲異丙苯也被認為是一種"初級的皮膚刺激物",如果暴露是口服或吸 入的它可以引起接觸部位的紅斑、以及頭痛、惡心、以及嘔吐(17)。
[0024] 對于抑制神經細胞傳輸的替代性治療仍存有一種需要,這些替代性治療不遭受與 現有藥物(包括精油餾出物)有關的缺點。
[0025] 提供這一背景信息的目的是為了使本申請人所認為的對于本發明可能相關的信 息變得為人所知。并非旨在給予任何許可、也不得解釋為以上信息的任何部分組成了針對 本發明的現有技術。
【發明內容】
[0026] 本發明的一個目的是提供用于抑制神經傳導的一種組合物以及方法。本發明涉及 一種組合物以及方法用于神經細胞傳輸的抑制。本發明的組合物以及方法具有范圍寬廣的 申請,諸如但不限于具有以下特性的治療劑的開發:鎮痛劑、鎮靜劑、抗焦慮劑、抗驚厥劑、 催眠劑、肌肉松弛劑、抗高血壓劑、抗抑郁劑、以及抗精神病藥劑。
[0027] 根據本發明的一個方面,提供了用于神經傳導的抑制的一種組合物,該組合物包 括至少一種萜烯化合物、或者多種萜烯化合物的一個組合、以及可任選地一種或多種藥學 上可接受的稀釋劑或者賦形劑,其中所述萜烯化合物不是冰片。
[0028] 根據本發明的一個方面,提供了用于治療神經病性的疼痛的一種組合物,該組合 物包括至少一種萜烯化合物、或者多種萜烯化合物的一種組合、以及可任選地一種或多種 藥學上可接受的稀釋劑或者賦形劑。
[0029] 根據本發明的另一個方面,提供了用于神經傳導的抑制的一種組合物,該組合物 包括化學式I或者化學式II的一種或多種化合物,或者它們的一種藥學上可接受的異構體、 鹽、酯、或者水合物,
[0030
化學式I 祀學式II
[0031] 其中
[0032] 心、1?2、1?3、1?4、^、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1()、1?11、1?12、1?13、以及1?14是獨立地選自11、0!^00!1、 C00CH3、CH20H、0C0H、&-C20無支鏈的烷基基團、Ci-Gio支鏈烷基基團、&-C20無支鏈的烷氧基 基團、Ci-Cm支鏈烷氧基基團、Ci-C%