一種含有非諾貝酸的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含有非諾貝酸的藥物組合物及其片劑的 制備方法。
【背景技術】
[0002] 非諾貝酸(英文名Fenofibric Acid)，其化學名稱為：2-[4-(4_氯苯甲酰基）苯氧 基]-2-甲基丙酸。分子式：C17H 15C104,分子量：318. 75,其結構式如下：
非諾貝酸為第二代苯氧芳酸類藥物，用于治療高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，是非 諾貝特在人體內的代謝產物和有效成分，在小腸區具有極高的溶解度，因此，其相比非諾貝 特具有更好的生物利用度，并且生物利用度不受食物影響。
[0003] 中國專利CN102172347A公開了一種非諾貝酸腸溶緩釋膠囊的制備工藝，通過將 制粒壓片形成微片，每個微片直徑約3mm，然后再微片上包腸溶衣，再將包衣后的微片裝入 膠囊，制成腸溶緩釋膠囊。但是，采用微片工藝還需要在微片制備完成后將其進一步加工灌 制成膠囊以方便患者服用，并且還需要用到特殊的模具與壓片設備，生產效率比較低且耗 時長。
[0004] 中國專利CN101780049A公開了一種非諾貝酸腸溶制劑的制備方法，在微丸上包 裹非諾貝酸活性成分，然后再包上隔離衣和腸溶層，制成腸溶混懸劑。然而，采用微丸工藝 需要流化床底噴包衣技術，在微丸上多次包衣，加工時間長，所制成的混懸劑不利于患者服 用，劑量不易控制。
[0005] 以上資料均沒有提到非諾貝酸及其生理學上可接受的鹽普通片劑及其制備方法。 而雖然采用濕法制粒工藝可以提高溶出度，但有關物質較高。因此，制備一種普通的非諾貝 酸片，并具有有關物質少、溶出完全、質量穩定的特點，以保證臨床藥效的穩定、安全，是需 要本領域技術人員著力解決的技術問題。

【發明內容】

[0006] 基于上述原因，申請人經過研究發現一種新的非諾貝酸的藥物組合物，該藥物組 合物中含有赤蘚糖醇和甲基纖維素，在保證溶出的基礎上，對于促進非諾貝酸的雜質譜穩 定性。
[0007] 本發明的目的是提供一種新的含有非諾貝酸的藥物組合物，該組合物制備成制 劑，具有溶出度好、雜質譜穩定的優點。
[0008] 本發明的另一個目的在于提供一種含有非諾貝酸的藥物組合物的制備方法，該方 法適合工業生產。
[0009] 具體而言，本發明提供了： 一種含有非諾貝酸的藥物組合物，含有：非諾貝酸、潤滑劑、甲基纖維素和赤蘚糖醇。
[0010] 所述的含有非諾貝酸的藥物組合物為片劑。
[0011] 所述甲基纖維素與赤蘚糖醇的重量比為（2~2. 3) : 1。
[0012] 所述的含有非諾貝酸的藥物組合物，各組分的重量比為： 非諾貝酸 1~4重量份 甲基纖維素 3~8重量份 赤蘚糖醇 1~5重量份 填充劑 30~60重量份 潤滑劑 1飛重量份。
[0013] 所述的填充劑選自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纖維素、預膠化淀粉中的一種或 幾種。
[0014] 所述的潤滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種。
[0015] 所述的含有非諾貝酸的藥物組合物制備成片劑，其制備方法包括以下步驟：將非 諾貝酸、甲基纖維素、赤蘚糖醇、填充劑、潤滑劑分別過篩、混勻，過篩，混合均勻，壓片即得 非諾貝酸片劑。
[0016] 本發明與現有技術相比具有以下優點和積極效果： 1、本發明的產品穩定性好，溶出完全。
[0017] 2、本發明的產品生產操作簡單易行，適合于工業生產。
【具體實施方式】
[0018] 以下通過【具體實施方式】的描述對本發明作進一步說明，但這并非是對本發明的限 制，本領域技術人員根據本發明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本 發明的基本思想，均在本發明的范圍之內。
[0019] 試驗方法 溶出度取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第二法）， 以pH6. 8磷酸鹽緩沖液(取0. 2mol/L磷酸二氫鉀溶液250ml，加0. 2mol/L氫氧化鈉溶液 112ml，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得）900ml為溶出介質，轉速為每分鐘75轉，依法操作， 經15分鐘時，取溶液10ml，濾過，濾液作為供試品溶液；另取非諾貝酸對照品約10mg，精密 稱定，置棕色量瓶中，加 PH6. 8磷酸鹽緩沖液溶解并稀釋制成每lml中含0. 04mg的溶液，搖 勻，作為對照品溶液。以水(用磷酸調節pH值至2. 5)-乙腈（50:50)為流動相，檢測波長為 286nm。精密量取供試品溶液和對照品溶液各10μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按 外標法以峰面積計算每片的溶出量。
[0020] 有關物質取本品含量測定項下細粉適量(約相當于非諾貝酸50mg)，精密稱定，置 100ml棕色量瓶中，加溶劑（(用磷酸調節pH值至2. 5 )-乙腈（30:70 ))適量，超聲(或振搖） 10分鐘使溶解，用溶劑稀釋至刻度，離心(或過濾）取上清液(或續濾液）作為供試品溶液； 精密量取適量，用溶劑稀釋制成每lml中約含1 μ g的溶液，作為對照溶液；取供試品溶液 適量，按0. 1%加入雜質IV，混勻，取此溶液光照5~10分鐘，作為系統適用性試驗溶液。照 高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠(推薦 TC-C18，5 μ m，4.6 X 250mm)為填充劑；以水(用磷酸調節pH值至2. 5)為流動相A，乙腈為 流動相B，按下表進行線性梯度洗脫；檢測波長為286nm。取系統適用性試驗溶液10 μ 1注入 液相色譜儀，記錄色譜圖，非諾貝酸峰的保留時間約為16~18分鐘，非諾貝酸峰與雜質II 峰(相對保留時間約為〇. 9)、雜質III峰(相對保留時間約為2. 36)和雜質IV峰(相對保留時 間約為2. 42)的分離度應符合要求。取對照溶液10 μ 1，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度， 使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10% ;再精密量取供試品溶液與對照溶液各10 μ 1，分 別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
[0021]雜質 I (RRT=0. 65)
中文名稱：4-氯-4'羥基二苯甲酮 英文名稱 M-Chloro-f -hydroxybenzophenone 雜質 II (RRT=0. 9)
中文名稱：(4-氯苯基）[4- (2-羥丙基-2-基）苯基]甲酮 英文名稱：（4-chlorophenyl) (4-(2-hydroxypropan_2-yl)phenyl)methanone 雜質III(RRT=2. 36)
中文名稱：2-[4- (4-氯苯基）苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 英文名稱：Ethyl 2-[4- (4-chlorobenzoy 1)phenoxy]-2-methylpropanoate 雜質IV(RRT=2. 42)
中文名稱：（4-氯苯基）[4- (1-甲氧基）苯基]-甲酮 英文名稱：（4-chlorobenzoyl) [4_ (1-methylthoxy) phenyl]-methanone 含量測定照高效液相色譜法測定（中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。
[0022] 色譜條件與系統適用性試驗用用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水(用磷 酸調節pH值至2. 5)-乙腈（50: