表面納米級粗糙結構的顆粒及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及藥物制劑技術領域，特別是設及一種表面具有納米級粗糖結構的顆粒 及其制備方法和其作為干粉吸入載體的應用。
【背景技術】
[0002] 對于特定的肺部疾病，如囊性纖維化，哮喘，慢性肺部感染或肺癌等，藥物通過肺 局部遞送到患者體內是非常有必要的。相對于口服給藥途徑，肺部給藥存在的主要優點包 括：（1)降低全身副作用和給藥量，（2)避免胃腸道環境對活性藥物的降解和肝首過效應，
[3] 起效迅速:肺部吸收膜表面積大(~IOOm2)且薄(0.1~0.2皿），血流速度快巧L/min)。
[0003] 用于肺部吸入的藥物遞送制劑主要可分為=類:噴霧劑，加壓計量吸入器(pMDI) 和干粉吸入器(DPI)。其中，噴霧劑是吸入治療市場開發的第一種制劑，但是其具有效率低、 重復性差、變異性大和費時等缺點，使用時需要體積較大的霧化裝置，使用不便，大多限制 在醫院內使用。現在占據吸入治療絕大部分市場的是PMDI，然而，pMDIs由于需要用到拋射 劑（主要是氯氣燒控類等沸點低于室溫的液化氣體，如=氯一氣甲燒、二氣甲燒、=氯四氣 乙燒等），具有一定的臭氧破壞作用，而被認為是一種非環保的吸入設備。此外，pMDIs還存 在有效肺部沉積量低(<30%)，在口咽部的沉積量依賴于使用技術等問題，運嚴重影響了氣 霧劑的有效性，從而限制了它在肺部給藥的應用。DPI被認為是吸入治療中最有前途的制 劑。DPI具有攜帶方便，易于操作，產品發展迅速，設備成本低和改善藥物穩定性(藥物W固 體形式存在，處于干燥狀態)等優點。值得一提的是，1987年《蒙特利爾議定書》提出消除臭 氧層的倡議，進一步刺激了 DPI的發展。
[0004] DPI主要由活性藥物(API，粒徑1~扣m)和載體顆粒組成。由于API的粒徑小，具有 較高的表面活性能，易聚集或粘附在其它物質的表面，流動性和霧化性能差，因此對單純的 藥物加工存在很大的問題。而基于載體的DPI有利于改善運一問題，其中載體顆粒的作用主 要包括W下幾點：（1)改善藥物在填充膠囊過程中的流動性，（2)增加藥物在噴射或吸入過 程中的分散性，（3)減少藥物用量，尤其是對低劑量藥物起到了較好的稀釋作用。
[000引載體顆粒和藥物之間存在的作用力主要包括范德華力，靜電和毛細管力等。一方 面，載體顆粒對藥物要有一定的吸附能力，W確保載體顆粒和藥物的混合均一性和穩定性； 另一方面，載體顆粒和藥物之間的作用力又不能太強，W保證藥物在吸入過程中能夠與載 體顆粒分離。由于運種相互作用力很大程度上取決于載體顆粒和藥物之間的接觸角（圖1)， 并且會影響藥物的吸入行為，如有效沉積量，藥物的含量均勻性等，因此對載體顆粒的表面 形態進行修飾，使顆粒表面具有適宜的粗糖度(納米級粗糖度），是一種有效的改善藥物吸 入效果的策略。
[0006]目前，已經開發了多種修飾DPI載體顆粒表面粗糖程度的方法，例如，不同條件下 的重結晶可W獲得特定形狀或長寬比在一定范圍的結晶形態，重結晶法對條件控制要求苛 亥IJ，步驟繁瑣、產率極低，產物穩定性較差。冷凍干燥法也被用于制備表面粗糖的載體顆粒， 雖然可W-步獲得產品，然而運種方法粒徑形態分布范圍很廣，顆粒流動性差，不是吸入載 體顆粒的最佳選擇。

【發明內容】

[0007] 基于此，本發明的目在于提供一種制備表面納米級粗糖結構的顆粒的方法，此方 法可W-步獲得產品。
[0008] 實現上述發明目的的技術方案如下。
[0009] -種表面納米級粗糖結構的顆粒的制備方法，包括W下步驟：
[0010] (1)將小分子糖醇和大分子糖溶于水或乙醇水溶液，得到溶液A;
[0011] (2)將步驟(1)所得溶液A進行噴霧干燥，即得；
[0012] 所述小分子糖醇和大分子糖的質量比為10:90-90:10;
[0013] 所述小分子糖醇為海藻糖、甘露醇、乳糖、半乳糖、阿糖醇、木糖醇或葡萄糖中的一 種或幾種；
[0014] 所述大分子糖為殼聚糖、殼聚糖鹽酸鹽、簇甲基殼聚糖、低分子甲殼素或低分子殼 聚糖中的一種或幾種；
[001引所述溶液A中，小分子糖醇和大分子糖的總濃度為10-50mg/ml;
[0016] 所述乙醇水溶液中乙醇的體積分數為1.0%-50.0%。
[0017] 在其中一些實施例中，所述小分子糖醇和大分子糖的質量比為50:50-75:25。
[0018] 在其中一些實施例中，所述小分子糖醇和大分子糖的質量比為70:30。
[0019] 在其中一些實施例中，所述小分子糖醇為甘露醇，所述大分子糖為殼聚糖。
[0020] 在其中一些實施例中，所述溶液A中，小分子糖醇和大分子糖的總濃度為20-40mg/ ml O
[0021] 在其中一些實施例中，所述乙醇水溶液中乙醇的體積分數為25%-35%。
[0022] 在其中一些實施例中，步驟(2)所述噴霧干燥的參數為:進風溫度120-150°C，出風 溫度70-90°C，霧化壓力70-160KPa，進料速度3-lOml/min。
[0023] 在其中一些實施例中，步驟(2)所述噴霧干燥的參數為:進風溫度135-145°C，出風 溫度80-90°C，霧化壓力145-155邸a，進料速度6-8ml/min。
[0024] 本發明的另一目的在于提供一種表面納米級粗糖結構的顆粒。
[0025] 具體技術方案如下：
[0026] -種表面納米級粗糖結構的顆粒，由上述制備方法制備而得。
[0027] 本發明的另一目的在于提供上述表面納米級粗糖結構的顆粒的應用。
[0028] 具體技術方案如下：
[0029] 上述表面納米級粗糖結構的顆粒在干粉吸入劑中作為干粉吸入載體的應用。本發 明的表面納米級粗糖結構的顆粒具有適宜的表面粗糖度，作為干粉吸入載體可有效提高 DPI的沉積效率。
[0030] 在其中一些實施例中，所述干粉吸入劑為文拉法辛干粉吸入劑、沙下胺醇干粉吸 入劑或布地奈德干粉吸入劑。
[0031] 本發明的發明人通過長期的經驗積累和大量的實驗研究獲得了本發明所述的表 面納米級粗糖結構的顆粒的制備方法，該方法通過選擇小分子糖醇和大分子糖作為原料， 并控制其比例，采用噴霧干燥法可一步獲得一種具有核殼結構的表面納米級粗糖結構的顆 粒，小分子糖醇和大分子糖在成型過程中互相競爭析出占據表面位點，由于黏度的差異形 成殼核結構，核忍為大分子糖，囊殼為小分子糖醇，進而形成適宜粗糖度的表面，無需通過 再包衣或添加其它輔料來改善載體的表面粗糖度，將此顆粒作為干粉吸入劑的載體，能與 活性藥物之間產生適宜的作用力，從而提高藥物的有效沉積率。該表面納米級粗糖結構的 二元載體的藥物有效沉積率遠高于用小分子糖醇或大分子糖作為單一原料制備的單一載 體。尤其，當小分子糖醇為甘露醇，大分子糖為殼聚糖，且其質量比為50:50-75:25時，制備 的二元載體的藥物有效沉積率更高，達到40% W上（遠高于2010版《中國藥典》規定的 20%)。用本發明所述載體制備的干粉吸入劑具有較高的肺部傳遞效率，且所得顆粒具有較 好的流動性，作為干粉吸入載體時和藥物之間具有良好的的混合均一性。該制備方法操作 簡便、工藝參數可控、經濟易行、適合工業化生產。
【附圖說明】
[0032] 圖1為載體顆粒和藥物之間的接觸角對載體顆粒和藥物之間的作用力的影響圖；
[0033] 圖2為新一代藥用撞擊器(NGI)示意圖；
[0034] 圖3為實施例3中的溶劑種類對文拉法辛干粉吸入劑的藥物沉積效果的影響圖；
[0035] 圖4為實施例6的載體顆粒中甘露醇和殼聚糖的質量比對載體吸濕性的影響圖；
[0036] 圖5為實施例6的載體顆粒中甘露醇和殼聚糖的質量比對載體休止角的影響圖；
[0037] 圖6為實施例6的載體顆粒的掃描電鏡圖；
[0038] 圖7為實施例6的載體顆粒的原子力顯微鏡圖，A~D分別為甘露醇，甘露醇/殼聚糖 = 70/30(質量比），甘露醇/殼聚糖= 50/50(質量比），殼聚糖；
[0039] 圖8為實施例6的載體顆粒的表面粗糖度和布地奈德干粉吸入劑的藥物有效沉積 率之間的相關性圖，Ra為算術平均粗糖度，Rq為方根平均粗糖度；
[0040] 圖9為甘露醇/殼聚糖二元載體微粗糖表面結構的形成機制圖；
[0041] 圖10為實施例7的載體顆粒的掃描電鏡圖；
[0042]