用于疼痛病癥的新的治療性米氮平組合物的制作方法
【專利說明】用于疼痛病癥的新的治療性米氮平組合物
[0001] 本發明涉及醫學領域，即精神藥理學和精神神經病學，特別是用于治療與疼痛的 感覺相關的病癥。
[0002] 疼痛，特別是慢性疼痛是一種疼痛綜合征，疼痛綜合征在長時間間隔內引起患者 的不適。這個時間間隔的持續時間是一個相對值，并且當急性疼痛變為慢性疼痛時不能夠 具體地指示出時期。慢性疼痛是許多生理的、心理的和甚至社會過程的最終結果。慢性疼 痛的這些生物心理社會構成之間互相作用，并此外相互影響。
[0003] 根據Mathew Lefkowitz (M. D.，紐約州立大學布魯克林分校健康科學中心的麻醉 學的臨床副教授），永久的傷害性（nociceptive)刺激引起神經生理反應，進而，該神經生 理反應可能引發一系列的心理反應，伴隨出現的心理變化可影響生物體的神經生理系統， 從而加速或減緩傷害性沖動（impulse)的傳導。環境的社會因素，如由周圍人顯示的壓力、 注意力和關懷，用于在醫院的費用的經濟補償可以對由患者遭受的疼痛感覺的強度水平具 有顯著效果。壓力和創傷對疼痛的感知施加明顯的影響，并可能會使痛苦的感覺更嚴重。
[0004] 強化神經性疼痛可以是一個嚴重的問題。在正常情況下，傳遞傷害性信號的神經 的損傷導致阻礙該信號的進一步傳導并停止疼痛的感知。但是，如果感覺路徑被損傷，在許 多情況中出現出乎意料的反應。對疼痛刺激的敏感度不下降；相反，自發性疼痛被記錄。這 是與以下這種事實相關的：在這種情況下損傷導致傳導疼痛沖動的脊髓神經元的傳入神經 阻滯（傳入神經支配的中斷），并且以某種方式增加了這些神經元的活性。因此，患者在去 神經區域中可能會感到疼痛。通常，神經性疼痛具有強烈的（burning)或突然劇烈的性質。 患者抱怨在皮膚下奇怪的感覺，好像在皮膚下有什么東西破裂、癢或像"如坐針氈"。除了這 個，突然的"電擊"的感覺異常和突發發作。患者常說，他們感到異常的或病理的疼痛。神 經性疼痛的臨床實例包括交感神經維持性疼痛（SMP)、反射性交感神經萎縮癥（RSD)、帶狀 皰疹后遺神經痛、幻肢疼痛和臂叢神經撕脫。
[0005] 術語"交感神經維持性疼痛"(SMP)涉及了由交感神經傳出纖維的功能性紊亂為條 件的疼痛。反射性交感神經營養不良是在自主神經系統參與下實現并保持的創傷后疼痛綜 合征。然而，在一些情況下，病史可以含有只關于最小創傷或關于完全不存在創傷的指示， 且可以存在無神經損傷（灼性神經痛）。
[0006] 在所有情況的90-95%下SMP是以創傷（例如，手術創傷或由于受壓或破裂的損 傷）為條件的。SMP綜合征發展的其他原因可能包括：神經的醫源性損傷（例如，緊密的石 膏繃帶）；靜脈穿刺術或肌內注射；燒傷；感染過程；拔牙；或者擾亂的腦循環。
[0007] 外圍α-腎上腺素的活性伴隨交感神經維持性疼痛綜合征。在某些創傷之后，皮 膚傷害感受器的al-腎上腺素的敏感度變高，并且同時，皮膚傷害感受器對交感神經傳出 纖維的活性的反應增加了。交感神經傳出沖動維持所述皮膚傷害感受器的連續多動的條 件，這導致了有關疼痛的中樞神經元細胞信號是在永久性的致超敏作用的條件中。由于此， 具有低興奮性閾值的機械性刺激感受器的刺激導致在正常條件下不會發生的疼痛感覺的 出現。從皮膚傷害感受器進來的疼痛的沖動維持了中樞致敏的條件，疼痛的沖動由傳出交 感神經的活性為條件。當來自機械性刺激感受器的沖動到達致敏中樞神經元，出現疼痛。在 SMP綜合征的晚期，即使當在交感神經系統中神經遞質的釋放水平不高于正常時，傷害感受 器仍是在致敏條件中。
[0008] 到現在為止，交感神經萎縮癥的病理生理學仍不清楚。
[0009] 內臟痛在疼痛綜合征中占據特殊的地位。他們是在內部的病理機能情況下出現的 疼痛，由植物神經系統確保該內部的神經支配。已知的是，中樞神經機制被植物性神經系統 和軀體神經系統共用，該中樞神經機制傳導、分析和抑制疼痛的感覺。這是可能的：僅僅這 些疼痛是由交感神經傳出纖維的功能紊亂所引起交感神經維持性疼痛（SMP) "。應注意 的是，植物性疼痛（植物痛）（vegetalgias，生長痛）不限于內臟痛且可以表現為在面部、肢 體和軀干上的交感痛（sympathalgia)綜合征。
[0010] 在許多情況下，慢性疼痛綜合征的患者覺得自己非常自卑和依賴。他們需要對他 們更高的關注，覺得病情嚴重，經常需要更多的休息，并使他們自己從一些責任中解脫出 來。所有這個阻礙了回收的過程且延遲了回收的過程。慢性疼痛綜合征（CPS)的其他典 型癥狀是：1)患者的注意力持續地集中于疼痛上，2)對疼痛永久性的抱怨，3)他/她的痛 苦感覺的戲劇化表現（dramatization)和明顯的表演：他/她是有病（例如，扮鬼臉、嘆 息、呻吟、跛行），4)使用大批量的各種藥品，5)更頻繁地求助于醫藥幫助，6)孟喬森綜合征 (Munchausen's syndrome)，當病人促使醫生履行新的研究或干預措施時，以及7)家庭關系 顯示了負動態。具有CPS的患者的親屬也感到擔憂、抑郁和恐懼。
[0011] 各種制劑用于治療和預防疼痛綜合征：
[0012] -影響前列腺素類的合成的制劑（非麻醉性鎮痛藥、對乙酰氨基酚、非留體抗炎制 劑-NAIP);
[0013] -降低P-物質（P-substance)的濃度的制劑（基于辣椒的外用制劑-辣椒素，辣 椒辣素、苯甲醇和丙二醇洗劑（capsin)等）；
[0014] -局部麻醉劑；
[0015] -鴉片制劑（opiates);
[0016] -作用于γ-氨基丁酸能（GABA-ergic)結構的制劑（巴氯芬、松得樂、加巴噴 丁）；
[0017] -抗驚厥藥（卡馬西平，丙基戊酸類（valproates)，苯二氮卓類等）；
[0018] - α 2-腎上腺素受體激動劑-制劑；
[0019] -反向控制血清素的阻滯劑，例如，阿米替林；
[0020] -抗抑郁藥。
[0021] 為了開發更有效的方法來消除和預防疼痛，采取努力將來自不同類的制劑組合。 然而，現在少數這樣的組合被發現。特別地，在組合行動期間這是與各種副作用的發展相關 聯的。
[0022] 已知一種對于治療頭痛有用的組合，該組合包括：對乙酰氨基酚或非留類抗炎藥 劑（ΝΑΜΑ)，或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及米氮平或其藥學上可接受的鹽或 溶劑化物，可選地與一種或多種藥學上可接受的載體組合（參見，RU2002129356 Α，公開于 2004年3月27日）。這個解決方案具有狹窄的應用領域。
[0023] 已知一種包括米氮平和唑尼沙胺的組合，可用于治療病癥，如抑郁癥、精神分裂 癥、睡眠時與呼吸障礙有關的焦慮疾病、失眠癥、偏頭痛、慢性緊張型頭痛、潮熱、腰痛；神經 性疼痛及功能性軀體綜合征（p c T申請W02006055854(A2)，公開于2006-05-26)。
[0024] 作為最接近的類似的解決方案，可以提到一種組合，該組合包含用于獲得治療效 果的有效濃度的α -2受體激動劑和能夠有效增加 α -2受體激動劑的治療效果的濃度的腎 上腺素能受體的α -2拮抗劑（US2008020076 (Al)，公開于2008-01-24)。需要給予這種組 合的條件可以是疼痛、高血壓、青光眼、鼻塞、焦慮或鴉片類脫癮癥狀。在大范圍激動劑中提 到了替扎尼定，并且在大量拮抗劑中指出了米氮平。通過建立這種組合解決的任務是防止 副作用和對激動劑療法的耐受性（由于超低劑量制劑的使用），如可樂定（clonidine)的鎮 靜作用及依賴性。沒有指示出米氮平與替扎尼定的某一特定組合的聯合給藥具有用于治療 特定條件（即，疼痛之一）的優勢，以及當作為固體口服劑型以一定比例使用它們時防止拮 抗劑的副作用的可能性。
[0025] 本發明的目的是開發一種用于預防和治療疼痛病癥的新的且更有效的藥劑，患者 對此具有良好的耐受性。
[0026] 通過一種新的治療組合物實現這個目的，該組合物包含米氮平、作為第二活性劑 的替扎尼定；通過包括以固體口服劑型的形式的所述組合物的藥物組成實現這個目的；以 及通過在精神的（psychorganic)、神經病學的（neurologic)、傷害感受的（noceptive)、外 傷的以及其他軀體形式的病癥期間將它們用于疼痛的治療或預防來實現這個目的。
[0027] 米氮平公開在美國專利No. 4062848中。它被稱為是用于治療抑郁和焦慮并用于 將副作用的良好曲線和具有致命結果過量用藥的低風險聯合的藥物制劑。米氮平作用在兩 個神經傳遞素系統的雙重機制將米氮平定義為去甲腎上腺素能和特異性血清素能抗抑郁 劑-NaSSA(T. De Boer等，1995)。根據米氮平的作用，米氮平能夠相當快地中和焦慮現象， 甚至在治療的第一天的時候。現有資料形成假定米氮平在治療伴隨著焦慮和失眠的抑郁上 優于安慰劑的理由（J. Fawcett，R.L.Barkin，1998)。接受米氮平的患者在研究的1、2、4、6 個星期以及在治療的最后與安慰劑相比表現出焦慮癥狀的顯著減少（P 0.05)。許多比較研 究表明，米氮平在減少焦慮征狀上優于其他抗抑郁藥，如西肽普蘭（cytalopram)、氟西汀、 帕羅西汀（H. Agren等，1998 ;D. Benkert等，1998 ;C. Kremer等，1998年）。米氮平用于治療 創傷后應激障礙是有效的（K. Conner等，1998)。全部患者中超過一半的患者在焦慮構成削 減的指標方面在醫生的詢問和在自行測試期間均證實了積極的動態。米氮平用于治療具有 普遍的焦慮障礙的抑郁癥是生效的。例如，一個8周的初步研究顯示明顯減少抑郁和焦慮 癥狀（P. Goodnick等，1997)。米氮平的另一個具體的特征是，米氮平不抑制細胞色素 P450。
[0028] 眾所周知，關于米氮平，為了抗疼痛的效果而研究米氮平-"Racemic intrathecal mirtazapine but not its enantiomers acts anti-neuropathic after chronic constriction injury in rats (在大鼠慢性縮窄性損傷后外消旋鞘內米氮平而不是米氮 平對映異構體起抗神經性的作用）"(Brain Res Bull. 2009 Apr 6 ;79(1) :63-8. Epub 2009 Jan 20.)，aMirtazapine decreases the pain feeling in healthy participants (米 氮平降低健康參與者的疼痛感）"（Clin J Pain. 2008 Feb ;24(2) :116-9.), "The effect of