露醇的稀釋劑組合。
[0033] 4. 1.組合物和劑量形式
[0034] 本文提供的藥物組合物和制劑可以呈離散的劑量形式存在，例如膠囊（如凝膠膠 囊（gelcaps))、囊片劑、片劑、糖錠劑、錠劑、分散劑和栓劑，各自包含預定量的呈粉末或顆 粒、溶液、或在水性或非水性液體中的懸浮液、水包油型乳劑、或油包水型液體乳劑的活性 成分。因為易于給藥，片劑、囊片劑和膠囊為優選的口服劑量單位形式。在一些實施方式中， 該制劑為片劑形式。
[0035] 在某些實施方式中，本文提供了化合物A的固體分散體。在一種實施方式中，該分 散體包含：1)化合物A或其可藥用前藥、鹽、溶劑化物、水合物或包合物的分散體；和2)親 水性聚合物。在某些實施方式中，口服劑量形式的分散體是無定形固體分散體。在某些實 施方式中，無定形固體分散體是通過熱熔擠出、冷凍干燥、噴霧干燥、溶劑澆鑄或熔融淬滅 制備的。在一些實施方式中，分散體的親水性聚合物為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮、或羥丙基纖維素。在一種實施方式中，親水性聚合物為羥丙基甲基纖維素。
[0036] 在某些實施方式中，分散體是由約5wt %至約40%、約IOwt %至約30%、或約 15?^%至約25*1:%的化合物4和約6〇￥1:%至約95%、約7〇￥1:%至約90%、或約75￥1:%至 約85wt%的親水性聚合物組成。在一些實施方式中，所述分散體由約15wt%的化合物A和 約85wt %的親水性聚合物組成。
[0037] 在一種實施方式中，本文提供了包含本文提供的化合物A的固體分散體和一種或 多種可藥用載體或賦形劑的口服劑量形式。在一些實施方式中，該口服劑量形式的載體或 賦形劑選自微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉、硬脂酸鈣、交聚維酮、聚乙烯醇、硬脂 酸鎂、無水乳糖、二氧化硅、果糖、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素及其 組合。
[0038] 在某些實施方式中，該口服劑量形式包含占總劑量形式約20wt%至約75wt%、約 30wt%至約70wt%、或約33wt%至約67wt%的量的分散體。在某些實施方式中，該口服劑 量形式包含占總劑量形式約33wt%的量的分散體。
[0039] 在某些實施方式中，化合物A或其可藥用前藥、鹽、溶劑化物或包合物占組合物總 重量的約5wt %至約IOwt %。在另一種實施方式中，化合物A或其可藥用前藥、鹽、溶劑化 物或包合物占組合物總重量的約5wt %。
[0040] 在某些實施方式中，載體或賦形劑為微晶纖維素。在一些實施方式中，本文提 供的劑量形式包含占總劑量形式約5wt%至約40wt%、約10wt%至30wt%、約15wt%至 25wt%、或約10wt%至20wt%的量的微晶纖維素。在一種實施方式中，微晶纖維素的存在 量為總劑量形式的約l〇wt%、約15wt%、約20wt%、約25wt%、約30wt%、約35wt%或約 40wt%。在一種實施方式中，微晶纖維素的存在量為總劑量形式的約25wt%。在另一種實 施方式中，微晶纖維素的存在量為總劑量形式的約24wt%。
[0041] 在某些實施方式中，與本文提供的劑量形式結合使用的微晶纖維素為最大壓實性 等級的微晶纖維素（例如，具有較大長徑比的Ceolus KG-1000)，和具有更多球形顆粒形 狀和可選地較大尺寸的不同等級微晶纖維素（例如Avicel PH-102)的混合物。在一些實 施方式中，最大壓實性等級的微晶纖維素的存在量為總劑量形式的約lwt%至10wt%、約 5wt %至約 15wt %、約 IOwt %至約 20wt %、約 15wt %至約 25wt %、約 20wt %至約 30wt %、約 25wt%至約35wt%、或約30wt%至約40wt%，其余部分的微晶纖維素由較低壓實性等級的 微晶纖維素組成。
[0042] 在某些實施方式中，載體或賦形劑為甘露醇。在一些實施方式中，本文提供的劑 量形式包含占總劑量形式約20wt %至約60wt %、約25wt %至約50wt %、約30wt %至約 40wt%、或約35wt%至約40wt%的量的甘露醇。
[0043] 在某些實施方式中，載體或賦形劑為崩解劑，例如但不限于交聯羧甲纖維素鈉。在 一些實施方式中，本文提供的劑量形式包含占總劑量形式約Iwt%至約20wt%、約3wt%至 約15*1:%、約3￥1:%至約7￥1:%、或約5￥1:%至約1〇￥1:%的量的交聯羧甲纖維素鈉。
[0044] 在某些實施方式中，載體或賦形劑為潤滑劑，例如但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 硬脂酸、植物油、礦物油、PEG和SLS。在一種實施方式中，潤滑劑為硬脂酸鈣。在一種實 施方式中，本文提供的劑量形式包含占總劑量形式約〇. Iwt%至約3wt%、約0. 3wt%至約 2￥1:%、約0.5界1:%至約1.5￥1:%、或約0.7￥1:%至約1￥1:%的量的硬脂酸|丐。
[0045] 在一種實施方式中，本文提供口服劑量形式包含化合物A的無定形固體分散體； 微晶纖維素；甘露醇；崩解劑；和潤滑劑。在一種實施方式中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。 在另一種實施方式中，潤滑劑為硬脂酸鈣。
[0046] 在一種實施方式中，本文提供的口服劑量形式由約5wt%的化合物A和約28wt% 的羥丙基甲基纖維素（其一起構成分散體，其可以是無定形固體分散體并且可選地可以通 過熱熔擠出來制備）；約24wt%的微晶纖維素；約36wt%的甘露醇；約5wt%的交聯羧甲纖 維素鈉；和約lwt%的硬脂酸鈣或硬脂酸鎂組成。在一種實施方式中，所述口服劑量形式中 約24wt %的微晶纖維素的IOwt %由最大-壓實性等級的微晶纖維素（例如，具有較大長徑 比的Ceolus KG-1000)組成，而微晶纖維素的其余約14wt%具有不同的等級，其具有更多 球形顆粒形狀和可選地更大的顆粒尺寸（例如Avicel PH-102)。
[0047] 在一些實施方式中，由于通常獲得純度小于100%的化合物A、或其可藥用前藥、 鹽、溶劑化物或包合物，本文提供的制劑和劑量形式可被定義為包含提供特定量的100%純 化合物A的效力的量的化合物A或其可藥用前藥、鹽、溶劑化物或包合物的組合物、制劑或 劑量形式。
[0048] 在某些實施方式中，本文提供了包括活性成分的無水藥物組合物和劑量形式，因 為水能夠促進一些化合物的降解。例如，加入水（例如5%)是藥學領域中廣泛接受的作 為一種模擬儲存期限（即長期儲存）以確定制劑隨時間推移的特征例如貯存期限或穩定 性的方式。參見，例如，Jens T. Carstensen, Drug Stability :Principles&Practice,第 2 版，Marcel Dekker，NY, NY, 1995, ρρ· 379-80。實際上，水和熱加速一些化合物分解。因此， 水對制劑的影響非常重要，因為在制劑的生產、處理、包裝、儲存、運輸和使用期間常常會遇 到水分和/或濕氣。
[0049] 應制備和儲存無水藥物組合物以使得無水性質得以保持。因此，在一些實施方式 中，利用已知可防止暴露于水的材料來包裝無水藥物組合物，從而能夠將它們裝在合適形 式的試劑盒中。合適的包裝的實例包括，但不限于氣密密封的箱、塑料等、單位劑量容器、泡 罩包裝和條帶包裝（strip packs)。
[0050] 在這點上，本文還提供了一種通過在無水或低水分/濕度條件下混合活性成分和 賦形劑來制備包括活性成分的固體藥物制劑的方法，其中所述成分基本上不含水。所述方 法可以進一步包括在低濕條件下包裝該無水或不吸濕的固體制劑。通過利用這樣的條件， 減少了與水接觸的風險，并且能夠防止或實質上減少活性成分的降解。
[0051] 4. I. L第二活性劑
[0052] 在某些實施方式中，本文提供了化合物A、或其可藥用立體異構體、前藥、鹽、溶劑 化物或包合物的組合物和劑量形式，其可以進一步包含一種或多種第二活性成分。某些組 合可以在治療特定類型的疾病或病癥，以及與這樣的疾病或病癥相關的狀況和癥狀中起協 同作用。化合物A或其可藥用立體異構體、前藥、鹽、溶劑化物或包合物也能夠起到減輕與 某些第二活性劑有關的副作用的作用，反之亦然。
[0053] 能夠包含在本文提供的制劑和劑量形式中的具體第二活性化合物根據待治療、預 防或控制的具體適應癥而變化。
[0054] 例如，對于治療、預防或控制癌癥，第二活性劑包括，但不限于：司馬沙尼 (semaxanib);環孢菌素；依那西普；多西環素；硼替佐米（bortezomib);阿西維辛；阿柔 比星；阿考達唑鹽酸鹽；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；乙酸阿 美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；門冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐 霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比折來新；硫酸博 來霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素 C ;卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉬；卡 莫司汀；鹽酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；塞來考昔；苯丁酸氮芥；西羅霉素；順鉑；克 拉屈濱；甲磺酸克立那托；環磷酰胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；更生霉素；鹽酸柔紅霉素；地西 他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；甲磺酸地扎胍寧；地吖醌；多西他賽；多柔比星；鹽酸多柔比 星；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；達佐霉素；依達曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依 沙蘆星；恩洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司 汀；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；埃托寧（etoprine);鹽酸法倔 唑；法扎拉濱；芬維A胺；氟尿苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；福司曲星 鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷酰胺；伊莫福新；異丙鉑；依 立替康；鹽酸依立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛 莫司汀；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法 侖；美諾立爾；巰嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星 (mitocarcin);米托羅米（mitocromin);米托潔林；米托馬星；絲裂霉素；米托司培；米托 坦；鹽酸米托蒽醌；麥考酚酸；諾考達唑；諾加霉素；奧馬鉑；奧昔舒侖；紫杉醇；培門冬酶； 培利霉素；噴他霉素；硫酸鹽培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普 卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼莫司汀；鹽酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤 霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸 鈉；司帕霉素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司汀；螺鉑；鏈黑菌素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替 可加蘭鈉；泰索帝；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔隆；睪內酯；硫咪 嘌呤；硫鳥嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；檸檬酸托瑞米芬；乙酸曲托龍；磷酸曲西立 濱；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派；伐普 肽；維替泊芬；硫酸長春堿；硫酸長春新堿；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸 長春甘酯；硫酸長春羅辛；酒石酸長春瑞濱；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏氯唑；折尼 鉑；凈司他丁；和鹽酸佐柔比星。
[0055] 其他第二試劑包括，但不限于：20_表-1，25-二羥基維生素 D3 ;5_乙炔基尿嘧 啶；阿比特龍；阿柔比星；酰基富稀（acylfulvene);阿地培諾（adecypenol);阿多來新； 阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox ;氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔 比星；安卩「陡；阿那格雷；阿那曲唑；穿心連內醋；血官生成抑制劑；詰抗劑D ;詰抗劑G ; 安雷利克斯（antarelix);抗背部化形態發生蛋白-l(anti_dorsalizing morphogenetic protein-1);抗雄激素藥（前列腺癌）；抗雌激素藥；抗瘤酮（antineoplaston);反義 寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調節劑；無嘌呤核酸； ara-⑶P-DL-PTBA;精氨酸脫氨酶；阿蘇拉尼（asulacrine);阿他美坦；阿莫司汀；阿新 司坦汀l(axinastatinl);阿新司坦汀2 ;阿新司坦汀3 ;阿扎司瓊；阿扎毒素；重氮酪氨 酸；漿果赤霉素 ΠΙ衍生物；巴覽醇（balanol);巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟 酸（benzochlorins);苯甲酰星孢素；β內酰胺衍生物；β-alethine ;亞阿克拉霉素 B ; 樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙氮丙啶基精胺；雙奈法德；bistratene A ;比 折來新；布度鈦（breflate);溴匹立明；布多替鈦；丁硫氨酸亞砜胺；卡泊三醇；抑激酶 素 C(calph〇stin C);喜樹堿衍生物；卡培他濱；甲酰胺-氨基-三唑；羥基酰氨基三唑； CaRest M3 ;CARN700 ;軟骨源性抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑（ICOS);澳粟精胺； 殺菌肽B ;西曲瑞克；綠素類（chlorlns);氯喹噁啉磺酰胺；西卡前列素；順式-卟啉；克拉 屈濱；克羅米芬類似物；克霉唑；collismycin A ;collismycin B ;考布他汀A4 ;考布他汀 類似物；conagenin ;crambescidin816 ;克立那托；縮酸酸肽（cryptophycin)8 ;縮酸酸肽A 衍生物；curacin A ;環戊稀蒽酉昆（cyclopentanthraquinone) ;cycloplatam ;cypemycin ;阿 糖胞苷十八烷基磷酸鹽；細胞溶解因子；細胞抑制素（cytostatin);達昔單抗；地西他濱； 阿糖胞苷酯脫氫海鞘環肽B ;地洛瑞林；地塞米松；右異環磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米； 地吖醌；海鞘環肽B(didemnin B) ;di