環丙烷羧酸{2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3 ...的制作方法
【專利說明】CN 105142615 A 說明書 1/23 頁
1.
技術領域
[0001] 本文提供了環丙烷羧酸{2-[(IS)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲烷磺酰 基-乙基]-3-氧代-2, 3-二氫-IH-異吲哚-4-基}-酰胺的制劑和劑量形式。本文還提 供了使用該制劑和劑量形式的方法。 2.
【背景技術】
[0002] 藥物物質通常作為制劑的一部分與一種或多種其他試劑共同給藥，所述其他試劑 提供不通的和特定的藥物功能。各種類型的劑量形式可以通過選擇性使用藥物賦形劑來制 備。由于藥物賦形劑具有各種功能因而有助于以多種不同的方式制備藥物制劑，例如增溶、 稀釋、增稠、穩定化、防腐、著色、調味等。配制活性藥物物質時通常考慮的性質包括生物利 用度、制備的容易程度、給藥的容易程度和劑量形式的穩定性。由于要配制的活性藥物物質 的性質多樣，劑量形式通常需要獨特地適合于活性藥物物質的藥用賦形劑，以便獲得有利 的物理性質和藥用性質。
[0003] 環丙烷羧酸{2-[(lS)-l_(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2_甲烷磺酰基-乙 基]-3-氧代_2, 3-二氫-IH-異吲哚-4-基}-酰胺（"化合物A"）是一種在用于治療各種 慢性炎性病癥的臨床開發中具有抗炎活性的新化合物。藥理學上，化合物A經由抑制IV型 磷酸二酯酶（PDE4)酶來阻斷環磷酸腺苷（cAMP)的降解，以使得表達TOE4的細胞（包括單 核細胞、T細胞和中性粒細胞）中的cAMP增加。使用來自U937人單核細胞的純化的TOE4 酶的酶活性測定數據表明化合物A具有100nM(50ng/mL)的H)E4IC5。。化合物A及其合成 方法描述在例如美國專利公開No. 2010/0129363中，將其全部內容在此并入作為參考。也 可以根據在美國專利公開No. 2010/0168475中描述的方法制備化合物A，將其全部內容在 此并入本文。
[0004] 由于其多種藥理學性質，化合物A可用于治療、預防和/或控制各種疾病或病癥。 然而，化合物A的溶解性差，因此，需要存在具有有利的物理性質和藥物性質的化合物A的 劑量形式。
[0005] 已經在猴子中證實，與結晶形式的暴露相比，利用膠囊遞送無定形固體分 散體得到約3. 5倍的暴露。片劑制劑能夠快速崩解，增加吸收的時間。聚合物能夠 有助于保持過飽和，進一步增加吸收的時間。具有低脆性的片劑制劑也可有助于 在膜包衣期間減少碎肩和活性藥物成分的損失。參見，例如，Puri V.，Dantuluri A. K.和 Bansal A. K, "Investigation of Atypical Dissolution Behavior of an Encapsulated Amorphous Solid Dispersion, "Journal of Pharmaceutical Sciences (2011) 100(6):2460-8。
[0006] 3.發明簡沭
[0007] 本文提供了環丙烷羧酸{2-[(IS)-I-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2-甲烷磺 酰基-乙基]-3-氧代-2, 3-二氫-IH-異吲哚-4-基}-酰胺（"化合物A"），或其可藥用 前藥、鹽、溶劑化物、水合物或包合物的藥物劑量形式。本文還提供了利用在本文描述的劑 量形式的化合物A或其可藥用立體異構體、前藥、鹽、溶劑化物、水合物或包合物治療、控制 或預防疾病和病癥的方法，所述疾病和病癥例如但不限于癌癥、疼痛、黃斑變性、皮膚病、肺 病、石棉相關病癥、寄生蟲病、免疫缺陷病癥、CNS病癥、CNS損傷、動脈粥樣硬化、睡眠障礙、 血紅蛋白病、貧血、炎性疾病、自身免疫疾病、病毒性疾病、遺傳性疾病、過敏性疾病、細菌性 疾病、眼部新生血管疾病、脈絡膜新生血管疾病、視網膜新生血管疾病、或潮紅。 3.1.【附圖說明】
[0008] 圖1示出了化合物A的口服劑量形式的片劑制劑的穩定性硬度圖。
[0009] 圖2示出了利用AI/AI包裝制備的化合物A的口服劑量形式的片劑制劑溶出曲 線。
[0010] 圖3示出了利用無保護性包裝制備的化合物A的口服劑量形式的片劑制劑溶出曲 線。
[0011] 圖4示出了在初始、3個月和12個月的時間點，利用AI/A1包裝制備的化合物A的 口服劑量形式的片劑制劑溶出曲線。
[0012] 3. 2.宙義
[0013] 如本文使用的，術語"化合物A"是指對映體純的環丙烷羧酸{2-[(lS)-l_(3-乙氧 基-4-甲氧基-苯基）-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2, 3-二氫-IH-異吲哚-4-基}-酰 胺。不受理論的限制，化合物A被認為是（S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲 基磺酰基）乙基）-3_氧代異吲哚啉-4-基）環丙烷甲酰胺，其具有下述結構：
[0015] 如本文使用的，并且除非另有說明，否則"基本上不含"一種化合物的組合物意指 該組合物含有少于約20wt %、更優選地少于約IOwt %、甚至更優選地少于約5wt %、且最優 選地少于約3wt %的所述化合物。
[0016] 如本文使用的，并且除非另有說明，否則術語"立體異構體純"是指包含化合物的 一種立體異構體并且基本上不含該化合物的其他立體異構體的組合物。例如，具有一個手 性中心的化合物的立體異構體純組合物基本上不含該化合物的相對對映異構體。具有兩個 手性中心的化合物的立體異構體純組合物基本上不含該化合物的其他非對映異構體。典型 的立體異構體純化合物包含大于約80wt %的該化合物的一種立體異構體和少于約20wt % 的該化合物的其他立體異構體，更優選地包含大于約90wt %的該化合物的一種立體異構體 和少于約IOwt %的該化合物的其他立體異構體，甚至更優選地包含大于約95wt %該化合 物的一種立體異構體和少于約5wt%的該化合物的其他立體異構體，最優選地包含大于約 97wt%的該化合物的一種立體異構體和少于約3wt%的該化合物的其他立體異構體。
[0017] 如本文使用的，并且除非另有說明，術語"對映體純"意指具有一個手性中心的化 合物的立體體純組合物。
[0018] 如本文使用的，除非另有說明，否則如本文使用的"可藥用鹽"包括但不限于沙利 度胺的酸性或堿性部分的鹽。堿性部分能夠與各種無機酸和有機酸形成多種鹽。能夠用 于制備這樣的堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽（即含有藥理學可 接受的陰離子的鹽）的酸。合適的有機酸包括，但不限于，馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血 酸、琥珀酸、醋酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、 油酸、鞣酸、門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙醇酸、谷氨酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸（glucaronic acid)、糖酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、或撲酸（即，1，Γ -亞甲 基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽）酸）。合適的無機酸包括，但不限于，鹽酸、氫溴酸、氫碘 酸、硫酸、磷酸或硝酸。除上述提及的酸之外，包括胺部分的化合物能夠與各種氨基酸形成 可藥用鹽。性質為酸性的化學部分能夠與各種藥理學可接受的陽離子形成堿性鹽。這樣的 鹽的實例為堿金屬或堿土金屬鹽，并且尤其是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽、或鐵鹽。
[0019] 如本文使用的，并且除非另有說明，術語"溶劑化物"是指本文提供的化合物或其 鹽，其進一步包括化學計量量或非化學計量量的通過非共價分子間作用力結合的溶劑。當 溶劑為水時，該溶劑化物為水合物。
[0020] 如本文使用的，并且除非另有說明，否則術語"前藥"是指能夠在生物學條件（體 外或體內）下水解、氧化或以其他方式反應提供化合物的該化合物的衍生物。前藥的實例 包括，但不限于，包括可生物水解的部分的沙利度胺的衍生物，例如可生物水解的酰胺、可 生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生 物水解的磷酸酯類似物。前藥的其他實例包括包含-NO、-N02、-ONO或-ONO2部分的沙利度 胺的衍生物。
[0021] 如本文使用的，并且除非另有說明，否則術語"可生物水解的氨基甲酸酯"、"可生 物水解的碳酸酯"、"可生物水解的酰脲"、"可生物水解的磷酸酯"分別是指化合物的氨基甲 酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯，其：1)不會干擾化合物的生物活性，但是能夠賦予該化合物 有利的體內性質，例如吸收、作用時間、或開始作用時間；或2)是生物學上非活性的，但是 在體內轉化為生物學活性化合物。可生物水解的氨基甲酸酯的實例包括，但不限于，低級烷 基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環和雜芳香胺、以及聚醚胺。
[0022] 如本文使用的，并且除非另有說明，否則術語"可生物水解的酯"意指化合物的酯， 其：1)不會干擾化合物的生物活性，但是能夠賦予該化合物有利的體內性質，例如吸收、作 用時間、或開始作用時間；或2)是生物學上非活性的，但是在體內轉化為生物學活性化合 物。可生物水解的酯的實例包括，但不限于，低級烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰氨基烷基 酯和膽堿酯。
[0023] 如本文使用的，并且除非另有說明，否則術語"可生物水解的酰胺"意指化合物的 酰胺，其：1)不會干擾化合物的生物活性，但是可以賦予該化合物有利的體內性質，例如吸 收、作用時間、或開始作用時間；或2)是生物學上非活性的，但是在體內轉化為生物學活性 化合物。可生物水解的酰胺的實例包括，但不限于，低級烷基酰胺、α -氨基酸酰胺、烷氧基 酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。
[0024] 如本文使用的，并且除非另有說明，否則術語"治療"涵蓋當患者患有特定疾病或 病癥時進行的降低疾病或病癥的嚴重程度，或者阻止或延緩疾病或病癥的進展的行為。
[0025] 如本文使用的，并且除非另有說明，否則術語"預防"是指預防疾病或病癥或其一 種或多種癥狀的發病、復發或擴散。術語"預防"涵蓋在患者開始患有特定疾病或病癥之前 進行的抑制或降低疾病或病癥的嚴重程度的行為。
[0026] 如本文使用的，并且除非另有說明，否則術語"控制"涵蓋防止已經患有疾病或病 癥的患者中特定疾病或病癥的復發，和/或延長患有疾病或病癥的患者保持癥狀緩解的時 間。該術語涵蓋調節疾病或病癥的閾值、進展和/或持續時間，或改變患者響應該疾病或病 癥的方式。
[0027] 如本文使用的，并且除非另有說明，否則當與組合物或劑量形式的成分的劑量、量 或重量百分比結合使用時，術語"約"涵蓋本領域普通技術人員所認為的劑量、量或重量百 分比提供的藥理學作用等同于從該特定劑量、量或重量百分比獲得的藥理學作用。具體地， 術語"約"涵蓋在具體劑量、量或重量百分比的30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%、0. 5% 或0. 25%之內的劑量、量或重量百分比。
[0028] 如本文使用的，并且除非另有說明，否則當與制劑或劑量形式結合使用時，術語 "穩定的"是指該制劑或劑量形式的活性成分在一段特定時間內保持溶解，而不會發生顯著 地降解或聚集或以其他方式發生改變（例如，當通過例如HPLC測定時）。 4.【具體實施方式】
[0029] 本文提供了環丙烷羧酸{2-[(IS)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-2_甲烷磺酰 基-乙基]-3-氧代-2, 3-二氫-IH-異吲哚-4-基}-酰胺（"化合物A"）、或其可藥用前 藥、鹽、溶劑化物、水合物或包合物的藥物劑量形式。在一些實施方式中，該劑量形式適于向 患者口服給藥。在其他實施方式中，本文提供的劑量形式顯示出有利的物理和/或藥理學 性質。這樣的性質包括，但不限于，快速崩解、低脆性、容易測定、含量均勻性、制備的流動 性、溶出度和生物利用度、和/或穩定性。本文還提供了包含本文提供的藥物組合物和劑量 形式的試劑盒。本文還提供了治療、控制、和/或預防疾病或病癥的方法，包括向有需要的 患者給予本文提供的藥物組合物或劑量形式。
[0030] 由于在一些實施方式中涵蓋遞送呈無定形固體分散體的化合物A，因此延長吸收 時間很關鍵，因為活性藥物成分在胃腸道介質中會變得過飽和。片劑試劑能夠快速崩解， 減少了活性藥物成分變成溶液所花費的時間并增加了吸收時間。
[0031] 不希望受特定理論的限制，將藥物結合在具有較高玻璃化轉變溫度的聚合物中有 助于穩定固體分散體中的無定形藥物，其反過來又有助于抑制結晶。然而，穩定無定形藥物 通常要求大濃度的聚合物。因此，利用無定形固體分散體制造的片劑通常不穩定（weak)，具 有高脆性，并且當與水性介質接觸時由于聚合物的高濃度會發生膠凝。不受特定理論的限 制，本文提供的口服劑量形式能夠利用親水性聚合物使得水溶性差的化合物A在無定形固 體分散體中穩定化。在一種實施方式中，該口服劑量形式為片劑。
[0032] 在某些實施方式中，對于利用無定形固體分散體制備的片劑，本文提供的口服劑 量形式包括改善的硬度和溶出度。在某些實施方式中，本文提供的口服劑量形式包括包含 化合物A的無定形固體分散體的片劑，其具有快速崩解和低脆性。在某些實施方式中，無定 形固體分散體包含在親水性聚合物中的化合物A，所述親水性聚合物為例如羥丙基甲基纖 維素（HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、或羥丙基纖維素（HPC)、PVP VA64、醋酸羥丙基甲基纖 維素琥泊酸酯、Eudragit聚合物、聚乙酸乙稀酯、Polyox、Soluplus或聚乙二醇。在某些實 施方式中，無定形固體分散體能夠通過各種方法來制備，例如冷凍干燥、噴霧干燥、溶劑澆 鑄（solvent casting)、恪融猝滅或熱恪擠出。在某些實施方式中，本文提供的口服劑量形 式進一步包含不同等級的微晶纖維素和甘