外用組合物及治療局部病癥的方法
【專利說明】外用組合物及治療局部病癥的方法
[0001] 相關申請的奪叉引用
[0002] 本申請要求2013年3月10日遞交的美國臨時申請號為61/775,598的申請的優 先權的權益，以引用的方式在此并入其全部內容。
【背景技術】
[0003] 局部病癥是普遍存在于包括諸如皮膚、指甲和粘膜的多處體表的不同癥狀。局部 病癥包括各種皮炎、痤瘡、紅斑痤瘡、甲癬、蛇皮癬、光化性角化病、濕疹、紅斑、蕁麻疹、痔 瘡、肛裂、肛門瘙癢癥、尋常疣、尖銳濕疣、肛門疣和皰疹。目前，有許多用于治療局部癥狀的 局部施用的制劑，包括軟膏劑、霜劑、凝膠劑、洗劑、膠凍劑（jelly)和糊劑、泡沫劑、噴霧劑 和藥膳墊。

【發明內容】

[0004] 本發明公開了用于治療局部病癥的外用組合物和方法。
[0005] 根據本發明所闡述的一些方面，本發明提供了一種外用組合物，包括至少一種成 膜成分；至少一種表面活性劑；至少15% (重量/重量）的水；至少一種非極性的揮發性硅 氧烷溶劑；和治療有效濃度的至少一種藥劑，其特征在于，所述組合物被充分設計成施用到 體表后在60秒內干燥以形成一干燥的組合物，并且其中所述干燥組合物構成緊貼體表的 不平整處并跟隨它移動的柔性膜，并且構成（ii)不開裂或剝落并且保持完好的時間超過 12小時的耐用膜，這使得藥劑在延長的時間周期內釋放。
[0006] 根據本發明所闡述的一些方面，本發明提供了一種外用組合物，包括有機硅樹脂 成膜成分；至少一種表面活性劑，該表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、烷基-和烷氧基-聚 二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯和它們的組合組成的組；至少15% (重量/重量）的水； 非極性的揮發性硅氧烷溶劑；和治療有效濃度的至少一種藥劑，該藥劑選自普莫卡因、苯腎 上腺素、氫化可的松、水楊酸、硝化甘油、西地那非、普魯卡因、利多卡因、丁卡因、地布卡因、 丙胺卡因、非那卡因、芐醇、苯佐卡因、狄帕洛東、達克羅寧、二甲異喹、腎上腺素、鹽酸四氫 唑啉、安非他明、抗組胺劑、哌醋甲酯、甲氧麻黃酮、羥甲唑啉、偽麻黃堿、迷幻藥、麻黃堿硫 酸鹽、咪喹莫特、鬼白脂、鬼白毒素、氟尿嘧啶、賽兒茶素（sinecatechins)、植物提取物、阿 達帕林、過氧苯甲酰、他扎羅汀、壬二酸、克林霉素、阿昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、二十二 烷醇或它們的鹽和它們的組合組成的組，其特征在于，所述組合物被充分設計成施用到體 表或粘膜表面后在60秒內干燥以形成一干燥的組合物，并且其特征在于，所述干燥組合物 構成緊貼體表的不平整處并跟隨它移動的柔性膜，并且構成（ii)不開裂或剝落并且保持 完好的時間超過12小時的耐用膜，這使得藥劑在延長的時間周期內釋放。
[0007] 根據本發明所闡述的一些方面，本發明提供了一種外用組合物，包括約10.0% (重量/重量）至約30. 0% (重量/重量）的三甲基硅烷氧基硅酸酯；約1. 0% (重量/重 量）至約5.0% (重量/重量）的至少一種表面活性劑，該表面活性劑選自由十二烷基硫 酸鈉、烷基-和烷氧基-二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯和它們組合組成的組；約30. 0% (重量/重量）至約75. 0% (重量/重量）的非極性的揮發性硅氧烷溶劑；和約0· 005% (重量/重量）至約25.0% (重量/重量）的藥劑，該藥劑選自普莫卡因、苯腎上腺素、氫化 可的松、水楊酸、硝化甘油、西地那非、普魯卡因、利多卡因、丁卡因、地布卡因、丙胺卡因、非 那卡因、芐醇、苯佐卡因、狄帕洛東、達克羅寧、二甲異喹、腎上腺素、鹽酸四氫唑啉、安非他 明、抗組胺劑、哌醋甲酯、甲氧麻黃酮、羥甲唑啉、偽麻黃堿、迷幻藥、麻黃堿硫酸鹽、咪喹莫 特、鬼白脂、鬼白毒素、氟尿嘧啶、賽兒茶素、植物提取物、阿達帕林、過氧苯甲酰、他扎羅汀、 壬二酸、克林霉素、阿昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、二十二烷醇或它們的鹽和它們的組合組 成的組，其特征在于，所述組合物被充分設計成施用到體表后在60秒內干燥以形成一干燥 的組合物，并且其特征在于，所述干燥組合物構成緊貼體表的不平整處并跟隨它移動的柔 性膜，并且構成（ii)不開裂或剝落并且保持完好的時間超過12小時的耐用膜，這使得藥劑 在延長的時間周期內釋放。
[0008] 根據一些實施方式，如果局部病癥是肛門或生殖器疣，施用的藥劑選自免疫調節 劑、細胞毒素、抗炎劑以及它們的組合組成的組。
[0009] 根據另外的實施方式，用于治療或預防肛門或生殖器疣的組合物包括約4.0% (重量/重量）至約5. 0% (重量/重量）的咪喹莫特。或者，所述組合物包括約0· 5% (重 量/重量）的鬼臼毒素。再或者，所述組合物包括約1. 〇% (重量/重量）至約20% (重 量/重量）的水楊酸、約〇· 1% (重量/重量）至約10% (重量/重量）的5-氟尿嘧啶或 它們的組合。
[0010] 根據一些實施方式，如果局部病癥是皰疹，所述藥劑是抗病毒劑，該抗病毒劑選自 阿昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、二十二烷醇和它們的組合組成的組。
[0011] 皰疹是一種病毒性痛苦，通常是通過性接觸傳播。
[0012] 可用的局部治療方式包括噴昔洛韋乳膏，1 % (清醒時每2小時施用一次，持續4 天）和阿昔洛韋乳膏，5% (每天施用5次，持續4天）。二十二烷醇、飽和脂肪醇是美國食 品藥品管理局已批準的用于具有正常運轉的免疫系統的成人唇皰疹的安全和有效的外用 療法。
[0013] 所有上述治療都是每天數次局部施用，這是不利的。在本發明的組合物中配制上 述藥劑可導致改進的和更快速的愈合以及更好的患者依從性。
[0014] 根據另一方面，本發明提供了預防或治療肛門或生殖器病癥的方法，包括向需要 這種治療的患者的肛門或生殖器區域施用本發明的組合物，從而預防或治療肛門或生殖器 病癥。
[0015] 根據本文所闡述的一些方面，本發明提供了外用組合物，包括至少一種柔性成膜 成分、至少一種表面活性劑、至少一種非極性的揮發性硅氧烷溶劑、和治療有效濃度的至少 一種藥劑，其特征在于，所述組合物被充分設計成施用到體表后在60秒內干燥以形成一干 燥的組合物，并且其特征在于，所述干燥組合物構成（i)緊貼體表的不平整處并跟隨它移 動的柔性膜，并且構成（ii)不開裂或剝落并且保持完好的時間超過12小時的耐用膜，這使 得藥劑在延長的時間周期內釋放。
[0016] 根據本文所闡述的一些方面，本發明提供了一種預防或治療局部病癥的方法，包 括向需要這種治療的患者的體表每日一次局部施用治療有效量的本發明的外用組合物。
[0017] 根據本文所闡述的一些方面，本發明提供了一種預防或治療局部病癥的方法，包 括向需要這種治療的患者的體表每隔一天一次或每周兩次局部施用治療有效量的本發明 的外用組合物。
[0018] 預防或治療局部病癥的上述方法可達到與包含相同濃度的活性成分并每日施用 幾次的市售組合物相比類似的或更好的治療效果。
[0019] 用本發明的組合物治療的局部病癥包括但不限于痔瘡、肛裂、肛門皸裂、肛痿、肛 門膿腫、肛門瘙癢癥、其他肛門直腸局部病變、皮炎、痤瘡、紅斑痤瘡、甲癬、蛇皮癬、光化性 角化病、濕疹、紅斑、蕁麻疹、尋常疣、生殖器疣、肛門疣、皰疹和許多其他病癥。
【附圖說明】
[0020] 本發明公開的實施方式將參照附圖作進一步說明。示出的附圖不一定按比例繪 制，重點在于說明本發明公開的實施方式的原理。
[0021] 圖1示出了用本發明組合物作為凝膠和擦拭巾治療后痔疼痛水平與制劑H的對 比。給出的數據是增量，該增量是指針對一個參數的前一日測量值的變化。
[0022] 圖2示出了用本發明組合物作為凝膠和擦拭巾治療后痔瘙癢與制劑H的對比。給 出的數據是增量，該增量是指針對一個參數的前一日測量值的變化。
[0023] 圖3示出了用本發明組合物作為凝膠和擦拭巾治療后痔腫脹與制劑H的對比。給 出的數據是增量，該增量是指針對一個參數的前一日測量值的變化。
[0024] 圖4示出了用本發明組合物作為凝膠和擦拭巾治療后痔出血與制劑H的對比。給 出的數據是增量，該增量是指針對一個參數的前一日測量值的變化。
[0025] 圖5示出了用本發明組合物作為凝膠和擦拭巾治療后痔的不適與制劑H的對比。 給出的數據是增量，該增量是指針對一個參數的前一日測量值的變化。
[0026] 雖然上述附圖闡明了本發明所公開的實施方式，但是其他實施方式也被考慮，如 在討論中所指出。本公開通過陳述而非限制的方式提出了示例性實施方式。可由本領域技 術人員設計出許多其他的修改和實施方式，這些其他的修改和實施方式也落入本發明公開 的實施方式的原理的范圍和精神之內。
【具體實施方式】
[0027] 本發明提供了包括活性藥劑的外用組合物及其用于治療局部病癥的用途，該局部 病癥包括但不限于痔瘡、肛裂、肛門皸裂、肛痿、肛門膿腫、肛門瘙癢癥和其他肛門直腸局部 病變、皮炎、痤瘡、紅斑痤瘡、甲癬、蛇皮癬、光化性角化病、濕疹、紅斑、蕁麻疹、尋常疣、尖銳 濕疣、肛門疣和皰疹。
[0028] 本發明的外用組合物被施用到體表用于治療局部病癥。目前可用于治療局部病癥 的外用制劑通常包含使藥物摻入到制劑中的極性溶劑。這些現有的包含諸如乙醇等的極性 溶劑的外用制劑的主要的缺點是：它們施用到皮膚或粘膜表面時的刺痛作用。如本發明所 使用的，術語"體表"是指皮膚表面、指甲和粘膜（粘膜表面）。
[0029] 與目前可用的外用制劑相比，本發明的外用組合物包含水相，它使藥劑溶解并使 藥劑基本上均勻分布。在一個實施方式中，加入水至外用組合物中以減少刺痛的極性溶劑 的使用并因此改善待治療的患者的依從性。進一步公開的是，本發明的外用組合物在干燥 時在體表形成薄膜，從而提供保護層。
[0030]另外，本發明的外用組合物在干燥時形成耐用膜，該耐用膜不開裂或剝落并且保 持完好的時間超過12小時，這使得藥劑在延長的時間周期內釋放，從而導致感染部位的增 強的修復。
[0031 ] 藥劑從本發明的組合物中的持續或延長的釋放實現比現有市售的產品較不頻繁 施用的治療方法（例如每天一次，每隔一天一次或每周兩次），同時實現類似或者更好的治 療效果。
[0032] 另外，本發明的外用組合物在干燥時形成柔性膜，緊貼體表的不平整處并跟隨它 移動。
[0033] 根據一個方面，本發明提供了一種外用組合物，包括：
[0034] 約10. 0% (重量/重量）至約30. 0% (重量/重量）的有機硅成膜成分；
[0035] 約1. 0% (重量/重量）至約5. 0% (重量/重量）的至少一種表面活性劑，該表 面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯和它 們的組合組成的組；
[0036] 約30. 0 % (重量/重量）至約75. 0 % (重量/重量）的非極性的揮發性硅氧烷 溶劑；和
[0037] 約0.005% (重量/重量）至約25.0% (重量/重量）的藥劑，該藥劑選自普莫 卡因、苯腎上腺素、氫化可的松、水楊酸、硝化甘油、西地那非、普魯卡因、利多卡因、丁卡因、 地布卡因、丙胺卡因、非那卡因、芐醇、苯佐卡因、狄帕洛東、達克羅寧、二甲異喹、腎上腺素、 鹽酸四氫唑啉、安非他明、抗組胺劑、哌醋甲酯、甲氧麻黃酮、羥甲唑啉、偽麻黃堿、迷幻藥、 麻黃堿硫酸鹽、咪喹莫特、鬼白脂、鬼白毒素、氟尿嘧啶、賽兒茶素、植物提取物、阿達帕林、 過氧苯甲酰、他扎羅汀、壬二酸、克林霉素、阿昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、二十二烷醇或它 們的鹽和它們的組合組成的組，其特征在于，所述組合物被充分設計成施用到體表或粘膜 表面后在60秒內干燥以形成一干燥的組合物，并且其特征在于，所述干燥組合物構成：
[0038] (i)緊貼體表的不平整處并跟隨它移動的柔性膜，并且構成
[0039] (ii)不開裂或剝落并且保持完好的時間超過12小時的耐用膜，這使得藥劑在延 長的時間周期內釋放。
[0040] 根據一方面，本發明提供了一種外用組合物，包括：
[0041] (i)至少一種柔性成膜成分，（ii)至少一種表面活性劑，（iii)至少一種非極性的 揮發性溶劑，（iv)至少15% (重量/重量）的水，以及（V)治療有效濃度的至少一種藥劑， 其特征在于，所述組合物被充分設計成施用到肛門直腸區域的粘膜表面后在60秒內干燥 以形成一干燥的組合物，并且其特征在于，所述干燥組合物構成（i)緊貼粘膜表面的不平 整處并跟隨它移動的柔性膜，并且構成（ii)不開裂或剝落并且保持完整的時間超過12小 時的耐用膜，這使得藥劑在延長的時間周期內釋放。
[0042] 根據一個實施方式，本發明的外用組合物是乳液的形式。在一個實施方式中，乳液 是水包油的乳液。該乳液可以是粘性凝膠（25000-45000厘泊）的形式或液體形式，其粘度 范圍為1-1. 2厘泊，接近水的粘度。雖然凝膠這樣施用于皮膚或粘膜表面，但是液體乳液主 要用于擦拭巾的制備。
[0043] 本發明的外用組合物可以作為凝膠、擦拭巾、濕巾、水基溶液、噴霧或泡沫施用。
[0044] 根據一個實施方式，所述至少一種成膜成分選自娃烷氧基娃酸酯、倍半硅氧烷或 其它的有機硅聚合物組成的組中的硅酮樹脂。根據一個實施方式，硅烷氧基硅酸酯是三甲 基硅烷氧基硅酸酯。根據另一個實施方式，所述倍半硅氧烷是聚甲基倍半硅氧烷。
[0045] 根據一些實施方式，所述至少一種表面活性劑是陰離子表面活性劑。所述陰離子 表面活性劑選自烷基硫酸鈉、烷基磺酸鈉、烷基芳基磺酸鈉、硬脂酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯 鈉、膽酸鈉，以及它們的任意組合組成的組。根據某個實施方式，所述烷基硫酸鈉是十二烷 基硫酸鈉。
[0046] 根據另一個實施方式，所述至少一種表面活性劑是非離子表面活性劑。所述非離 子表面活性劑選自有機硅表面活性劑、非離子型有機表面活性劑和它們的組合組成的組。 根據一些實施方式，所述有機硅表面活性劑包括烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇。 根據另一個實施方式，所述烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇是十六烷二甲基硅氧 燒共聚醇（cetyl dimethicone copolyol)。根據某個實施方式，所述十六燒二甲基硅氧烷 共聚醇是十六烷PEG/PPG-10/1二甲基硅氧烷。
[0047] 根據另一些實施方式，所述非離子有機表面活性劑選自聚山梨醇酯、硬脂酸甘油 酯、聚氧乙稀（POE)脂肪酸酯、聚（氧乙稀）炔基醚、多亞乙氧基（polyethoxylene)蓖麻油 衍生物、PEG-6辛酸/癸甘油酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、十甘油單/二油酸酯、和它們的任 意組合組成的組。所述聚山梨醇酯選自聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯（吐溫20)、聚氧乙 烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯（吐溫40)、聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯（吐溫60)和聚氧乙 烯脫水山梨醇單油酸酯（吐溫80)組成的組。
[0048] 根據另一些實施方式，所述至少一種表面活性劑是陽離子表面活性劑、兩性表面 活性劑或它們的組合。
[0049] 根據另外的實施方式，所述揮發性溶劑是非極性的揮發性硅氧烷，如甲基硅氧烷 或聚二甲基硅氧烷。根據一些實施方式，所述揮發性聚二甲基硅氧烷是線性聚二甲基硅氧 烷或環狀聚二甲基硅氧烷。根據另一些實施方式，所述揮發性聚二甲基硅氧烷選自六甲基 二硅氧烷、七甲基環三硅氧烷、八甲基環四硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基環戊硅氧烷、十 甲基四硅氧烷、十二甲基戊硅氧烷、十二甲基環己硅氧烷、以及它們的組合組成的組。根據 某個實施方式，所述揮發性聚二甲基硅氧烷是六甲基二硅氧烷。
[0050] 根據另一些實施方式，所述揮發性溶劑是選自烷烴、烯烴、炔烴、和它們的混合物 組成的組中的揮發性脂肪族烴。根據又一些實施方式，所述烷烴選自戊烷、異辛烷、異十二 烷、異十六烷和它們的組合組成的組。根據某個實施方式，所述揮發性的脂肪族烴是異辛 烷。根據另一個實施方式，所述揮發性溶劑是硅氧烷和異辛烷的組合。
[0051] 根據另一些實施方式，所述藥劑選自麻醉劑、血管收縮劑、免疫調節劑、細胞毒素、 止癢劑、免疫調節劑、細胞毒素、抗炎劑、肌肉松弛劑、以及它們的組合組成的組。每一種可 能性都是本發明一個單獨的實施方式。
[0052] 麻醉劑選自普莫卡因、普魯卡因、利多卡因、丁卡因、地布卡因、丙胺卡因、非那卡 因、芐醇、苯佐卡因、狄帕洛東、達克羅寧，二甲異喹、它們的鹽、以及它們的組合組成的組。 根據某個實施方式，所述麻醉劑是普莫卡因。根據一些實施方式，所述麻醉劑以約〇. 15% (重量/重量）至約25% (重量/重量）的含量范圍存在于所述外用組合物中。
[0053] 根據另一些實施方式，所述血管收縮劑選自去氧腎上腺素、鹽酸去氧腎上腺素、腎 上腺素、鹽酸腎上腺素、鹽酸四氫唑啉、安非他明、抗組胺劑、哌醋甲酯、甲氧麻黃酮、羥甲唑 啉、偽麻黃堿、迷幻藥、麻黃堿硫酸鹽、以及它們的組合組成的組。根據一個示例性的實施方 式，所述的血管收縮劑是去氧腎上腺素。根據一些實施方式，所述血管收縮劑以約0. 005% (重量/重量）至約2.0% (重量/重量）的含量范圍存在于所述外用組合物中。
[0054] 根據某個實施方式，所述藥物外用組合物包含普莫卡因和去氧腎上腺素的組合。
[0055] 根據另一些實施方式，所述止癢劑選自皮質類固醇、樟腦、杜松焦油、薄荷醇及它 們組合組成的組。根據某個實施方式，所述皮質類固醇是氫化可的松。根據一些實施方式， 所述止癢劑以約〇· 1% (重量/重量）至約5% (重量/重量）的含量范圍存在于所述外 用組合物中。
[0056] 根據又一些實施方式，所述肌肉松弛劑是硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米、硝酸甘 油、西地那非、或它們的鹽。根據某個實施方式，所述肌肉松弛劑是西地那非檸檬酸鹽。根 據一些實施方式，所述肌肉松弛劑以約0.1% (重量/重量）至約15% (重量/重量）的 含量范圍存在于所述外用組合物中。
[0057] 根據又一些實施方式，所述抗炎劑選自水楊酸、消炎痛、吲哚美辛鈉三水合物、水 楊酰胺、萘普生、秋水仙素、非諾洛芬、舒林酸、二氟尼柳、雙氯芬酸、吲哚洛芬鈉和水楊酰胺 鈉組成的組。根據又一個實施方式，所述抗炎劑是水楊酸。
[0058] 根據一些實施方式式，本發明的外用組合物可以進一步包括收斂劑、角質層分離 劑、抗生素劑、防腐劑、抗氧化劑、角質層分離、保護劑、收斂劑或它們的組合組成的組。每一 種可能性都是本發明一個單獨的實施方式。
[0059] 根據一些實施方式，本發明的藥物外用組合物可以進一步包含選自二甲基硅氧烷 /乙烯基二甲基硅氧烷交聯聚合物、硅氧烷膠混合物（silicone gum blend)、膠凝劑和它們 的組合組成的組中的添加劑/賦形劑。每一種可能性都是本發明一個單獨的實施方式。
[0060] 根據某個實施方式，所述二甲基硅氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷交聯聚合物包括 雙-乙烯基二甲基硅氧烷、乙烯基二甲基硅氧烷和氫聚二甲基硅氧烷。
[0061] 根據另外的實施方式，所述硅氧烷膠混合物包括高和低分子量硅氧烷的混合物。 根據某個實施方式，硅氧烷膠混合物包括環戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇。
[0062] 根據另一些實施方式，所述膠凝劑是纖維素衍生物。根據某個實施方式，所述纖維 素衍生物是羥丙基甲基纖維素。根據其他的實施方式，所述膠凝劑選自卡波姆、卡波姆共聚 物、明膠、鋁單硬脂酸酯、糊精、藻酸鈉、藻酸、果膠、阿拉伯膠、藻酸、角叉菜膠、黃原膠、黃蓍 膠、硅酸鎂鋁、膨潤土、泊洛沙姆、聚乙烯醇和它們的組合組成的組。
[0063] 根據一些實施方式，外用組合物包括：（i)三甲基硅烷氧基硅酸酯；（ii )選自陰 離子表面活性劑、非離子表面活性劑和它們的組合組成的組中的表面活性劑；（iii )選自硅 氧烷（諸如甲基硅氧烷或聚二甲基硅氧烷）、脂族烴和它們的組合組成的組中的揮發性溶 劑；（iv )水；及（V)至少一種選自麻醉劑、血管收縮劑、止癢劑、免疫調節劑、細胞毒素、抗 痤瘡劑、抗炎劑、肌肉松弛劑和它們的組合組成的組中的藥劑。根據某個實施方式，所述表 面活性劑是陰離子表面活性劑。根據一些實施方式，所述外用組合物還包括選自二甲基硅 氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷交聯聚合物、硅氧烷膠混合物、膠凝劑和它們的組合組成的組 中的添加劑。
[0064] 根據一些實施方式，外用組合物包括：（i)約10% (重量/重量）至約40% (重 量/重量）的三甲基硅烷氧基硅酸酯；（ii)約0.5% (重量/重量）至約7.0% (重量/重 量）的選自十二烷基硫酸鈉、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山