專利名稱：將藥物活性化合物加到基料中的方法
技術領域：
本發明涉及將藥物活性化合物加到基料中的方法。本發明對在生產用后可棄的有吸收能力的產品中使用的基料特別有用，尤其適用于在生產塞子中使用的基料。
將藥物活性化合物釋放其打算作用的靶部位的方法有數種，包括但不限于口服、局部給藥和透皮給藥。用后可棄的有吸收能力的產品可作為載體對陰道腔、會陰、以及相關區域局部釋藥，并且當治療位點排出的液體被產品截留時，可使治療位點與藥物活性化合物相互接觸。
Duchane在美國專利3796219中公開了用于衛生和醫藥事業的水溶性、熱塑性化合物，例如用作塞子的輔助插入包衣和栓劑的骨架結構。包衣在高達65℃是穩定的，在溫度低于65℃，當置于同塞子插入時所存在的壓力一樣的剪力下，包衣能提供潤滑性。Duchane公開了兩種烯二醇，即聚乙二醇和丙二醇與分子量約為75000的羥丙基纖維素(HPC)聯合使用的用途。得到的組合物在溫度高達65℃是穩定的。
Von Bittera等人在美國專利4582717中公開了制備含有藥物活性化合物的陰道塞的方法。包括制備含有藥物活性化合物和其它制劑輔料的材料，把此材料加熱到40℃以上，將熔化物冷卻至40℃，然后將此冷卻的材料注射到預溫的塞子中。其中一種Von Bittera所公開的制劑輔料是具有中等分子量的聚乙二醇(PEG)。
上述技術的共同主題是想提供在室溫以上是穩定的、但是在體溫或接近(37℃)體溫時是液體的包衣。
Brown-Skrobot在美國專利5679369中公開了在塞子中抑制中毒性休克綜合征毒素-1生成的添加劑。這些添加劑在室溫或接近室溫時通常不是液體，并且因此需要載體，例如異丙醇。
這一技術是本領域的重要進展，但是所公開的使用添加劑的方法可能需要回收操作來回收揮發性醇。
上述所有技術需要用很高的能量或揮發性載體來進行它們各自的包衣；因此在本領域內，仍需要開發出能將藥物活性化合物加到基料或產品中而同時沒有上述限制性需要的方法。
本發明涉及在低于35℃的溫度下是液體的烯二醇和藥物活性化合物的溶液，此溶液的制備以及其用途。此溶液可用于在低溫下將藥物活性化合物加到所要制備的產品中。依據本發明的一個實施方案，此溶液是在低于40℃的溫度下施用到基料中。在本發明另一實施方案中，此溶液是在低于40℃的溫度下施用到用后可棄的有吸收能力的產品中。第三個實施方案包括將此溶液在低于40℃的溫度下施用到液體可滲透材料中，并且用液體可滲透材料將至少一部分有吸收能力物質包起來。本發明也涉及含有添加劑的用后可棄的有吸收能力的產品，其中添加劑包括上述溶液。
本發明藥物活性化合物選自i)含有8-18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的單酯，其中所述單酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基；ii)含有8-18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的二酯，其中所述二酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羧基；和iii)所述單酯和二酯的混合物。
本發明涉及在低溫下將藥物活性化合物加到基料的方法，尤其是在生產用后可棄的有吸收能力的產品中所用的基料中的方法，涉及生產過程中的產品或終產品。本發明方法包括使用液體溶液將藥物活性化合物加到基料中。本發明的溶液在低于35℃的溫度下是液體，其含有烯二醇作為溶劑，并且含有選出來的藥物活性化合物作為溶質。
本發明提供的一個優點是能在低溫下將藥物活性化合物加到基料中。這一優點排除了使用高的能量來加入藥物活性化合物這一需要，結果節省了能量費用、設備費用以及其它相關費用。本發明還排除了使用藥物活性化合物的揮發性載體以及回收這些載體系統的這一需要。如在說明書和所附權利要求中使用的液體一樣，本發明所述液體定義為有一定體積，但是除了例如其容器所給定的形狀以外沒有一定形狀的物質。本發明所述溶液定義為物質(固體、液體或氣體)溶在液體即溶劑中所形成的是均勻混合物。
本發明的另一優點是，在高溫制備過程中藥物活性化合物的揮發性被降低。因為對含有溶液的基料施加了能量，溶液可能會開始揮發。在揮發過程中，溶液的蒸汽壓由溶液的各個組分的分壓構成。這由Raoult’s定律所決定，此定律指出，在蒸汽中任一組分的分壓等于其在溶液中的摩爾分數乘以此純組分在相同溫度下的蒸汽壓。因此，在一定的溫度下，從溶液揮發出去的蒸汽中含有的活性化合物比從沒有溶劑的純活性化合物中揮發出去的蒸汽中含有的要少。許多物質，例如通過氣粘合或熱粘合的非織造物，在其生產過程中需要熱能。如果用于形成這種非織造物的纖維已經用本發明的溶液形成了，那么在形成非織造物的過程中就會損失較少的活性化合物。有更多的藥物活性化合物能有效地實現其目的。為了證明這種現象，只將本發明優選的藥物活性化合物甘油單月桂酸酯(“GML”)加到皿1中，同時將相互之間的比例為50∶50的GML和PEG-400(平均分子量(數均)為400的聚乙二醇)的溶液加到皿2中。將兩個皿在約120℃加熱20分鐘。試驗結果呈現在下面的表1中。
表1
假定所有的重量損失都是由GML的損失引起的假定在最壞的情況下，即所有的重量損失都是由GML的損失引起的，結果表明從溶液中揮發出去的藥物活性化合物比從純化合物中揮發出去的要少。
本發明的另一優點是改善了藥物活性化合物與基料的粘著性。例如，GML的PEG-400溶液與含有聚烯烴纖維的纖維性組織的相容性比單純的GML要好。據信這是由于PEG-400的化學結構所致。此化合物具有與GML的甘油部分或多羥基脂肪醇的其它部分以及烯烴纖維相似的結構。據信，烯二醇，例如PEG-400起著藥物活性化合物與基料的偶聯劑的作用。因此，據信本發明的溶液對于含有聚烯烴的基料特別有效。
本發明的另一優點是，溶液產生了比含有疏水性或中等強度親水性的藥物活性化合物的結構可濕性更強的結構。當這些化合物加到基料中時，這些特性就轉移到了所得結構上。如果在用后可棄的有吸收能力的產品中，使用疏水性基料作為液體可滲透包衣材料，那么產品的性能可能會降低。也就是說，疏水性或中等強度親水性包衣可能抑制液體透過包衣進入吸收性材料中。加入烯二醇產生了親水性更強的溶液，因此產生了親水性更強的基料。
疏水性物質是這樣定義的，依據標準測定方法，例如ASTMD5725“在自動接觸角測定儀上使用的薄片材料的表面可濕性和吸收性”，如果置于此物質表面的水滴的接觸角大于90°，那么此物質就是疏水性物質。
如果產生的接觸角為30°-90°，此物質就是中等強度親水性物質，高強度親水性物質是接觸角小于30°的物質。如在說明書和所附權利要求中使用的一樣，可濕性物質是指中等強度或高強度親水性物質。
本發明的烯二醇是高強度親水性和/或可混合性非常強的物質。因此，可被用本發明溶液處理的吸收性結構吸收的含水體液對這種結構的親合力比對用純藥物活性化合物處理的結構的親合力要強。作為實例，可非限制性列舉的能用于本發明的烯二醇包括聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、丙二醇等。本發明的烯二醇在約低于35℃的溫度下是液體。所述重量一般是指其分子量。如在說明書和所附權利要求中使用的一樣，術語“分子量”是指化合物的數均分子量。烯二醇優選為分子量小于約600的聚乙二醇，或分子量小于約4000的聚丙二醇。本發明使用的溶劑最優選平均分子量小于約600的聚乙二醇。
能用于本發明、在本發明中使用的藥物活性化合物能抑制由不同細菌如Brown-Skrobot和Brown-Skrobot等人在美國專利5389374；5547985；5641503；5679369和5705182中公開的細菌導致的毒素的生成，所有這些文獻都列入本發明參考之內。這些化合物選自含有8-18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的單酯，其中所述單酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基；含有8-18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的二酯，其中所述二酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基；以及所述單酯和二酯的混合物。活性化合物優選甘油單月桂酸酯。
可通過將合適的藥物活性化合物溶在適當的烯二醇中來制備本發明的溶液。溶劑和溶質的加入次序對本發明不重要。可選擇性地利用少量能量來制備粘液，以減少制備均勻溶液所需的時間。
在本發明使用的溶液中，低分子量烯二醇與藥物活性化合物之間的比例約為5∶95-約95∶5；優選約為20∶80-約80∶20；最優選約為60∶40-約70∶30。
依據上述方法制備好溶液后，將其施用到基料中。有用的基料包括但不限于吸收性和非吸收性纖維，例如纖維素、人造纖維、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯基醋酸乙烯酯、聚氨基甲酸酯等；非織造織物，例如紡粘型織物，熱粘型織物，樹脂粘合織物等；多孔或無孔膜；泡沫，例如聚氨基甲酸酯泡沫；和超吸收性聚合物，例如聚丙烯酸等。優選將溶液施用到其中非織造織物含有熱粘合型合成纖維的非織造織物或其前體織物(一種或多種)中，例如聚丙烯和聚酯/聚乙烯雙組分纖維。本發明提供的溶液與含有烯類物質的基料的相容性特別好。施用本發明溶液可采用本領域技術人員知道的任意方法，例如滾動包衣、噴霧、浸泡等。
在本發明中，加到基料中的藥物活性化合物的量約為0.1-約2.0重量百分比；優選約為0.1-約1.0重量百分比；最優選約為0.1-約0.3重量百分比。由優選的溶液配比和藥物活性化合物的量所確定的施用到基料中的溶液的量約為0.2-約40重量百分比；優選約為0.2-約20重量百分比；最優選約為0.2-約6.0重量百分比。
本發明的基料可單獨使用，或在制備用后可棄的有吸收能力的產品中作為一個成份來使用。這種產品可包括局部或透皮施用的貼劑，鼻墊(鼻塞)、尿布、失禁用產品、衛生防護產品、身體擦拭品、床單或手術衣。優選將基料作為成份用在衛生防護品的生產中。溶液也可以施用到已制成的用后可棄的有吸收能力的產品中。
衛生防護品一般是指兩類不同范疇的產品，戴上后表面與會陰接觸的產品，戴上后內部部分或全部包含在陰道腔中的產品。外用衛生防護品包括但不限于女式內褲(pantiliner)、全尺寸墊和超薄用品。
內用衛生防護品可定義為吸收性產品，例如塞子等；收集性產品，例如Contente等人在美國專利5295984中描述的產品等；或上述兩種類型的組合產品。列入本發明參考文獻的美國專利4294253和4642108公開了塞子的構造和其制備方法。在本發明中，施加溶液的、優選的用后可棄的有吸收能力的產品是衛生塞。
生產用后可棄的有吸收能力的產品的方法包括，用液體可滲透材料將至少一部分吸收性材料包起來，其中排出的體液接觸并且穿透液體可滲透材料，然后進入到吸收性材料中存儲起來。液體可滲透材料可以是非織造織物，例如紡粘型織物、熱粘型織物，樹脂粘合織物等；三維和二維多孔高分子膜；或其它任何能使液體滲透并且戴上后使會陰部舒適的合適的遮蓋物。作為實例，可非限制性列舉的能用于本發明的吸收性材料包括纖維素纖維，例如木漿和棉漿；合成纖維，例如聚酯和聚烯烴；超吸收性聚合物，例如聚丙烯酸等。
制備方法可選擇性地包括將另一部分吸收性材料用液體可滲透材料包起來，以防止收集的體液從產品中完全滲透出來。適用的液體可滲透材料包括但不限于高分子膜或高分子包衣，例如聚烯烴(例如聚乙烯和聚丙烯)、聚乙烯基化合物(例如聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯和聚偏二氯乙烯)、共聚物(例如乙烯基醋酸乙烯酯)和一種或多種上述聚合物的混合物或層壓材料；體液排斥結構，例如非織造物、多孔膜、和在吸收性材料底層的排斥纖維層。
上述描述和實例是對本發明的說明，但不是對本發明的限制。本發明的保護范圍由下文所附的權利要求書確定。
權利要求
1.在低溫下制備含有藥物活性化合物的基料的方法，其中包括以下步驟a)制備烯二醇和選自下述化合物的藥物活性化合物的溶液i)含有8-18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的單酯，其中所述單酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基；ii)含有8-18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的二酯，其中所述二酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基；和iii)所述單酯和二酯的混合物；其中所述溶液在低于約35℃的溫度下是液體；及b)將溶液在低于40℃的溫度下施用到基料中。
2.根據權利要求1的方法，其中基料含有少于40％附加重量的溶液。
3.根據權利要求1的方法，其中所述藥物活性化合物是甘油單月桂酸酯。
4.根據權利要求1的方法，其中在制備的溶液中，烯二醇與藥物活性化合物之間的比例約為5∶95-約95∶5。
5.根據權利要求1的方法，其中所述的烯二醇是平均分子量小于約600的聚乙二醇。
6.根據權利要求1的方法，其中所述的烯二醇是平均分子量小于約4000的聚丙二醇。
7.根據權利要求1的方法，其中所述的基料包含纖維。
8.根據權利要求1的方法，其中所述的基料包含泡沫。
9.根據權利要求1的方法，其中所述的基料包含聚合物膜。
10.根據權利要求9的方法，其中所述的聚合物膜是多孔膜。
11.根據權利要求1的方法，其中所述的基料包含聚烯烴。
12.制備含有藥物活性化合物的用后可棄的有吸收能力的產品的方法，其中包括以下步驟a)制備烯二醇和選自下述化合物的藥物活性化合物的溶液i)含有8-18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的單酯，其中所述單酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基；ii)含有8-18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的二酯，其中所述二酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基；和iii)所述單酯和二酯的混合物；其中所述溶液在低于約35℃的溫度下是液體；及b)將溶液在低于40℃的溫度下施用到用后可棄的有吸收能力的產品中。
13.根據權利要求12的方法，其中所述的用后可棄的有吸收能力的產品包含聚烯烴。
14.根據權利要求12的方法制備的塞子。
15.制備含有藥物活性化合物的用后可棄的有吸收能力的產品的方法，其中包括以下步驟a)制備烯二醇和選自下述化合物的藥物活性化合物的溶液i)含有8-18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的單酯，其中所述單酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基；ii)含有8-18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的二酯，其中所述二酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基；和iii)所述單酯和二酯的混合物；其中所述溶液在低于約35℃的溫度是液體；b)將溶液在低于40℃的溫度下施用到用后可棄的有吸收能力的產品中；及c)用液體可滲透材料將至少一部分有吸收能力的材料包起來。
16.根據權利要求15的方法，其中所述的用后可棄的有吸收能力的產品包含聚烯烴。
17.根據權利要求15的方法制備的塞子。
18.含有添加劑的用后可棄的有吸收能力的產品，其中所述的添加劑含有在低于35℃的溫度是液體的溶液，該溶液含有烯二醇和選自下述化合物的藥物活性化合物a)含有8-18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的單酯，其中所述單酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基；b)含有8-18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的二酯，其中所述二酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基；和c)所述單酯和二酯的混合物；
19.根據權利要求18的用后可棄的有吸收能力的產品，其中所述藥物活性化合物是甘油單月桂酸酯。
20.根據權利要求18的用后可棄的有吸收能力的產品，其中所述的烯二醇是平均分子量小于約600的聚乙二醇。
21.根據權利要求18的用后可棄的有吸收能力的產品，其中所述的產品是塞子。
22.含有烯二醇和選自下述化合物的藥物活性化合物的溶液a)含有8-18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的單酯，其中所述單酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基；b)含有8-18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的二酯，其中所述二酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基；和c)所述單酯和二酯的混合物；其中所述溶液在低于約35℃的溫度下是液體。
全文摘要
本發明涉及在低溫下將藥物活性化合物加到基質中的方法。基質優選為在生產一次性吸收性產品中使用基質,或是產品本身。藥物活性化合物選自:含有8—18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的單酯,其中所述單酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基;含有8—18個碳原子的多羥基脂肪醇和脂肪酸的二酯,其中所述二酯在其脂肪醇殘基中含有至少一個羥基;和所述單酯和二酯的混合物。
文檔編號A61L15/46GK1243702SQ9911103
公開日2000年2月9日 申請日期1999年6月30日 優先權日1998年6月30日
發明者C·Y·M·楊 申請人:麥克尼爾-Ppc公司