專利名稱：：單斜晶系片狀晶體他扎諾特的制作方法
技術領域：
：本發明涉及具有特定晶形的3’-(1H-四氮雜茂-5-基)苯胺羰酸丁基酯(以下稱作他扎諾特)，以及以它作為有效成分的藥劑，并用于治療持續性干咳為主訴的慢性咳嗽的藥劑。他扎諾特是用下式表示的化合物。特許1225974號、特許1817456號、特許第1944680號、特許第1931778號及特許第2598703號公開了他扎諾特。這些文獻中僅描述了本化合物的制造法或醫藥品的制劑化法，對不同晶形引起的物理化學穩定性沒有作任何描述。且作為藥理作用，對由抗原導致的肥大細胞的化學介質游離抑制作用、哮喘預防作用，已經得到確認，但是沒有其他作用的記載。對一般的有機化合物，因晶形的不同，物理化學性質或藥理作用也不同，這已為公知。這些不同關系到制劑化過程的難易度或在醫藥用途中的藥效擴大等問題。以前對本化合物的晶形沒有任何的描述，在特許第1817456號中只暗示了在制劑化中晶形的變化，按照晶形不同而對醫藥品制造工序的有用性沒有任何描述。咳嗽因多種疾病引起，是與各種病情有關系的非常重要的癥狀。以慢性咳嗽為例，由細菌或病毒引起急性咽喉炎時，即使在發熱和疼痛減輕后，在數周內只要經受一點點的刺激，咳嗽也會重新發作，伴隨著神經激肽的參與或咳嗽受體敏感性亢進。在以僅經受長期咳嗽為主訴的病情中，有不伴隨喘鳴或呼吸困難，后來轉移為支氣管哮喘的情況，用鎮咳藥或支氣管擴張藥無效，這樣的病例很多，因此希望開發高效的治療藥物。本發明的目的在于提供因晶形熱力學穩定而使制劑化過程穩定性優異的他扎諾特，并且提供對慢性咳嗽有效的化合物。本發明者們，在反復多年的研究中，將他扎諾特溶解在各種溶劑中，進行重結晶化試驗，通過選擇溶劑，得到片狀和針狀晶體。任一種晶體都屬于單斜晶系，片狀晶體有a＝8.2埃，b＝7.1埃，c＝28.2埃，每不對稱單位的體積＝410.5立方埃的晶格，用單一甲醇或比率為1∶4的丙酮和己烷的混合溶劑使其重結晶化。采用差熱熱量測定裝置，該片狀晶體顯示出吸熱峰值158℃。針狀晶體具有a＝19.3埃，b＝14.6埃，c＝5.0埃，每不對稱單位的體積＝352.2立方埃的晶格，用乙酸乙酯使其重結晶化。采用差熱熱量測定裝置，該針狀晶體顯示出148℃和158℃二個吸熱峰。本發明是在上述發現的基礎上完成的。即，本發明提供了片狀晶體的他扎諾特，以及以其為有效成分的慢性咳嗽治療劑。下面詳細地說明本發明。在有機化合物的精制法中，有各種方法，而常用的是利用溶劑的結晶化法，根據溶劑的種類、溫度、混合溶劑的比例不同，將析出片狀、針狀及柱狀晶體等各種晶體。為了以所希望的任意晶形挑出這些晶形，需要各種方法。下面給出參考例和實施例更詳細地說明本發明，但是本發明不僅限于此。實施例1片狀晶體的結晶化方法(重結晶化)將20g他扎諾特在丙酮∶己烷＝1∶4的混合溶劑1.5L中加熱溶解后，在室溫下放置使其結晶化。該晶體是片狀晶體(他扎諾特-A)。針狀晶體的結晶化方法(重結晶化)將20g他扎諾特在乙酸乙酯2L中溶解后，在室溫下放置使其結晶化。下表表示結構解析數據(他扎諾特-B)。表1由表1所示的按照差示熱熱量測定裝置的吸熱峰，判斷出兩種晶形的他扎諾特的熱穩定性有差別，進行以下的實驗。實施例2熱轉移針狀晶體和片狀晶體在它們各自的熔點溶解后，冷卻至20℃，結晶化，測定紅外吸收光譜(IR)和差示熱的吸熱峰。表2象由表2獲知的那樣，在片狀晶體溶解后，一冷卻結晶化則成為片狀晶體，而針狀晶體轉移成片狀晶體。而且，將針狀晶體在熔點以下放置8小時，仍為固體狀態，幾乎全部轉移成為片狀晶體。從這些事實判斷片狀晶體熱穩定性非常高。由此可提高在制劑化過程中操作的簡便性。實施例3慢性咳嗽的臨床實驗1.對象疾患慢性咳嗽(在以干咳為主訴的患者和適合慢性咳嗽診斷標準的患者中進行)。慢性咳嗽的診斷標準1)慢性干咳持續8周以上2)不伴隨喘鳴、呼吸困難3)在夜間癥狀多發4)由運動或冷氣誘發咳嗽5)病理學意見是原則上正常，但聽取不能斷定是羅音(rales)。6)在呼吸機能中沒有中樞性阻礙跡象，顯示出末梢性阻礙。7)不能斷定是最近的吸煙、心肺疾病、服用ACE抑制劑等其他明確的原因。臨床癥狀的評價標準1.咳嗽的重癥度強3點較強2點弱1點無0點2.痰量多2點少1點無0點3.痰的切片惡1點良0點4.喉的癢癢(イガイガ)感有1點無0點5.噴嚏有1點無0點6.鼻子不通氣有1點無0點7.鼻涕有2點少1點無0點2.試驗方法1.試驗藥劑他扎諾特膠囊(1膠囊中他扎諾特片狀晶體75mg)2.用法·用量一天3次(早飯后，中飯后，晚飯后)口服他扎諾特，一次75mg(1膠囊)。根據年齡、癥狀適當增減。3.試驗期間4.觀察期間(i)對照觀察期間取2周。(ii)服用試驗藥劑結束后的經過觀察期間取4周。3.總給藥癥例數12(男4人，女8人)4.綜合評價1.患者的印象與對照期間比較試驗藥劑給藥期間和經過觀察期間的患者的綜合印象，根據下述7個級別進行判定。1、顯著好轉2、好轉3、稍微好轉4、沒有改變5、稍微惡化6、惡化7、顯著惡化判定時間試驗藥劑給藥結束時和經過觀察結束時2.整體改善度對臨床癥狀的轉變和患者的印象等進行綜合的判斷，根據下述7個級別進行判定。1、顯著改善2、中等程度改善3、輕度改善4、不變5、輕度惡化6、中等程度惡化7、顯著惡化判定時間試驗藥劑給藥結束時和經過觀察結束時3.總安全度在試驗藥劑給藥中發現的副作用的種類、程度、經過和臨床檢查對成效和追蹤調查的結果等進行綜合的判斷，根據下述5個級別進行判斷。1.無負作用2.有負作用但繼續服用試驗藥劑3.因副作用，減少試驗藥劑或停藥4.因副作用，中止服用試驗藥劑5.因副作用，中止服用試驗藥劑，需要進行處理判定時間試驗藥劑給藥結束時4.有用度對整體改善度和總安全度等進行綜合判斷，根據下述7個級別進行判定。1、非常有用2、有用3、稍微有用4、不認為有用5、稍微不理想6、不理想7、非常不理想判定時間試驗藥劑給藥結束時和經過觀察結束時5.藥劑的效果表3患者的印象</tables>表4最終整體改善度</tables>表5總安全度</tables>表6有用度</tables>象觀察以上表3-6獲知的那樣，他扎諾特(片狀晶體)顯示出對慢性咳嗽患者顯著的效果，說明了本化合物的有用性本發明的慢性咳嗽治療劑，對于因許多疾病引起的，與各種病情有關的極重要癥狀的慢性咳嗽有效果。而且，因為以熱力學穩定的片狀晶體作為晶形，能夠防止在制劑工序中晶形變異，確定能夠連續供給具有均一品質的醫藥品。權利要求1.具有單斜晶系(P21)，a＝8.2埃，b＝7.1埃，c＝28.2埃，每不對稱單位體積＝410.5立方埃晶格的3’-(1H-四氮雜茂-5-基)苯胺羰酸丁基酯。2.以具有單斜晶系(P21)，a＝8.2埃，b＝7.1埃，c＝28.2埃，每不對稱單位體積＝410.5立方埃晶格的3’-(1H-四氮雜茂-5-基)苯胺羰酸丁基酯作為有效成分的慢性咳嗽治療劑。全文摘要通過選擇晶形,得到了在制劑工序中穩定的晶形,從而提供了用通常的鎮咳劑或支氣管擴張劑難以得到充分治療效果的慢性咳嗽治療劑。為可預防在制劑工序中加熱引起的不穩定性從而對熱穩定的他扎諾特片狀晶體。該片狀晶體,是以經受長期咳嗽為主訴病情的慢性咳嗽治療劑。文檔編號A61K31/41GK1263889SQ9911098公開日2000年8月23日申請日期1999年6月25日優先權日1998年11月26日發明者池田賢次,武內正史,大竹康博,堀尾良宏申請人:若素制藥株式會社