專利名稱：苯并咪唑，含這些化合物的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及通式(Ⅰ)的新苯并咪唑，
其1-，3-同分異構體混合物及其鹽，特別是其和無機或有機酸或堿所形成的生理上可用的藥用鹽，它是有用的血管緊張肽拮抗物，尤其是血管緊張肽-Ⅱ-拮抗物，含這些化合物的藥物組合物及其用途以及其制備方法。
在上述通式Ⅰ中，Ra表示C1-3烷基、三氟甲基、氫、氟、氯或溴原子，Rb表示R1NH-，其中氫原子可用R-CX-基取代的、由C1-3烷氧基或R1NR3-在2-位置取代的3，4-二氧-1-環丁烯-1-基或3-硝基-1-吡咯-2-基取代，其中吡咯基又能被C1-3烷基在1-位置上取代，其中
R表示C1-5烷基，各含有1-3個碳原子的烷氧基或烷硫基，苯氧基或苯硫基或(R2NR3)-和X表示NO2-CH＝，(R4R5)C＝或R6N＝，其中R1表示氫原子或C1-3烷基，R2表示氫原子，有支鏈或無支鏈的C1-10烷基(該烷基在2-、3-或4-位置可被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，在所有情況下其中烷基部分均含1-3個碳原子)，C1-4烷基(它可被苯基或吡啶基取代，而且又能被羥基在2-、3-或4-位置取代)，C3-4環烷基，C5-6環烷基(其中亞乙基橋接可被鄰-亞苯基取代)，C6-8二環烷基(可被1、2或3烷基任選地取代)，R3表示氫原子或烷基，該烷基在2-或3-位置可被烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，其中，上述烷基和烷氧基部分均含1-3個碳原子，或R2和R3和它們之間的氮原子一起表示環狀C4-6亞烷基亞氨基(它可被一個或二個烷基或被苯基所取代，另外其中在3-，4-位置的亞乙基橋接又能被鄰-亞苯基取代)，嗎啉代或由C1-3烷基或苯基在4-位置任選地取代的哌嗪基，R4和R5可相同或不同，分別表示氰基、R2NR3-CO-或有碳原子總數為2-5的烷氧基羰基，其中R2和R3的限定如上，和R6表示氰基、四唑-5-基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基羰基、苯基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，其中烷基部分含有1-3個碳原子，Rc表示C2-4烷基，在烷基部分各有2或3個碳原子的烷氧基或烷硫基，或環丙基或環丁基和Rd表示能在體內轉化成羧基的基團，或它表示羧基、氰基、1H-四唑基、1-三苯基甲基-四唑基或2-三苯基甲基-四唑基。
上述短語“能在體內轉化成羧基的基團”指的是如下式的酯-CO-OR′，-CO-O-(HCR″)-O-CO-R″′and-CO-O-(HCR″)-O-CO-OR″′其中R′表示直鏈或支鏈C1-6烷基，C5-7環烷基，芐基，1-苯乙基，2-苯乙基，3-苯丙基，甲氧基甲基或肉桂基，R″表示氫原子或甲基和R″′表示直鏈或支鏈C1-6烷基，C5-7環烷基，苯基，芐基，1-苯乙基，2-苯乙基，或3-苯丙基。
上述通式Ⅰ的優選化合物，其1-，3-異構體混合物及其鹽是其中Ra表示甲基或氫、氟、氯或溴原子，Rb表示R1NH-，其中氫原子可被R-CX-、3，4-二氧-1-環丁烯-1-基(在2-位置被C1-3烷氧基或被(R1NR3)-取代)，或3-硝基-吡咯-2-基取代，而吡咯基又能被甲基在1-位置取代，其中R表示C1-3烷基，甲氧基，甲硫基，苯氧基或苯硫基或(R2NR3)-和X表示NO2-CH＝，(NC)2C＝或R6-N＝，其中
R1表示氫原子，或C1-3烷基，R2表示C1-3烷基(它可被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基在2-或3-位置取代)，而烷氧基和烷基部分可各含1-3個碳原子，或R2表示C5-7環烷基，R3表示氫原子、C1-3烷基、2-甲氧基乙基、2-二甲氨基乙基或2-二乙基氨基乙基或R2和R3與它們之間的氮原子一起表示環狀C4-5-亞烷基亞氨基(它可被一個或二個甲基取代)，嗎啉代基或哌嗪基(可被由C1-3烷基在4-位置任選地取代)，和R6表示在烷基部分有1-3個碳原子的烷基磺酰基或氰基、氨基磺酰基或苯基磺酰基，Rc表示C2-4烷基和Rd表示羧基、1H-四唑基、1-三苯基甲基四唑基或2-三苯基甲基四唑基。
上述通式Ⅰ的特別優選化合物，其1-，3-同分異構體混合物及其鹽是其中在4-位置的Ra表示甲基或氯原子，在6-位置的Rb表示R1NH-，其中氫原子可被R-CX-、3，4-二氧-1-環丁烯-1-基[由(R1NR3)-在2-位置取代]，或3-硝基-吡咯-2-基取代，而吡咯基又能被甲基在1-位置取代，其中R表示(R2NR3)-或C1-3烷基，和X表示NO2-CH＝，(NC)2C＝或R6-N＝，其中，R1表示氫原子或甲基，R2表示C1-3烷基，2-羥乙基，2-甲氧基乙基，2-二甲基氨基乙基或2-二乙基氨基乙基或C5-7環烷基，R3表示氫原子、C1-3烷基、2-甲氧基乙基、2-二甲氨基乙基或2-二乙基氨基乙基或R2和R3與它們之間的氮原子一起表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代基或哌嗪基或4-甲基-哌嗪基和R6表示氰基、氨基磺酰基、甲基磺酰基或苯基磺酰基，Rc表示C2-4烷基Rd表示羧基或1H-四唑基，尤其是如下化合物(a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸，(b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯，(c)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸，(d)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸，(e)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3-甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸，(f)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1，1-二甲基氨基-2-硝基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯，(g)4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-環丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸和(h)4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-甲基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯。
按本發明，該化合物是用如下方法制得的(a)為制備其中R表示各有1-3個碳原子的烷氧基或烷硫基，或苯氧基或苯硫基的通式Ⅰ的化合物，使通式為Ⅱ的化合物(其中Ra，Rc，Rd和R1的限定如上)與通式為Ⅲ的化合物反應，
式Ⅲ中，X限定如上，基團Y′可相同或不同，分別表示含1-3個碳原子的烷氧基或烷硫基，或苯氧基或苯硫基。
該反應最好在溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、二噁烷、四氫呋喃或氯仿)中，可任選地在有酸-結合劑(如碳酸鉀、三乙胺或吡啶)存在下進行，而后二種酸-結合劑也可用作溶劑，合適的反應溫度為0-50℃，但最好為室溫。
(b)為制備其中R為(R2NR3)的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅳ)的化合物與式(Ⅴ)的胺反應，
式(Ⅳ)中，Ra、Rc、Rd、R1和X的限定如上，和Y″表示各含有1-3個碳原子的烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基或烷基磺酰基或者Y″表示苯氧基、苯硫基、苯基亞磺酰基或苯基磺酰基，R2R3NH (Ⅴ)式(Ⅴ)中，R2和R3的限定如上。
該反應最好在溶劑(如乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷或苯)中，或所用通式(Ⅴ)的胺過量條件下，在任選的加壓容器中以及任選地在有堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶)情況下，在0-125℃溫度，最好在50-100℃溫度下進行。
若在通式Ⅳ化合的中Y″表示烷硫基或苯硫基時，則相應的亞磺酰化合物可方便地用氧化劑通過預先氧化而得到或若在通式Ⅳ化合物中Y″表示烷硫基、烷基亞磺酰基、苯硫基或苯基亞磺酰基，則相應的磺酰化合物可方便地用氧化劑通過預先氧化而得到。
預先氧化是用氧化劑(如過酸，如3-氯過苯甲酸)，在溶劑(如二氯甲烷、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷或苯)中，在0-50℃溫度，最好在室溫下進行。
(c)為制備其中R表示C1-5烷基的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅵ)化合物反應
式(Ⅱ)中，Ra、Rc、Rd和R1的限定如上，
式(Ⅵ)中，X的限定如上，R′表示C1-5烷基Y″′表示C1-3烷硫基。
該反應最好在溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、二噁烷、四氫呋喃或氯仿)中，任選地存在酸結合劑(如碳酸鉀、三乙胺或吡啶)情況下進行，而后二種結合劑也可用作溶劑，合適的反應溫度為0-50℃，但最好在室溫下。
(d)為制備其中Rd表示羧基的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅶ)的化合物轉化
式中Ra-Rc限定如上和Rd′表示通過水解、熱分解或氫解能轉化成羧基的基團。
例如，羧基的官能衍生物(如未取代或取代的酰胺、酯、硫羥酸酯、原酸酯、亞氨醚、脒或酐)，通過水解可轉化成羧基的腈基或四唑基;通過熱分解可轉化成羧基的含叔醇的酯如叔丁酯;通過氫解可轉化成羧基的含芳烷醇(aralkanols)的酯如芐基酯。
水解適宜地在有酸(如鹽酸、硫酸、磷酸、三氯乙酸或三氟乙酸)，或最有利的是在有堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)的情況下，在合適溶劑(如水、水/甲醇、乙醇、水/乙醇、水/異丙醇或水/二噁烷)中，在溫度-10℃-120℃，如在室溫至反應物混合物沸點溫度之間的溫度下進行。
若通式Ⅶ的化合物中Rd′表示氰基或氨基羰基時，這些基團也可用亞硝酸鹽(如亞硝酸鈉)，在有酸(如硫酸，它同時也可用作溶劑)的情況下，在溫度0-50℃下轉化成羧基。
若通式Ⅶ的化合物中Rd′表示如叔-丁氧基羰基時，該叔丁基也可熱解，可任選地在惰性溶劑(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氫呋喃或二噁烷)中，而且最好在有催化量酸(如三氟乙酸、對-甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸)的情況下，最好在所用溶劑的沸騰溫度如在40-100℃溫度下進行。
若通式Ⅶ化合物中Rd′表示如芐氧羰基時，該芐基也可在有氫化催化劑(如鈀/活性炭)情況下，在合適溶劑(如甲醇、乙醇、乙醇/水、冰醋酸、乙酸乙酯、二噁烷或二甲基甲酰胺)中，最好在0-50℃溫度范圍內，如在室溫下，在1-5巴氫壓下氫化裂解。在氫解過程中，同時其它基團可以被還原，如硝基可還原成氨基，芐氧基還原成羥基，亞乙烯基還原成相應的亞烷基，或肉桂酸基還原成相應的苯基-丙酸基，或它們被氫原子取代，如鹵原子被氫原子取代。
(e)為制備其中Rd表示1H-四唑基的通式Ⅰ的化合物，可使來自通式(Ⅷ)化合物的保護基裂解
式中Ra-Rc的限定如上，和Rd″表示1H-四唑基或2H-四唑基(它在1-或2-位置由保護基所保護)。
合適的保護基包括如，三苯基甲基、三丁基錫或三苯基錫基團。
所用保護基的裂解最好在存在氫鹵酸，優選的在有鹽酸情況下，在有堿如氫氧化鈉或酒精氨的情況下，在合適溶劑(如二氯甲烷、甲醇、甲醇/氨、乙醇或異丙醇)中，在0-100℃溫度下，但最好在室溫下進行，若反應在有酒精氨的情況下進行，則反應溫度較高，如在100-150℃，最好在120-140℃之間。
(f)為制備其中Rb表示R1NH-(其中氫原子可被上述一個3-硝基-吡咯-2-基取代)的通式Ⅰ的化合物，使在反應混合物中任選地生成的通式(Ⅸ)的化合物環化，
上式中，R1、R3、Ra、Rc和Rd的限定如上，且Y″″基可相同或不同，分別表示C1-3烷氧基。
該環化最好在溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷或水，或其含水混合物)中，在有酸(如鹽酸或硫酸)情況下，在0-125℃，最好在50-100℃溫度下進行。為此，所需的通式Ⅸ的化合物可方便地由相應的通式Ⅳ化合物與2-氨基-乙醛二乙縮醛反應而得到，該反應是在溶劑(如乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷或苯)中或在所用2-氨基-乙醛二乙縮醛過量情況下，在任選地存在堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶)的情況下，在0-125℃，最好在50-100℃溫度下進行。
(g)為制備其中Rb表示R1NH-(其中氫原子可被一個上述的3，4-二氧-1-環丁烯-1-基所取代)的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅱ)的化合物
((Ⅱ)式中，Ra、Rc、Rd和R1限定如上)與在烷氧基部分含有1-3碳原子的3，4-二氧-1，3-二烷氧基-1-環丁烯反應，和為制備相應的2-氨基化合物，接著使由此得到的2-烷氧基化合物與通式(Ⅴ)的胺反應式(Ⅴ)中，R2和R3的限定如上。
該反應最好在溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、二噁烷、四氫呋喃或氯仿)中，任選地存在酸結合劑(如碳酸鉀、三乙胺或吡啶)情況下進行，而后二個酸結合劑也可用作溶劑，合適的反應溫度為0-50℃，但最好為室溫。
由此得到的2-烷氧基化合物與通式Ⅴ的胺的后續反應最好是在溶劑(如乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷或苯或在過量的所用通式Ⅴ的胺)中，任選地在加壓容器中，任選地存在堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶)，在溫度為0-125℃，最好為50-100℃情況下進行。
(h)為制備其中Rd表示1H-四唑基的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅹ)的化合物(其中Ra-Rc的限定如上)與疊氮酸或其鹽反應
該反應最好在溶劑如苯、甲苯或二甲基甲酰胺中，在80-150℃，最好在125℃溫度下進行。最好在反應過程中疊氮酸由堿金屬疊氮化物如疊氮化鈉釋放(在存在弱酸如氯化銨的情況下)，或者，通過用稀酸如2N鹽酸或2N硫酸酸化，使反應混合物中得到的四唑化物鹽(tetrazolide salt)接著釋放，該四唑化物鹽是通過與疊氮酸鹽，最好與疊氮化鋁或疊氮化三丁基錫(它也可通過氯化鋁或三丁基氯化錫與堿金屬疊氮化物如疊氮化鈉反應，在反應混合物中方便地制得)反應而得到。
在上述反應中，存在的任何反應基如，羥基、氨基或烷基氨基均可以在反應過程用普通保護基(它在反應后再分裂)保護。
作為例子，羥基的保護基包括三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、叔丁基、芐基或四氫吡喃基，而氨基、烷基氨基或亞氨基的保護基可包括乙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基或芐基。
所用保護基的任選的后續分裂最好在含水溶劑(如水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水)中，在有酸(如鹽酸或硫酸)或在有堿金屬堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)的情況下，在0-100℃溫度，最好在反應混合物的沸騰溫度下，通過水解而進行。可是，芐基最好通過氫解而分裂，如用氫，在有催化劑如鈀/活性炭的情況下，在溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，可任選地加酸如鹽酸，在0-50℃溫度，但最好在室溫下，在氫壓為1-7巴，但最好3-5巴條件下進行。
若需要的話，由此得到的通式Ⅰ化合物異構體混合物可用如硅膠或氧化鋁基質，通過色譜法進行解析。
此外，得到的通式Ⅰ化合物可轉化成其酸加成鹽，特別是，為作藥用，可用無機或有機酸轉化成其生理上可用鹽。用于此目的的合適酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
而且，由此得到的通式Ⅰ新化合物若它們含有羧基或1H-四唑基則若需要的話，可接著用無機或有機堿轉化成其鹽，特別是，為作藥物，可轉化成其生理上可用鹽。合適的堿包括如氫氧化鈉、氫氧化鉀、環己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
在某些情況下，用作原料的通式Ⅱ-Ⅹ化合物是以文獻中得知的，或用文獻(如EP 253310，EP 291969，EP 392317，EP 468470和EP 502314)所述公知方法制得。
因此，如，通式Ⅱ的化合物是由得自相應取代的氨基化合物保護基的裂解而得到的，而取代的氨基化合物又可通過相應鄰-亞苯基二胺酰化，接著環化而得到，或通過相應鄰-氨基-硝基化合物酰化，接著使硝基化合物還原并環化而得到，而在該方法中任選得到的NH-苯并咪唑可通過與相應二苯基衍生物的烷基化而轉化成在1-位置用任何所用保護基，可任選地后續裂解而相應取代的化合物。
用作原料的通式Ⅳ化合物是通過通式Ⅱ的化合物與相應的通式Ⅲ的化合物反應而得到的，通式Ⅶ和Ⅷ的化合物是通過相應的1H-苯并咪唑與相應的二苯基衍生物反應而得到的。
若在通式Ⅶ或Ⅷ的起始化合物中Rb含有一個上述的3-硝基-吡咯基，則它可通過相應的1-烷基巰基-2-硝基-亞乙烯基氨基化合物與相應的2-氨基-乙醛乙縮醛反應，接著在存在酸的條件下環化而得到(也可參見J.Med.Chem.31，669(1988))。
若在通式Ⅶ或Ⅷ的起始化合物中Rb含有一個上述3，4-二氧-1-環丁烯基，則它可通過相應的氨基化合物與1，2-二烷氧基-3，4-二氧-1-環丁烯反應，接著與相應的胺反應而得到(也可參見J.Med.Chem.35，4720(1992))。
通式Ⅸ的起始化合物是通過相應的通式Ⅰ的1-烷基巰基-2-硝基-亞乙烯基胺與2-氨基乙醛二乙縮醛反應而得到。
用作起始原料的通式Ⅵ化合物可通過相應的取代的二烷基硫代化合物與相應的烷基鎂鹵化物反應而制得的。
制備該起始化合物所必需的胺的單烷基化描述于J.Chem.Soc.Chem.Com.1984 1335。
通式Ⅰ的新化合物(其中Rd表示能在體內轉化成羧基的基團，或羧基，或1H-四唑基)及其生理上可用鹽具有有用的藥物性能。它們是血管緊張肽拮抗物，尤其是血管緊張肽-Ⅱ-拮抗物。其它的通式Ⅰ化合物是用于制備上述化合物的有用中間體。
如下列化合物A＝4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸，B＝4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯，C＝4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸，D＝4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸，E＝4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3-甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸，F＝4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1，1-二甲基氨基-2-硝基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯，G＝4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-環丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸和H＝4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-甲基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯。
上述化合物生物活性試驗如下方法說明血管緊張肽-Ⅱ-受體結合在Tris緩沖液(50 mMol Tris，150 mMol NaCl，5 mMol EDTA，pH 7.40)中，使組織(鼠的肺)攪勻，在20000×g下離心二次，每次20分鐘。將制得的沉淀再懸浮在175(基于該組織的濕重)的培養緩沖液(50 mMol Tris，5 mMol MgCl2，0.2%牛血清白蛋白(BSA)，pH7.40)中。分別取0.1ml勻漿與50 pM[125I]-血管緊張肽-Ⅱ(NEN，Dreieich，FRG)一起在37℃下保溫60分鐘，在0.25ml總體積中增加試驗物濃度。通過玻璃纖維過濾器層快速過濾而終止保溫。該濾器分別用4ml冰冷緩沖液(25 mMol Tris，2.5 mMol MgCl2，0.1%牛血清白蛋白，pH為7.40)洗滌。在γ-計數器中測定結合的放射性。由劑量-放射性曲線測得相應的IC50值。
在所述試驗中物質A-H具有如下IC50。
而且，當上述化合物靜脈(i.v.)給藥時按劑量至多為30 mg/kg時，未見毒性副作用如，減弱收縮力的效應或心節律不齊。因此該化合物是有較好耐藥力的。
鑒于它們的藥用性能，該新化合物及其藥用鹽適用于治療高血壓和心機能不全，而且也可用于治療局部缺血的外循環混亂，心肌局部缺血(心絞痛)，用于預防心肌梗死后出現心機能不全，并能用于治療糖尿病的腎病、青光眼、胃腸病和膀胱疾病。
而且，該新化合物及其藥用鹽適用于治療肺病，如肺水腫和慢性支氣管炎，用于預防血管成形術后動脈再變狹窄，用于預防血管手術、動脈硬化和糖尿病血管病后血管壁增厚。由于乙酰膽堿和多巴胺在腦中釋放時血管緊張肽的作用，該新血管緊張肽拮抗物也適用于減輕中樞神經系統疾病，如抑郁癥，阿爾茨海默病，帕金森綜合癥及食欲過盛，以及識別功能疾病。
達到這些效果成人所需的合適劑量當靜脈內給藥時為0.5-100mg，最好為1-70mg，而當口服給藥時，為0.1-200mg，最好為1-100mg，一天1-3次。為此，在普通的蓋侖氏制劑(如單純或涂覆片劑、膠囊、粉劑、懸浮液或栓劑)中，按本發明制得的通式Ⅰ化合物可任選地與其它活性物質一起結合，例如降壓藥、ACE抑制劑、利尿劑和/或鈣拮抗劑，任選地可以和一種或多種惰性的普通載體和/或稀釋劑(如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/丙三醇、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂酰十六烷酸、羧甲基纖維素或脂族物質如硬脂或其合適混合物)一起加入。
可用于上述組合物中的外加活性物質包括例如，芐氟噻嗪、氯噻嗪、雙氫克尿噻、螺內酯、芐硫噻嗪、環噻嗪、利尿酸、速尿靈、美多心安、哌唑嗪、氨酰心安、心得安、鹽酸雙肼酞嗪、硫氮
酮、斐羅地平(felodipine)、硝吡胺甲酯、心痛定、硝吡丁甲酯、硝吡乙甲酯、巰甲丙脯酸、埃那拉普利爾(enalapril)、利西諾普利爾(lisinopril)、西拉札普利爾(cilazapril)、奎那普利爾(quinapril)、方辛諾普利爾(fosinopril)和拉明普利爾(ramipril)。這些活性物質的合適劑量為1/5的最低正常給定用量，至多為1/1的正常給定劑量，也就是說，如15-200mg雙氫克尿噻，125-2000mg氯噻嗪，15-200mg利尿酸，5-80mg速尿靈，20-480mg心得安，5-60mg斐羅地平，5-60mg心痛定或5-60mg硝吡乙甲酯。
下列實施例是用來說明本發明的實施例14′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸a)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯將3.27g(10.0mMol)2-正-丙基-4-氯-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑溶于50ml二甲亞砜中，向其中分批加入叔丁氧鉀1.23g(11.0mMol)，在室溫下攪拌得到的混合物30分鐘。然后向其中分批加入3.38g(11.0mMol)4′-溴甲基-聯苯基-2-羧酸甲酯。該反應混合物然后在室溫下攪拌3小時，拌入冰水，并用乙酸乙酯提取3次。合并有機相，用鹽水溶液洗滌，在硫酸鎂上面干燥。然后在真空中除去溶劑，殘余物在硅膠上(硅膠粒徑為0.032-0.063mm)進行色層分離，先用石油醚，再用石油醚和增加極性的乙酸乙酯(9∶1，4∶1和7∶3)作洗脫液。合并相同的部分，蒸干。
產量2.15g(為理論值的38%)熔點由118℃燒結(b)4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯將2.05g4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯溶于125ml乙醇中，與5ml 40%甲胺水溶液混合。該反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后攪拌下倒入鹽水溶液。用乙酸乙酯提取合并的有機相三次后，在硫酸鈉上干燥，并蒸干。該殘余物用石油醚/醚(14)攪拌24小時，將生成的固體抽吸過濾并干燥。
產量745g(為理論值的50%)熔點120-121℃(c)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯將0.7g(1.6mMol)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和395mg(1.6mMol)二苯基氰基碳酰二胺(diphenyl cyanocar bamidate)溶于75ml的異丙醇中，在室溫下攪拌18小時。然后使該混合物過濾以去除混濁物。在加壓容器中使濾液與約1ml氣態甲胺混合，加熱至100℃ 4小時。冷卻后，使該反應混合物蒸干，殘余物與100ml鹽水溶液混合。用乙酸乙酯提取合并的有機相三次后，在硫酸鈉上面干燥。粗產品在硅膠(粒徑為0.032-0.063mm)上進行色層法分離，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1和9∶1)作洗脫液。合并相同部分，并蒸干。
產量205mg(為理論值的21%)熔點＞250℃(分解)(d)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸將175mg(0.34mMol)4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯溶于20ml乙醇中，與2ml2N氫氧化鈉相混合，并在室溫下攪拌16小時。在真空中蒸出溶劑后，將粘性殘余物溶解在50ml碳酸氫鹽溶液中，在活性炭上過濾，在0℃加入2N乙酸，生成的沉淀抽吸過濾，用水洗滌并干燥。
產量95mg(理論值的56%)熔點251-254℃C27H25ClN6O2(500.99)計算值C 64.50 H 5.00 N 16.80 Cl 7.10測得值64.33 5.13 16.77 7.21實施例24′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸a)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯用類似于實施例1a方法由2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑和4′-溴甲基-聯苯基-2-羧酸甲酯制備。
產額為理論值的35%熔點176-177℃b)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯用類似于實施例1b方法由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和甲胺制備。
產額為理論值的78%Rf值0.40(硅膠;乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)c)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯用類似于實施例1c方法，由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯、二苯基氰基碳酰二胺和甲胺制備。
產額44%的理論值熔點117-119℃d)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額40%的理論值熔點247-249℃C28H28N6O2(480.57)質譜M+＝480實施例34′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸
a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯用類似于實施例1c的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯、二苯基氰基碳酰二胺和二甲胺制備。
產額34%的理論值Rf0.60(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額9.5%的理論值熔點由180℃燒結C29H30N6O2(494.60)質譜M+＝494實施例44′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯a)4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例1a的方法，由2-正-丙基-4-氯-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑和4′-溴甲基-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-聯苯制備。
產額35%的理論值Rf0.55(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)b)4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例1b的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-聯苯和甲胺制備。
產額72%的理論值熔點209-210℃c)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例1c的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-聯苯、二苯基氰基碳酰二胺和二甲胺制備。
產額50%的理論值熔點從134℃燒結這樣得到18%的4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯d)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯將225mg(0.29mMol)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-聯苯溶于10ml無水乙醇中，與2.5ml甲醇的鹽酸溶液混合，在室溫下攪拌90分鐘。然后在真空中除去溶劑，將殘余物溶解在二氯甲烷/乙醇(41)中，用甲醇的氨調節pH至8。加入5g硅膠后，將該混合物蒸發至干。殘余物在硅膠(粒徑為0.032-0.063mm)上色層分離，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1，19∶1，和9∶1)作洗脫液。合并相同部分，并蒸干。
產額15mg(10%的理論值)熔點204-206℃C28H27ClN10(539.05)質譜(M+H)+＝539/541(Cl)實施例54′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯a)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例1c的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-聯苯、二苯基氰基碳酰二胺和甲胺制備。
產額32%的理論值熔點222-224℃b)4′-[[2-正-丙基-4-氰-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例4d的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-氰-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-4-基)-聯苯和甲醇和鹽酸制備。
產額11%的理論值熔點＞250℃C27H25ClN10(525.02)質譜(M+H)+＝525/527(Cl)實施例64′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-環己基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯a)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氰基-聯苯用類似于實施例1a的方法，由2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑和4′-溴甲基-2-氰基-聯苯制備。
產額49%的理論值熔點243-244℃
b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯將4.75g(12.5mMol)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氰基-聯苯溶于200ml無水甲苯中，并與20.8g(62.5mMol)三丁基錫疊氮化物混合。該反應混合物在攪拌下回流5天。然后使溶劑蒸掉，使殘留物溶解在鹽水溶液中，用100ml乙酸乙酯提取3次。使合并的有機相在硫酸鈉上面干燥，并蒸干。殘留物在硅膠(粒徑為0.032-0.063mm)上進行色層分離，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1和9∶1)作洗脫液。合并相同部分，并蒸干。殘留物用醚/石油醚(1∶1)研制，抽吸過濾。
產額4.05g(77%的理論值)熔點從177℃燒結c)4′-[[2-正-苯基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基異脲基-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯將1.70g(4.0mMol)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯溶解在150ml異丙醇中，與30ml二氯甲烷和3.1g(13mMol)二苯基氰基碳酰二胺混合。該反應溶液在室溫下攪拌3天，然后蒸干。殘留物在硅膠(粒徑為0.032-0.063mm)上色層分離，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1和9∶1)作洗脫液。合并相同部分，蒸干。殘留物用醚/石油醚(1∶1)研制，并抽吸過濾。
產額905mg(40%的理論值)
熔點＞250℃d)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-環己基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例1c的方法，在沸騰異丙醇中由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-異脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和環己胺制備。
產額44%的理論值熔點從188℃燒結C33H36N10(572.72)質譜(M+H)+＝573實施例74′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例1c的方法，在沸騰異丙醇中由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-異脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和二甲胺制備。
產額24%的理論值熔點從202℃燒結C29H30N10(518.63)質譜M+＝518
實施例84′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-異丙基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例1c的方法，在沸騰異丙醇中由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-異脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)聯苯和異丙胺制備。
產額39%的理論值熔點從198℃燒結C30H32N10(532.66)質譜M+＝532實施例94′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二異丙基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例1c的方法，在沸騰異丙醇中由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-異脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)聯苯和二異丙胺制備。
產額19%的理論值熔點從185℃燒結C33H38N10(574.74)質譜(M+H)+＝575實施例104′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-吡咯烷基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸a)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸叔丁酯用類似于實施例1a的方法，由2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑和4′-溴甲基-聯苯基-2-羧酸叔丁酯制備。
產額68%的理論值熔點153-154℃b)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸叔丁酯用類似于實施例1b的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亞氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸叔丁酯和甲胺制備。
產額94%的理論值熔點118-119℃c)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲巰基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸叔丁酯將2.70ml(6.1mMol)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸叔丁酯溶于125ml異丙醇中，與2.38g(14mMol)2，2-二氰基-1，1-二甲巰基-乙烯混合，回流4天。蒸出溶劑，殘留物在硅膠(粒徑為0.032-0.063mm)上色層分離，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/乙醇(50∶1和25∶1)作洗脫液。合并相同部分，蒸干。殘余物用醚研制，抽吸過濾。
產額2.15g(62%的理論值)熔點186-188℃(d)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-吡咯烷基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸叔丁酯將425mg(0.75mMol)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2)-二氰基-1-甲巰基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸叔丁酯溶于25ml二氯甲烷中。然后在0℃，在氮氣氛下，逐滴加入380mg(1.1mMol)50%3-氯-過苯甲酸在5ml二氯甲烷中的溶液。該溶液在室溫下攪拌5小時，然后加入1.17g(16.5mMol)吡咯烷，該混合物在室溫下再攪拌12小時。然后蒸出溶劑，殘留物在硅膠(粒徑為0.032-0.063mm)上色層分離，先用二氯甲烷、再用二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1，和19∶1)作洗脫液。合并相同部分并蒸干。
產額185mg(41%的理論值)Rf值0.40(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)(e)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-吡咯烷基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸將185mg(0.31mMol)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-吡咯烷基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸叔丁酯溶于10ml二氯甲烷中，與1.5ml三氟乙酸混合。在室溫下放置3小時后，將溶液蒸干，將殘留物溶解在25ml碳酸氫鈉溶液中，在活性炭上過濾。將在5℃加入2N乙酸后生成的沉淀抽吸過濾，并干燥。
產額37mg(22%的理論值)熔點188-190℃C33H32N6O2(544.66)質譜(M+H)+＝545實施例114′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲基氨基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸(a)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲基氨基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸叔丁酯用類似于實施例10d的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲巰基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸叔丁酯，3-氯-過苯甲酸和甲胺制備。
產額44%的理論值熔點240-242℃b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲基氨基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例10e的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲基氨基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制備。
產額43%的理論值熔點從178℃燒結C30H28N6O2(504.60)質譜M+＝504實施例124′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸叔丁酯用類似于實施例10d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲巰基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-二羧酸叔丁酯和二甲胺制備。
產額38%的理論值熔點從138℃燒結b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例10e的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制備。
產額49%的理論值熔點178℃C31H30N6O2(518.62)質譜M+＝519實施例134′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲巰基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例10c的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和2，2-二氰基-1，1-二甲巰基-乙烯制備。
產額79%的理論值熔點184-185℃b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例10d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲巰基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和二甲胺制備。
產額29%的理論值熔點從208℃燒結
C31H30N10(542.65)質譜(M+H)+＝543實施例144′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲巰基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯-2-羧酸甲酯將826mg(2.0mMol)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯溶于75ml異丙醇中，與0.97g(6.0mMol)1，1-雙-(甲巰基)-2-硝基-乙烯混合，回流6小時。然后蒸出溶劑，加活性炭，使殘余物從異丙醇/石油醚(3∶1)中重結晶。
產額745mg(70%的理論值)熔點173-174℃b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯將250mg(0.47mMol)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲巰基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯溶于50ml異丙醇中，與1.0ml二甲胺混合，在加壓容器中加熱到60℃ 3小時。冷至室溫后，過濾生成的沉淀，用水和醚洗滌，并干燥。
產額195mg(79%的理論值)熔點127-128℃c)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額34%的理論值熔點從200℃燒結C29H31N5O4(513.60)質譜M+＝513實施例154′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基氨基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯-2-羧酸甲酯用類似于實施例14b的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲巰基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和甲胺制備。
產額68%的理論值
Rf0.15(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基氨基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基氨基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額30%的理論值熔點從188℃燒結C28H29N5O4(499.57)質譜M+＝499實施例164′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3-甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3-甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯-2-羧酸甲酯將413mg(1.0mMol)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯溶于50ml異丙醇中，與1.17g(4.0mMol)二苯基酰氨基磺酰基碳酰二胺混合，在室溫下攪拌2天。加入1.5ml甲胺后，在壓力容器中使該反應混合物加熱至60℃ 3小時。然后蒸出溶劑，使殘余物在硅膠(粒徑為0.032-0.063mm)上色層分離，先用二氯甲烷、再用二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1和19∶1)作洗脫液。合并相同部分，蒸干，用醚/石油醚(1∶1)研制殘余物，抽吸過濾。
產額235mg(43%的理論值)熔點115-117℃b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3-甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3-甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額31%的理論值熔點208℃C27H30N6O4S (534.64)質譜(M+H)+＝535實施例174′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯用類似于實施例16a的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯、二苯基酰氨基磺酰基碳酰二胺和二甲胺制備。
產額56%的理論值熔點188-189℃b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額26%的理論值熔點從165℃燒結C28H32N6O4S (548.67)質譜(M+H)+＝549實施例184′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[2-氰基-3-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)聯苯用類似于實施例6d的方法，在異丙醇中由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-異脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和N-(2-二甲氨基-乙基)-甲胺制備。
產額40%的理論值熔點220℃(從115℃燒結)C32H37N11(575.74)質譜(M+H)+＝576
實施例194′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[2-氰基-3-(2-羥基-乙基)-3-甲基-胍基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例6d的方法，在異丙醇中由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-異脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和N-(2-羥基-乙基)-甲胺制備。
產額47.5%的理論值熔點230℃(從108℃燒結)C30H32N10O (548.67)質譜(M+H)+＝549實施例204′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[2-氰基-3-(雙-2-甲氧基-乙基)-胍基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例6d的方法，在異丙醇中由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-異脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和雙-(2-甲氧基-乙胺制備。
產額27.5%的理論值熔點104-106℃(從70℃燒結)C33H38N10O2(606.74)質譜M+＝606
實施例214′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(N-(2-甲基-1-氰基亞氨基-丙基)-氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯a)(1-甲基-乙基)-(甲巰基)-亞甲基亞氨基-腈將由28.0g(0.23摩爾)異丙基溴和5.5g(0.23摩爾)鎂(在10ml二乙醚中)制得的格利雅溶液在30分鐘內同時用冰冷卻下逐滴加入到22.0g(0.15摩爾)二甲基氰基亞氨基二硫代碳酸酯(在150ml四氫呋喃中)的溶液中。該溶液在室溫下攪拌24小時，然后與100ml 4N鹽酸混合。相分離后，水相用50ml乙酸乙酯提取3次。合并的有機相用鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。粗產品在硅膠(粒徑為0.032-0.063mm)上色層分離，先用石油醚，然后用石油醚/乙酸乙酯(19∶1，9∶1和4∶1)的混合物洗脫。合并相同部分，蒸干。
產額4.65g(22%的理論值)Rf值0.40(硅膠;石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(N-(2-甲基-1-氰基亞氨基-丙基)-氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例1c的方法，在異丙醇中由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和(1-甲基-乙基)-(甲巰基)-亞甲基-亞氨基-腈制備。
產額20.3%的理論值熔點208-210℃(從162℃燒結)C30H31N9(517.65)質譜M+＝517實施例224′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[2-氰基-3-(2-羥基-乙基)-3-甲基-胍基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[2-氰基-3-(2-羥基-乙基)-3-甲基-胍基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額9.5%的理論值熔點212℃(從190℃燒結)C30H32N6O3(524.64)質譜(M-H)-＝523實施例234′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[2-氰基-3，3-[雙(2-二乙基氨基乙基)]-胍基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[2-氰基-3，3-[雙(2-二乙基氨基-乙基)]-胍基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額28.8%的理論值熔點168℃(從112℃燒結)C39H51N8O2(663.89)質譜(M-H)-＝663實施例244′-[[2-乙基-4-甲基-6-[2-氰基-3-(4-甲基-哌嗪基)-脒基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[2-氰基-3-(4-甲基-哌嗪基)-脒基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額3.9%的理論值熔點218℃(從173℃燒結)C31H33N7O2(535.66)質譜(M+H)+＝536實施例254′-[[2-乙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例6d的方法，在異丙醇中由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-異脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和二甲胺制備。
產額17.8%的理論值熔點從202℃燒結C28H28N10(504.61)質譜M+＝504
實施例264′-[[2-乙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額25.0%的理論值熔點208-210℃(從176℃燒結)C28H28N6O2(480.58)質譜M+＝480實施例274′-[[2-丙基-4-甲基-6-[1-N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲基氨基-2-硝基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[1-(N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲基氨基)-2-硝基-亞乙基氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額25.0%的理論值熔點218℃(從202℃燒結)C32H38N6O4(570.70)質譜(M-H)-＝569實施例284′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1，1-二甲基氨基-2-硝基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例14b的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲巰基-2-硝基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和二甲胺制備。
產額9.5%的理論值熔點從172℃燒結C29H31N9O2(537.64)質譜(M+H)+＝538實施例294′-[[2-乙基-4-甲基-6-(1，1-二甲基氨基-2-硝基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例14b的方法，由4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲巰基-2-硝基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和二甲胺制備。
產額23.1%的理論值熔點從196℃燒結C28H29N9O2(523.61)質譜(M+H)+＝524實施例304′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-嗎啉代-2-硝基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例14b的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲巰基-2-硝基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和嗎啉制備。
產額9.2%的理論值熔點178℃(從118℃燒結)C31H33N9O3(579.67)質譜(M+H)+＝580實施例314′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[1-(N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲基氨基)-2-硝基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例14b的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲巰基-2-硝基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和2-二甲基氨基-甲胺制備。
產額9.2%的理論值熔點182℃(從145℃燒結)C32H38N10O2(594.73)質譜(M+H)+＝595實施例324′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-環丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸a)4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-環丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯用類似于實施例1c的方法，在異丙醇中由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯、3，4-二乙氧基-3-環丁烯-1，2-二酮和二甲胺制備。
產額74%的理論值樹脂Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝91)b)4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-環丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-環丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和1N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額26.5%的理論值熔點312-315℃C30H28N4O4(508.60)質譜M+＝508實施例334′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-環丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例14b的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-乙氧基-3，4-二氧-1-環丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基]-聯苯和二甲胺制備。
產額38.8%的理論值熔點286-290℃C30H28N8O2(532.61)質譜(M+H)+＝533實施例344′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-甲基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-甲基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額47.9%的理論值熔點204-206℃C28H31N5O4S (533.60)質譜(M-H)-＝532實施例354′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-甲基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯用類似于實施例14b的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-甲基磺酰基-異脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和二甲胺制備。
產額58.0%的理論值熔點197-199℃(從172℃燒結)C28H31N9O2S (557.69)質譜(M+H)+＝558實施例364′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-苯基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-苯基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額30.8%的理論值熔點218-220℃C33H33N5O4S (595.70)質譜(M+H)+＝596實施例374′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[N-(3-硝基-吡咯-2-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[1-(2-二乙氧基-乙氨基)-2-硝基-亞乙基氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯-2-羧酸甲酯用類似于實施例14b的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲巰基-2-硝基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和氨基乙醛-二乙基乙縮醛制備。
產額32%的理論值油，Rf值0.50(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[N-(3-硝基-吡咯-2-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯將190mg(0.3mMol)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[1-(2-二乙氧基)-乙基氨基-2-硝基-亞乙基氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯在50ml0.05N鹽酸中在蒸汽浴上加熱30分鐘。冷卻后，用碳酸鈉溶液將pH調至8，該混合物用乙酸乙酯提取3次。合并的有機相用鹽水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥。蒸去水分后得到的殘余物在硅膠上進行色層分離，開始用二氯甲烷，接著用二氯甲烷/乙醇(25∶1和19∶1)洗脫。合并相同的部分，并蒸干。
產額105mg(65%的理論值)油，Rf值0.50(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)c)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[N-(3-硝基-吡咯-2-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[N-(3-硝基-吡咯-2-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額16.9%的理論值熔點從165℃燒結C29H27N5O4(509.60)質譜(M-H)-＝508
實施例384′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-氰基-1-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸用類似于實施例1d的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-氰基-1-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸甲酯和2N氫氧化鈉的乙醇溶液制備。
產額12.9%的理論值熔點182-184℃(從135℃燒結)C29H30N6O2(494.61)質譜M+＝494實施例394′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-鉀鹽用類似于實施例14b的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(1-甲巰基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和二甲胺制備。然后將由此得到的溶液在乙醇溶液中用氫氧化鉀溶液轉化成相應的鉀鹽。
產額47.2%的理論值熔點從118℃燒結C28H27ClKN9O2(596.16)質譜(M+H)+＝596/598(CL)實施例404′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-鉀鹽用類似于實施例10d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2，2-二氰基-1-甲巰基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯和二甲胺在有3-氯過苯甲酸情況下制備。然后在乙醇溶液中用氫氧化鉀溶液使由此得到的化合物轉化轉化成相應的鉀鹽。
產額52.5%的理論值熔點210-212℃(從177℃燒結)C30H27ClKN10(563.09)質譜(M+H)+＝563/565(CL)在如下的藥用實施例中，式Ⅰ的任何合適化合物，特別是其中Rd是羧基或1H-四唑基的化合物，均可用作活性物質實施例Ⅰ含50mg活性物質的片劑活性物質 50.0mg磷酸鈣 70.0mg乳糖 40.0mg玉米淀粉 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮 3.5mg硬脂酸鎂 1.5mg200.0mg制備
用聚乙烯吡咯烷酮水溶液使活性物質、CaHPO4、乳糖和玉米淀粉均勻潤濕。使塊狀物通過2mm篩，在50℃下在空氣循環的干燥器中干燥，再過篩。
加入潤滑劑后，在制片機中壓制成粒料。
實施例Ⅱ含50mg活性物質的涂層片劑活性物質 50.0mg賴氨酸 25.0mg乳糖 60.0mg玉米淀粉 34.0mg明膠 10.0mg硬脂酸鎂 1.0mg180.0mg制備將該活性物質與賦形劑混合，用明膠水溶液潤濕。過篩并干燥后將粒料與硬脂酸鎂混合，壓制成芯料。
用公知方法使制成的芯料包覆涂層。可將顏料加入涂層懸浮液或溶液中。
實施例Ⅲ含100mg活性物質的涂層片劑活性物質 100.0mg賴氨酸 50.0mg乳糖 86.0mg
玉米淀粉 50.0mg聚乙烯吡咯烷酮 2.8mg微晶纖維素 60.0mg硬脂酸鎂 1.2mg350.0mg制備使活性物質與賦形劑混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液浸濕。使浸塊料通過1.5mm篩子，并在45℃干燥。干燥后，再過篩，加入硬脂酸鎂。使該混合物壓成芯。用公知方法將由此制得的芯料包覆涂層。可將顏料加到涂層懸浮液或溶液中。
實施例Ⅳ含250mg活性物質的膠囊活性物質 250.0mg玉米淀粉 68.5mg硬脂酸鎂 1.5mg320.0mg制備將活性物質和玉米淀粉混合在一起，用水潤濕。使濕塊料過篩并干燥。使干粒料過篩，并與硬脂酸鎂混合。將最終混合物裝入1型硬明膠膠囊。
實施例Ⅴ每5ml含50mg活性物質的口服懸浮液活性物質 50.0mg羥乙基纖維素 50.0mg山梨酸 5.0mg70%山梨糖醇 600.0mg甘油 200.0mg調味劑 15.0mg水 (后加) 5.0ml制備將蒸餾水加熱至70℃，邊攪拌邊使羥乙基纖維素溶解在其中。加入山梨糖醇溶液和甘油，使該混合物冷至室溫。在室溫下加入山梨酸、調味劑和活性物質。邊攪拌邊使該懸浮液抽成真空以除去任何空氣。在5.0ml中所含劑量為50mg。
實施例Ⅵ含100mg活性物質的栓劑活性物質 100.0mg固體脂肪 1600.0mg1700.0mg制備使硬脂肪熔化。在40℃，使碾碎的活性物質均勻分散在熔化物中。使其冷至38℃，注入稍冷的栓劑模具中。
權利要求
1.通式(Ⅰ)的苯并咪唑，其1-、3-同分異構體混合物及其鹽，
其中Ra表示C1-3烷基、三氟甲基、氫、氟、氯或溴原子，Rb表示R1NH-，其中氫原子可被R-CX-、3，4-二氧-1-環丁烯-1-基(它在2位置被C1-3烷氧基或被(R1NR3)-取代)或3-硝基-吡咯-2-基取代，其中吡咯基又能被C1-3烷基在1-位置取代，其中R表示C1-5-烷基，各含有1-3個碳原子的烷氧基或烷硫基，苯氧基或苯硫基或(R2NR3)-和X表示NO2-CH=，(R4R5)C=或R6N=，其中R1表示氫原子或C1-3-烷基，R2表示氫原子，支鏈或無支鏈的C1-10-烷基(它在2-、3-或4-位置能被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，在所有情況下其中烷基部分均含1-3個碳原子，或R2表示C1-4烷基，它可被苯基或吡啶基取代，并且又能被羥基在2-、3-或4-位置取代，或R2表示C3-4環烷基，C5-6環烷基，其中亞乙基橋接可用0-亞苯基取代，或C6-8雙環烷基，它可任選地被1、2或3烷基取代，R3表示氫原子或烷基，該烷基可在2-或3-位置被烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，其中，上述烷基和烷氧基部分均含1-3個碳原子，或R2和R3和它們之間的氮原子一起表示環狀C4-6亞烷基亞氨基(它可被一個或二個烷基或被苯基所取代，而且其中在3-，4-位置上的亞乙基橋接又能被鄰亞苯基取代)，嗎啉代或由C1-3烷基或苯基在4-位置任選地取代的哌嗪基，R4和R5可相同或不同，分別表示氰基、R2NR3-CO-或碳原子總數為2-5的烷氧基羰基，其中R2和R3的限定如上，和R6表示氰基、四唑-5-基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基羰基、苯基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，其中烷基部分含有1-3個碳原子，Rc表示C2-4烷基，在烷基部分各有2或3個碳原子的烷氧基或烷硫基，或環丙基或環丁基和Rd表示能在體內轉化成羧基的基團，或Rd表示羧基、氰基、1H-四唑基、1-三苯甲基-四唑基或2-三苯基甲基-四唑基。
2.按權利要求1的通式Ⅰ苯并咪唑，其1-、3-同分異構體混合物及其鹽，其中Ra-Rc的限定如上，和Rd表示1H-四唑基，羧基或通式如下的基-CO-OR′，-CO-O-(HCR″)-O-CO-R″′和-CO-O-(HCR″)-O-CO-OR″′其中R′表示直鏈或支鏈的C1-6烷基，C5-7環烷基，芐基，1-苯乙基，2-苯乙基，3-苯丙基，甲氧基甲基或肉桂基，R″表示氫原子或甲基和R″′表示直鏈或支鏈的C1-6烷基，C5-7環烷基，苯基，芐基，1-苯乙基，2-苯乙基，或3-苯丙基。
3.按權利要求1的通式Ⅰ苯并咪唑，其1-、3-同分異構體混合物及其鹽，其中Ra表示甲基或氫、氟、氯或溴原子，Rb表示R1NH-，其中氫原子可被R-CX-、3，4-二氧-1-環丁烯-1-基(在2-位置被C1-3烷氧基或被R1NR3-取代)，或3-硝基-吡咯-2-基取代，而吡咯基又能被甲基在1-位置取代，其中R表示C1-3烷基，甲氧基，甲硫基，苯氧基或苯硫基或(R2NR3)-基和X表示NO2-CH＝，(NC)2C＝或R6-N＝，其中R1表示氫原子或C1-3烷基，R2表示C1-3烷基，它可被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基在2-或3-位置取代，而烷氧基和烷基部分可各含1-3個碳原子，或R2表示C5-7環烷基，R3表示氫原子、C1-3烷基、2-甲氧基乙基、2-二甲氨基乙基或2-二乙基氨基乙基或R2和R3與它們之間的氮原子一起表示環狀C4-5-亞烷基亞氨基(它可被一個或二個甲基取代)，嗎啉代基或可被由C1-3烷基在4-位置任選地取代的哌嗪基，和R6表示烷基部分有1-3個碳原子的烷基磺酰基或氰基、氨基磺酰基或苯基磺酰基，Rc表示C2-4烷基和Rd表示羧基、1H-四唑基、1-三苯甲基四唑基或2-三苯甲基-四唑基。
4.按權利要求1的通式Ⅰ苯并咪唑，其1-、3-同分異構體混合物及其鹽，其中在4-位置上的Ro表示甲基或氯原子，在6-位置的Rb表示R1NH-，其中氫原子可被R-CX-基、在2位被(R1NR3)-取代的3，4-二氧-1-環丁烯-1-基、或3-硝基-吡咯-2-基取代，而吡咯基又能被甲基在1-位置取代，其中R表示(R2NR3)-或C1-3-烷基，和X表示NO2-CH＝，(NC)2C＝或R6-N＝，其中R1表示氫原子或甲基，R2表示C1-3烷基，2-羥乙基，2-甲氧基乙基，2-二甲基氨基乙基或2-二乙基氨基乙基或C5-7環烷基，R3表示氫原子、C1-3烷基、2-甲氧基乙基、2-二甲氨基乙基或2-二乙基氨基乙基或R2和R3與它們之間的氮原子一起表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代基或哌嗪基或4-甲基-哌嗪基和R6表示氰基、氨基磺酰基、甲基磺酰基或苯基磺酰基，Rc表示C2-4烷基和Rd表示羧基或1H-四唑基。
5.按權利要求1的通式Ⅰ的下列苯并咪唑，其1-、3-同分異構體混合物及其鹽(a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸，(b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯，(c)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸，(d)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亞乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸，(e)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3-甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸，(f)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1，1-二甲基氨基-2-硝基-亞乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯，(g)4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-環丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸和(h)4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-甲基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯苯。
6.按權利要求1-5的至少一種化合物與無機或有機酸或堿的生理上可用鹽。
7.含權利要求1-5的至少一種化合物或權利要求6的生理用鹽，任選地與一種或多種惰性載體和/或稀釋劑組成的藥物組合物。
8.權利要求1-6的至少一種化合物在制備具有血管緊張肽拮抗物活性的藥物組合物的用途。
9.權利要求7藥物組合物的制備方法，其特征在于，將權利要求1-6的至少一種化合物加到一種或多種惰性載體和/或稀釋劑中。
10.權利要求1-6的苯并咪唑的制備方法，其特征在于，(a)為制備其中R表示各有1-3個碳原子的烷氧基或烷硫基，或苯氧基或苯硫基的通式Ⅰ的化合物，使通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物反應，
式Ⅱ中，Ra，Rc，Rd和R1定義如權利要求1-5所述，式Ⅲ中，X的定義如權利要求1-5，Y′可相同或不同，分別表示有1-3個碳原子的烷氧基或烷硫基，或苯氧基或苯硫基或(b)為制備其中R為(R2NR3)的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅳ)的化合物與式通式(Ⅴ)的胺反應，
通式(Ⅳ)中，Ra、Rc、Rd、R1和X的限定如權利要求1-5，Y″表示各含有1-3個碳原子的烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基或烷基磺酰基，或苯氧基、苯硫基、苯基亞磺酰基或苯基磺酰基，通式(Ⅴ)中，R2和R3的限定如權利要求1-5，或(c)為制備其中R表示C1-5烷基的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅵ)化合物反應，
通式Ⅱ中，Ra、Rc、Rd和R1如權利要求1-5限定，
通式Ⅵ中，Ⅹ如權利要求1-5限定，R′表示C1-5烷基和Y″′表示C1-3烷硫基，或(d)為制備其中Rd表示羧基的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅶ)的化合物轉化成相應的羧基化合物，
式Ⅶ中，Ra-Rc如權利要求1-5所限定和Rd′表示通過水解、熱分解或氫解可轉化成羧基的基團，(e)為制備其中Rd表示1H-四唑基的通式Ⅰ的化合物，使來自通式(Ⅷ)化合物的保護基裂解
其中，Ra-Rc如權利要求1-5限定，和Rd″表示用保護基在1或2-位置保護的1H-四唑基或2H-四唑基，或(f)為制備其中Rb表示R1NH-基(其中氫原子可被一個上述的3-硝基-吡咯-2-基取代)的通式Ⅰ的化合物，使在反應混合物中任選地生成的通式(Ⅸ)的化合物環化，
式Ⅸ中，R1、R3、Ra、Rc和Rd如權利要求1-5所限定，Y″″可相同或不同，分別表示C1-3烷氧基，或(g)為制備其中Rb表示R1NH-基，(其中氫原子可被一個上述的3，4-二氧-1-環丁烯-1-基取代)的通式Ⅰ的化合物，使通式Ⅱ化合物(其中，Ra、Rc、Rd和R1如權利要求1-5限定)與在烷氧基部分有1-3個碳原子的3，4-二氧-1，3-二烷氧基-1-環丁烯反應，為制備相應的2-氨基化合物，使由此得到的2-烷氧基化合物接著與通式(Ⅴ)的胺反應式Ⅴ中，R2和R3如權利要求1-5限定，或(h)為制備其中Rd表示1H-四唑基的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅹ)化合物
(其中Ra-Rc如權利要求1-5限定)與疊氮酸或其鹽反應，和若需要的話，在反應(a)-(e)過程中，為保護反應基所用的保護基進行裂解和/或然后，若需要的話，將由此得到的通式Ⅰ化合物的1-、3-同分異構體混合物，通過同分異構體分離而解析成其1-、和3-異構體，或將由此得到的通式Ⅰ化合物轉化成其鹽，更具體地說，用無機或有機酸或堿轉化成其生理上可用的鹽。
全文摘要
本發明涉及通式(Ⅰ)的苯并咪唑，其具有有用性能的1-，3-同分異構體混合物及其鹽，其中，R特別是，該新化合物是血管緊張肽拮抗物。
文檔編號C07D403/10GK1088202SQ9311862
公開日1994年6月22日 申請日期1993年10月6日 優先權日1992年10月6日
發明者尤維·雷, 諾伯特·豪, 雅克·馮·米爾, 沃爾夫岡·維嫩, 邁克爾·安則夫 申請人:卡爾·托馬博士公司