專利名稱：具有多巴胺能活性的苯并咪唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的具有藥理活性的苯并咪唑衍生物和它們的酸加成鹽。本發明的化合物具有中樞多巴胺能的活性并且可用于治療中樞神經系統(CNS)的疾病。本發明的化合物優選作用于D4多巴胺受體。
現有技術中人們普遍認同的是，多巴胺受體對于動物體內的多種功能都有重要的作用。例如，這些受體的各種變化功能參與了精神病、上癮、睡眠、進食、學習、記憶、性行為的發生，以及參與了免疫應答的調節和血壓的調節。由于多巴胺受體控制了多種藥理作用，而另一方面，目前尚未了解受多巴胺控制的全部藥理作用。因此，存在有這樣的可能性，即優選作用于D4多巴胺受體的化合物對于人體可能具有多種的治療作用。
1993年2月3日公開的歐洲專利申請EP0526434是一類含有1-(芳基和雜芳基)4-丙基-哌啶取代基的苯并咪唑-2-酮類化合物，并指出這類化合物已被發現是中樞作用性的血清素激活劑。1993年6月30日公開的歐洲專利申請EP0548813是一類含有1-[3-(4-芳基和雜芳基)哌嗪-1-基]丙基取代基的取代的吲哚衍生物，并指出這類化合物已被發現是中樞作用性的血清素激活劑。1970年10月15日公開的德國專利申請DE2017265揭示了一類取代的1-[3-(4-芳基和雜芳基)哌嗪-1-基]丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑，并說明了用小鼠作試驗，結果發現這類化合物具有支氣管擴張作用。1980年4月29日公告的美國專利4,200,641和1989年5月11日公開的德國專利DE2714437揭示了一系列的1-[3-(4-二苯甲基)哌嗪-1-基]丙基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮化合物。用小鼠對這些化合物進行試驗，發現這些化合物具有抗組胺活性。1991年12月31日公開的美國專利4,954,503揭示了含有1-(芳基和雜芳基)4-丙基-哌嗪取代基的吲唑衍生物的一系列化合物，并說明了用小鼠對這類化合物進行試驗，發現這些化合物顯示有抗精神病活性和鎮痛活性。
在制備各種對于CNS系統顯示有活性的結構上不同類的化合物中，苯并咪唑和苯并咪唑酮部分一直被用作同屬取代基。具體的實例可以在下述的專利和專利申請中找到1986年12月18日公開的比利時專利申請BE904,945；1991年12月31日公告的美國專利申請4,954,503；1990年2月28日公開的歐洲專利申請EP200,322。
本發明人至今已合成了多種具有中樞多巴胺能活性的取代的1-[4-(芳基或雜芳基)-哌嗪-1-基]-3-(2-丙基-苯并咪唑-1-基)-丙-2-醇；1-{3-[4-(芳基或雜芳基)-哌嗪-1-基]-2-羥基丙基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮和1-{3-[4-(芳基或雜芳基)-哌嗪-1-基]-丙基]-1H-苯并咪唑衍生物。這些化合物對于D4多巴胺受體是優選的。
發明的簡要說明本發明涉及下述通式的化合物
其中每條虛線表示是或不是雙鍵；X是碳或氮；R1是芐基、選自苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基、或選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、喹啉基和咪唑基的雜芳基，其中上述每個芳基、雜芳基和(C1-C4)烷基及芐基的苯基部分可以被一個或多個取代基，優選為被0至2個取代基取代或不取代，所述的取代基分別選自鹵素(如氯、氟、溴或碘)、被1至3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、被1至3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、氰基、-C(＝O)R8、芳基和雜芳基，其中所說的芳基選自苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基以及所說的雜芳基選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、喹啉基和咪唑基；或，當X是氮時，R1視情況可以與X、R17及相連于R17的碳原子一起形成四氫喹啉環；R2和R3分別選自氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-CONH2和-NHC(＝O)R9，或R2和R3一起形成氧代基；R4是氫、硫、氧、(C1-C6)烷基、氨基、-NHR10、-SR10、OR10或羥基；R5、R6和R7分別選自氫、鹵素(如氯、氟、溴或碘)、氰基、被1至3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、被1至3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)酰基氨基、(苯基)[(C1-C6)酰基]氨基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基和雜芳基，其中所說的芳基選自苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基、所說的雜芳基選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、喹啉基和咪唑基；R8、R9和R10分別選自氫和(C1-C6)烷基；和R11是氫、(C1-C6)烷基或芐基，其中所說芐基的苯基部分可以被1至3個取代基，優選為被0至2個取代基取代或不取代，所述的取代基分別選自鹵素(如氯、氟、溴或碘)、被1至3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、被1至3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；每個R15和R16分別選自氫、甲基、氰基、-(C＝O)-NH2和-CH2-O-(C1-C6)烷基；R17是氫或，當X是氮時，R17視情況可以與其相連的碳原子、R1和X一起形成四氫喹啉環；上述定義的前提條件是(a)當R2、R3、R15和R16全部為氫時，R4不能為氧或羥基；(b)當通式I的五元環含有雙鍵時，R11不存在；(c)當R4是硫或氧時，R4雙鍵結合到與其相連的碳原子上且所述的碳原子單鍵結合到兩個相鄰的環氮原子上；以及(d)當X是氮且雙鍵結合到相鄰的碳原子上時，R1不存在。
呈堿性的通式I的化合物能夠與各種無機或有機酸形成多種鹽。這些酸可以用于制備呈堿性的通式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的是那些可生成無毒性酸加成鹽的酸，即可生成含有藥學上可接受的陰離子的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽(glucaronate)、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]的酸。
本發明還涉及通式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。
本文中使用的術語“一個或多個取代基”其含義包括1個至按可鍵合位置的數量為基準的最多可能達到的取代基數量。
除非另有說明，本文中所用的術語“烷基”是指含有直鏈、支鏈或環狀部分或其各種組合的飽和單價烴基。
除非另有說明，本文中所用的術語“烷氧基”是指具有通式-O-烷基的基，其中“烷基”定義如上所述。
本發明優選的化合物包括如下所述的化合物5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-(5-氯-苯并咪唑-1-基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-苯并咪唑；1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-3-甲基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；1-苯并咪唑-1-基-3-(4-鄰甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-(4-間甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-(4-對甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-{4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-萘-1-基-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-(4-芐基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(2-三氟甲基芐基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(2-乙氧基芐基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-{4-[3-(3-三氟甲基苯基)丙基]-哌嗪-1-基}-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-{4-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-哌嗪-1-基}-丙-2-醇；5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮；和5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；本發明的其它化合物包括
(4-氯-2-硝基苯基)-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}胺；{3-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)胺；4-氯-N1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}苯-1，2-二胺；1-(4，5-二氯-2-硝基苯基氨基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇；1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇；1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-丙基-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇；1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇；5-氟-1-(3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑；5-氯-1-(3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙基〕-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；5-氟-1-(3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙基〕-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；1-{4-[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羥基丙基)-哌嗪-1-基]苯基}乙酮；1-(4-苯并[1，3]二氧-5-基甲基-哌嗪-1-基)-3-苯并咪唑-1-基-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(3，4-二甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；
4-[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羥基丙基)-哌嗪-1-基]-苯酚；1-苯并咪唑-1-基-3-(4-苯乙基-哌嗪-1-基〕-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(3-苯基烯丙基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(3-氯丙基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；2-[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羥基丙基)-哌嗪-1-基]-1-嗎啉-4-基乙酮；1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-苯并咪唑-1-基-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-{4-[二(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(4-硝基苯基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羥基丙基)-哌嗪-1-羧酸；5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-1H-苯并咪唑；3-[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羥基丙基)-哌嗪-1-基]-1-基]-1-苯基-丙-1-酮；4-[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羥基丙基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(四氫呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羥基丙基)-哌嗪-1-基]-(四氫呋喃-2-基)甲酮；[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羥基丙基)-哌嗪-1-基]-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧-2-基)甲酮；[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羥基丙基)-哌嗪-1-基]-(四氫呋喃-2-基)甲酮；-2，3-二氫-苯并[1，4]二英-2-基〕甲酮；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二英-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(4-2-硝基丁基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；3-[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羥基丙基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氯苯基)-丙-1-酮；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(5，5-二苯基-戊-3-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-丙-2-醇；5，6-二氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-苯并咪唑；1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-丙基-苯并咪唑-1-基)-丙-2-醇；1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-丙-2-醇；1-[3-(4-芐基-哌嗪-1-基)丙基]-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑；1-[3-(4-苯并[1，3]二氧-5-基甲基-哌嗪-1-基)丙基]-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑；1-{3-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基〕-哌嗪-1-基]丙基}-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑；1-[3-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基〕丙基]-4-(4-氟苯基)-哌啶-4-醇；1-{3-[4-(4-氯苯基〕-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]丙基}-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑；1-{3-[4-(3，5-二氯-吡啶-2-基〕-哌嗪-1-基]丙基}-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-2-甲基-1-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑；2-[3-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基)丙基]-2，3，4，9-四氫-1H-arboline；1-{3-[4-(6-氯-噠嗪-3-基〕-哌嗪-1-基]丙基}-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑；1-{3-[4-(2-氯苯基〕-哌嗪-1-基]丙基}-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑；6，7-二氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；3-[3-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基)丙基]-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉；1-{3-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]丙基}-6，7-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-1-{3-[4-(5-氟嘧啶-2-基〕-哌嗪-1-基]丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；5，6-二氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；乙酸2-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]乙酯；1-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇；5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]-2-甲基丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]-2-甲氧基丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]丙基}-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]-3-甲基丁基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]-2-甲基丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]丙基}-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑；5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]丁基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；和5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]丁基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；本發明的其它實施方案包括(a)通式I的化合物，其中R1是苯基并且是未取代的或被1個或2個取代基所取代，所述的取代基選自鹵素、被1至3個氟原子取代的(C1-C6)烷基、被1至3個氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氰基、-C(＝O)R8、芳基和雜芳基；(b)通式I的化合物，其中R1是2，3-二氫化茚基并且是未取代的或被1個或2個取代基所取代，所述的取代基選自鹵素、被1至3個氟原子取代的(C1-C6)烷基、被1至3個氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氰基、-C(＝O)R8、芳基和雜芳基；(c)通式I的化合物，其中R1是萘基并且是未取代的或被1個或2個取代基所取代，所述的取代基選自鹵素、被1至3個氟原子取代的(C1-C6)烷基、被1至3個氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氰基、-C(＝O)R8、芳基和雜芳基；(d)通式I的化合物，其中R1是雜芳基并且是未取代的或被1個或2個取代基所取代，所述的取代基選自鹵素、被1至3個氟原子取代的(C1-C6)烷基、被1至3個氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氰基、-C(＝O)R8、芳基和雜芳基；(e)通式I的化合物，其中R5、R6和R7分別選自被1至3個氟原子取代或未取代的(C1-C6)烷基、被1至3個氟原子取代或未取代的(C1-C6)烷氧基、氰基和鹵素；(f)通式I的化合物，其中R4是氫；(g)通式I的化合物，其中R4是(C1-C6)烷基；(h)通式I的化合物，其中R4是氨基；
(i)通式I的化合物，其中R4是-NHR10；(j)通式I的化合物，其中R4是SR10；(k)通式I的化合物，其中R4是-OR10；(l)通式I的化合物，其中R4是羥基；(m)通式I的化合物，其中R11不存在；(n)通式I的化合物，其中R2和R3都為氫；(o)通式I的化合物，其中R2和R3中的一個或兩個都為羥基；(p)通式I的化合物，其中R2和R3一起形成一個氧代基；(q)通式I的化合物，其中R2和R3中的一個為(C1-C6)烷基；(r)通式I的化合物，其中X是碳；(s)通式I的化合物，其中X是氮；(t)通式I的化合物，其中R4是氧；和(v)通式I的化合物，其中R4是硫；上述通式I的化合物含有手性中心，并因此存在有不同的對映體形式。本發明涉及所有通式I化合物的旋光異構體和所有其它的立體異構體和這些異構體的混合物。
本發明還涉及用于治療和預防下述病癥的藥物組合物，所述的病癥選自睡眠紊亂、性病(包括性功能障礙)、胃腸疾病、精神病、感情性精神病、非器質性精神病、性格失常、情緒失常、行為和神經沖動性疾病、精神分裂癥和情感性分裂癥、煩渴癥、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、煩躁不安的躁狂癥、焦慮癥及其有關的病癥、肥胖癥、嘔吐、CNS的細菌感染疾病如軟膜蛛網膜炎、學習障礙癥、記憶障礙癥、帕金森病、抑郁癥、由精神安定劑引起的錐體束外副作用癥、抗精神藥惡性綜合征、下丘腦垂體疾病、充血性心力衰竭、化學藥品依賴癥如毒品癮和酒癮、血管和心血管疾病、眼部疾病(包括青光眼)、張力障礙、遲發性運動障礙、痙攣性抽搐(Gilles De LaTourettte)綜合癥和其它運動機能亢進、癡呆、局部缺血癥、帕金森病、運動障礙癥如靜坐不能、高血壓和由活動過強的免疫系統引起的疾病如哺乳動物(包括人)的過敏和炎癥，該組合物包含治療和預防上述這些病癥有效量的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
本發明還涉及治療和預防下述病癥的方法，所說的病癥選自睡眠紊亂、性病(包括性功能障礙)、胃腸疾病、精神病、感情性精神病、非器質性精神病、性格失常、情緒失常、行為和神經沖動性疾病、精神分裂癥和情感性分裂癥、煩渴癥、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、煩躁不安的躁狂癥、焦慮癥及其有關的病癥、肥胖癥、嘔吐、CNS的細菌感染疾病如軟膜蛛網膜炎、學習障礙癥、記憶障礙癥、帕金森病、抑郁癥、由精神安定劑引起的錐體束外副作用癥、抗精神藥惡性綜合征、下丘腦垂體疾病、充血性心力衰竭、化學藥品依賴癥如毒品癮和酒癮、血管和心血管疾病、眼部疾病、張力障礙、遲發性運動障礙、痙攣性抽搐綜合癥和其它運動機能亢進、癡呆、局部缺血癥、帕金森病、運動障礙癥如靜坐不能、高血壓和由活動過強的免疫系統引起的疾病如哺乳動物(包括人)的過敏和炎癥，該方法包括將治療和預防上述這些病癥有效量的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽施用于所說的哺乳動物。
本發明還涉及用于治療和預防下述病癥的藥物組合物，所說的病癥選自睡眠紊亂、性病(包括性功能障礙)、胃腸疾病、精神病、感情性精神病、非器質性精神病、性格失常、情緒失常、行為和神經沖動性疾病、精神分裂癥和情感性分裂癥、煩渴癥、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、煩躁不安的躁狂癥、焦慮癥及其有關的病癥、肥胖癥、嘔吐、CNS的細菌感染疾病如軟膜蛛網膜炎、學習障礙癥、記憶障礙癥、帕金森病、抑郁癥、由精神安定劑引起的錐體束外副作用癥、抗精神藥惡性綜合征、下丘腦垂體疾病、充血性心力衰竭、化學藥品依賴癥如毒品癮和酒癮、血管和心血管疾病、眼部疾病(包括青光眼)、張力障礙、遲發性運動障礙、痙攣性抽搐綜合癥和其它運動機能亢進、癡呆、局部缺血癥、帕金森病、運動障礙癥如靜坐不能、高血壓和由活動過強的免疫系統引起的疾病如哺乳動物(包括人)的過敏和炎癥，該組合物包含多巴胺能活性量的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
本發明還涉及治療和預防下述病癥的方法，所說的病癥選自睡眠紊亂、性病(包括性功能障礙)、胃腸疾病、精神病、感情性精神病、非器質性精神病、性格失常、情緒失常、行為和神經沖動性疾病、精神分裂癥和情感性分裂癥、煩渴癥、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、煩躁不安的躁狂癥、焦慮癥及其有關的病癥、肥胖癥、嘔吐、CNS的細菌感染疾病如軟膜蛛網膜炎、學習障礙癥、記憶障礙癥、帕金森病、抑郁癥、由精神安定劑引起的錐體束外副作用癥、抗精神藥惡性綜合征、下丘腦垂體疾病、充血性心力衰竭、化學藥品依賴癥如毒品癮和酒癮、血管和心血管疾病、眼部疾病(包括青光眼)、張力障礙、遲發性運動障礙、痙攣性抽搐綜合癥和其它運動機能亢進、癡呆、局部缺血癥、帕金森病、運動障礙癥如靜坐不能、高血壓和由活動過強的免疫系統引起的疾病如哺乳動物(包括人)的過敏和炎癥，該方法包括將多巴胺能活性量的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽施用于所說的哺乳動物。
本發明還涉及用于治療或預防疾病或病癥的藥物組合物，其包含多巴胺能活性量的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體，所說疾病和病癥的治療或預防可以通過改變(即增加或減少)哺乳動物(包括人)體內多巴胺介導的神經傳遞來進行或促進。
本發明還涉及治療或預防疾病或病癥的方法，其包括將多巴胺能活性量的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽施用于所說哺乳動物，所說疾病和病癥的治療或預防可以通過改變(即增加或減少)哺乳動物(包括人)體內多巴胺介導的神經傳遞來進行或促進。
本發明還涉及用于治療和預防下述病癥的藥物組合物，所說的病癥選自睡眠紊亂、性病(包括性功能障礙)、胃腸疾病、精神病、感情性精神病、非器質性精神病、性格失常、情緒失常、行為和神經沖動性疾病、精神分裂癥和情感性分裂癥、煩渴癥、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、煩躁不安的躁狂癥、焦慮癥及其有關的病癥、肥胖癥、嘔吐、CNS的細菌感染疾病如軟膜蛛網膜炎、學習障礙癥、記憶障礙癥、帕金森病、抑郁癥、由精神安定劑引起的錐體束外副作用癥、抗精神藥惡性綜合征、下丘腦垂體疾病、充血性心力衰竭、化學藥品依賴癥如毒品癮和酒癮、血管和心血管疾病、眼部疾病(包括青光眼)、張力障礙、遲發性運動障礙、痙攣性抽搐綜合癥和其它運動機能亢進、癡呆、局部缺血癥、帕金森病、運動障礙癥如靜坐不能、高血壓和由活動過強的免疫系統引起的疾病如哺乳動物(包括人)的過敏和炎癥，該組合物包含D4受體結合有效量的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
本發明還涉及治療和預防下述病癥的方法，所說的病癥選自睡眠紊亂、性病(包括性功能障礙)、胃腸疾病、精神病、感情性精神病、非器質性精神病、性格失常、情緒失常、行為和神經沖動性疾病、精神分裂癥和情感性分裂癥、煩渴癥、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、煩躁不安的躁狂癥、焦慮癥及其有關的病癥、肥胖癥、嘔吐、CNS的細菌感染疾病如軟膜蛛網膜炎、學習障礙癥、記憶障礙癥、帕金森病、抑郁癥、由精神安定劑引起的錐體束外副作用癥、抗精神藥惡性綜合征、下丘腦垂體疾病、充血性心力衰竭、化學藥品依賴癥如毒品癮和酒癮、血管和心血管疾病、眼部疾病(包括青光眼)、張力障礙、遲發性運動障礙、痙攣性抽搐綜合癥和其它運動機能亢進、癡呆、局部缺血癥、帕金森病、運動障礙癥如靜坐不能、高血壓和由活動過強的免疫系統引起的疾病如哺乳動物(包括人)的過敏和炎癥，該方法包括將D4受體結合有效量的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽施用于所說的哺乳動物。
本發明還涉及用于治療或預防疾病或病癥的藥物組合物，其包含D4受體結合有效量的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體，所說疾病和病癥的治療或預防可以通過改變哺乳動物(包括人)體內多巴胺介導的神經傳遞來進行或促進。
本發明還涉及治療或預防疾病或病癥的方法，其包括將D4受體結合有效量的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽施用于所說哺乳動物，所說疾病和病癥的治療或預防可以通過改變哺乳動物(包括人)體內多巴胺介導的神經傳遞來進行或促進。
本文中所用的術語“多巴胺能活性量”是指化合物的量足以能抑制多巴胺與多巴胺受體結合而改變(即增加或減少)哺乳動物(包括人)體內多巴胺介導的神經傳遞作用。
發明的詳細說明下面描述了通式I化合物的制備方法。在下述的這些反應路線中和下文的討論中，所有通式中的X、R1至R11和R15至R17和虛線如上述定義。
反應路線1
反應路線2
反應路線2(續)
反應路線3
反應路線4
反應路線5
反應路線5(續)
反應路線6
反應路線6(續)
(R13和R14＝H)
參見反應路線1，其中L是離去基團的通式II的化合物與通式III的化合物反應生成相應的通式1的化合物。適宜的離去基團包括氯、溴、碘、-O-(C1-C6)烷基磺酰基和-O-芳基磺酰基(如-O-苯基磺酰基、-O-萘基磺酰基、或-O-對硝基苯磺酰基)。另外，化合物II的R2和R3中有一個可以是氧并且可以和與其相連的碳原子及L一起形成環氧基團，而在此情況下，R2和R3中的另一個則選自上述為這些取代基所給出的定義。上述反應通常在惰性極性溶劑中，在約0℃-約150℃的溫度下進行，所說的惰性極性溶劑可以是，例如低級醇、環狀的或無環的烷酮(如乙醇或丙酮)、烷基酯(如乙酸乙酯)、環狀的或無環的一或二烷基酰胺(如N-甲基吡啶-2-酮或二甲基甲酰胺(DMF))、環狀的或無環的烷基醚(如四氫呋喃(THF)或異丙醚)或者二種或二種以上前述溶劑的混合物。反應優選在乙醇中，在約0℃至約溶劑回流溫度下進行。存在酸接受體如堿性碳酸鹽或叔胺是有用的。
參見反應路線2，通式I的化合物還可以按照下述方法來制備。通式IV的化合物與通式III化合物反應生成通式V的中間體化合物，通式IV中，R12選自NO2、NH2、脲基、硫脲基和-NH(C＝O)-Q，其中Q是氫、(C1-C4)烷基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基如上述R1的定義，Z為一個氧原子或二個氫原子(每個都單鍵結合到與Z相連的碳原子上)和L為如上述定義的適宜的離去基團。反應通常是在上述反應路線1中所述的惰性非極性溶劑中，在約0℃-約150℃的溫度下進行。優選的溶劑是乙醇，優選的反應溫度為約0℃至約溶劑的回流溫度。如同反應路線1的反應一樣，可以在反應中添加酸接受劑如堿性碳酸鹽和叔胺。
必須將其中Z是氧的通式V的中間體化合物轉化成相應的其中Z是(H，H)的化合物。可以使用任何一種現有技術中已知的標準還原方法，如在四氫呋喃溶劑中，通過其中Z是氧的通式V化合物與四氫呋喃(優選含有5摩爾當量)中的氫化鋁鋰進行反應來完成上述的轉化。
Z是(H，H)的通式V中間體化合物通過其與L’是適宜離去基團(如氯、溴、碘、氟、氨基、-O-(C1-C6)烷基磺酰基或O-芳基磺酰基，其中芳基選自苯基、萘基和對硝基苯基)的通式R4-C(＝O)-L’化合物及選擇性存在的脫水劑的反應，可以就地或離析后，將其轉化成相應的通式I的化合物。適用于該反應的溶劑包括惰性極性溶劑如環狀的或無環的烷基醚(如異丙醚和四氫呋喃(THF))、烷基酯(如乙酸乙酯)、環狀的或無環的烷基酮(如乙醇和丙酮)、吡啶衍生物(二甲基吡啶和三甲基吡啶)、鹵化溶劑(如二氯甲烷和二氯乙烷)和環狀的、無環的N，N-二烷基酰胺(如DMF和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP))、和無環的烷基酰胺(如甲酰胺或乙酰胺)。反應溫度可以為約0℃-約150℃。反應物(V和R4-C(＝O)-L’)優選最初在0℃下反應并且慢慢使反應溫度升至反應混合物的回流溫度。反應中可以添加酸接受劑如堿性碳酸鹽和叔胺。還可以添加脫水劑。
反應路線3是舉例說明其中X是氮和R1不是氫的通式I化合物的制備方法。這些出現在反應路線3的化合物以下將被稱之為“通式IA化合物”。參見反應路線3，這些化合物可以通過其中R1是氫的相應化合物與其中R1不是氫且L’是如上述定義的適宜離去基團的通式R1L’化合物反應來制備。適用于該反應的溶劑包括環狀的和無環的一和二烷基酰胺(如DMF或N-甲基-2-吡咯烷酮)、低級醇以及二種或二種以上選自上述各類溶劑的混合物。乙醇和N-甲基-2-吡咯烷酮是優選的溶劑。該反應溫度可以為約0℃-約150℃，優選為約0℃至溶劑的回流溫度。反應中可以添加的酸接受劑如堿性碳酸鹽和叔胺。
反應路線4說明了另一種制備通式I化合物的方法。參見反應路線4，其中L是離去基團的通式VII化合物與通式VIII化合物反應得到通式I的化合物。適宜離去基團的實例是氯、溴、碘、-O-(C1-C6)烷基磺酰基和-O-芳基磺酰基，其中芳基可以為例如苯基、萘基或對硝基苯基。另外，通式VII的R2和R3中有一個可以是氧并且可以和與其相連的碳原子及L一起形成環氧基團，而在此情況下，R2和R3中的另一個則選自上述為這些取代基而給出的定義。該反應通常使用相似于上述反應路線3中所用的溶劑和反應條件來進行。
通式II的化合物既可以商購也可以通過本技術領域內的普通技術人員所熟知的方法，由通式IV化合物來制備。在實施例2中例舉了從通式IV化合物制備通式II化合物的方法。
通式IV化合物可以用相似于下列參考文獻中所述的方法來制備有機化學雜志(J.Org.Chem.)，38，3498-502(1973)和化學協會雜志(J.Chem.Soc.)(C)，2364-66(1971)。例如，可以通過已知的在鄰位上含有R12取代基的苯胺衍生物與取代的或未取代的丙基轉移劑的反應來進行通式IV化合物的合成。在實施例8中描述了該合成方法。
其中X是氮的通式III的化合物可以通過下述的方法來制備，即商購的哌嗪與芳基轉移劑如4-硝基氟代苯、2-硝基氟代苯或類似的試劑進行反應，接著用已知方法使硝基變換成其它取代基。其中X是氮的通式III的化合物也可以通過商購的哌嗪與雜芳基轉移試劑的反應來制備，所說的雜芳基轉移劑是例如2-氯或2-S-甲基巰基嘧啶衍生物、2-氯或2-溴吡啶衍生物、2-氯或2-氟吡嗪衍生物、3-氯異苯并噻唑衍生物、3-氯異苯并噁唑衍生物、3-氯吲唑衍生物或類似試劑。這些反應優選在混合物形式的溶劑中，在約0℃-約150℃，優選在約0℃至反應混合物的回流溫度下進行，所說的混合溶劑，根據需要，可以含有如下這些物質的混合物環狀的和無環的一和二烷基酰胺和(C1-C4)醇或惰性有機溶劑如環狀的和無環的烷基醚(如乙醚和四氫呋喃)、環狀的和無環的烷基酯(如乙酸乙酯和γ-丁內酯)、環狀的和無環的烷基酮(如丙酮和環己酮)、吡啶衍生物或鹵化溶劑。反應中可以添加酸接受劑如堿性碳酸鹽、叔胺或類似的試劑、以及添加脫水劑。
其中X是碳的通式III的化合物可以通過這樣的方法來制備，即商購的4-哌啶酮與芳基轉移劑如芳基格利雅試劑或類似試劑進行反應，并使相應的芐醇中間體化合物脫水。其中X是CH的通式III化合物可以通過這樣的方法來制備，即商購的4-哌啶酮與芳基轉移劑如芳基格利雅試劑或類似試劑進行反應，并用二氧化鉑或鈀-碳使相應的芐醇中間體化合物加氫。
通式VI化合物可以通過實施例9中例舉通式II化合物與哌嗪或1-叔丁氧基羰基哌嗪的反應來制備，該反應優選在含有下述物質的混合溶劑中，在約0℃-約150℃，優選在約0℃至反應混合物的回流溫度下進行，所說的混合溶劑含有如下這些物質的混合物(C1-C4)醇和環狀的和無環的一和二烷基酰胺或惰性有機溶劑如環狀的和無環的烷基醚、環狀的和無環的烷基酯、環狀的和無環的烷基酮、吡啶衍生物或鹵化溶劑。反應中可以添加酸接受劑如堿性碳酸鹽、叔胺或類似的試劑。相應的哌嗪中間體(具有不同取代方式)可以通過這樣的方法來生成，即上述反應的產物與適宜的芳基轉移試劑如4-硝基氟代苯、2-硝基氟代苯或類似試劑反應，接著用已知的方法使硝基轉化成其它取代基。這種相應的哌嗪中間體也可以通過這樣的方法來制備，即其它的中間體與雜芳基轉移劑如2-氯或2-S-甲基巰基嘧啶衍生物、2-氯或2-溴吡啶衍生物、2-氯或2-氟吡嗪衍生物、3-氯異苯并噻唑衍生物、3-氯異苯并唑衍生物、3-氯吲唑衍生物或類似試劑進行反應。進行這些反應的優選條件相似于實施例11中所述的優選反應條件。
同樣，通式VII化合物可以通過這樣的方法來制備，即通式III化合物與通式L2-CH2-CH(R2)CH(R3)-CH2-L3的化合物進行反應，其中每個L2和L3是離去基團，例如其分別選自氯、溴、碘、O-烷基磺酰基和O-芳基磺酰基，其中芳基可以是例如苯基、萘基或對硝基苯基。另外，上述化合物的R2和R3中的一個可以是氧并且和與其相連的碳原子和L2或L3一起形成環氧基，而在此情況下，R2和R3中的另一個則選自上述為這些取代基而給出的定義。反應混合物可以含有一種或多種惰性有機溶劑如環狀的和無環的烷基醚、環狀的和無環的烷基酯、環狀的和無環的烷基酮、吡啶衍生物、鹵化溶劑或環狀和無環的N，N-二烷基烷基酰胺。反應溫度可以為0℃-約150℃。反應優選在0℃至反應混合物的回流溫度下進行。反應中可以添加酸接受體如堿性碳酸鹽、叔胺或類似的試劑。
通式VIII化合物可以按照現有文獻如在化學協會雜志.，P.1396(1949)，化學合成通訊(Synth.Commun.)，5，P461(1975)，美國化學協會雜志(J.Amer.Chem.Soc.)，73.，p.4297(1951)或化學協會雜志(J.chem.Soc.)，39，p.3155(1951)中描述的已知方法來制備。
反應路線5說明了用于制備通式I化合物的另一種不同的方法。參見反應路線5，通式IX化合物可以按照現有文獻中如在下述參考文獻中所述的已知方法進行制備化學協會雜志.，P1396(1949)，化學合成通訊.，5，P461(1975)，美國化學協會雜志.，73.，p.4297(1951)或化學協會雜志.，39，p.3155(1951)。這些化合物也可以如反應路線5所示，通過通式XI的取代或不取代的C3-C4烷基衍生物與通式III化合物的反應來制備。在結構式XI中，L和L’如上述定義且當R13和R14兩者都為氫時，L’視情況可以是硝基或保護的氨基；R2和R3如上述定義，R2和R3中的一個可以是氧且可以和與其相連的碳原子和L或L’一起形成環氧基；R13和R14兩者都為氫，只是-CL’R13R14部分視情況可以為氰基(即其中L’是氮及R13和R14代表鍵而不是基團)。
上述這些反應可以在溶劑中，在0℃-約150℃。優選在0℃至溶劑的回流溫度下便利地進行，所說的溶劑是例如醇、環狀和無環的烷基酮、環狀的和無環的烷基酯、環狀的和無環的一和二烷基酰胺、乙腈、環狀的和無環的烷基醚、或這些溶劑的混合物。反應中可以存在有酸接受劑如堿性碳酸鹽、叔胺或類似的試劑。
對于反應路線5和6中描述的所有結構而言，R13和R14如上述定義。因此，對于其中不含-CL’R13R14部分的所有這種結構而言，R13和R14兩者都為氫。
另外，通式IX的化合物還可以通過如上述定義的通式XI化合物與通式XVI化合物的反應來制備
其中L如上述定義。該反應中適用的和優選的溶劑及反應條件相似于上面所述的或通式XI和III化合物反應的溶劑和反應條件。
通式XVI化合物可以用相似于實施例23A的方法來制備。
可以按如下方法將通式IX化合物轉化成相應的通式X的化合物。當L’是保護的氨基時(例如當氮保護基是芐基、芐氧基羰基、叔丁氧基羰基或三苯甲基)，可以使用加氫或酸性去保護條件除去該保護基。當L’是用酞亞氨基保護的氨基時，可以使用標準的加氫條件除去該保護基。當L’是硝基時，可以使用常用的還原方法還原通式IX化合物來制備通式X的化合物。例如，可以使用氫化物試劑如氫化鋁鋰或硼烷，或在催化劑如阮內鎳、氧化鉑、鈀/碳或其它適宜的催化劑存在下，使用氫氣來進行還原反應。
當-CL’R13R14部分是氰基時，可以在氯化鈷存在下，使用氫化物試劑如氫化鋁鋰或硼氫化鈉，或使用本領域內的普通技術人員熟知的常用方法將其還原成-CH2NH2。
如反應路線5的第二頁中所示，所得的通式X的化合物與通式XII化合物(其中L”如L’的定義)的反應得到了其中R12是硝基的化合物(參見反應路線5且以下將稱之為通式V’化合物)，然后，可以通過還原該化合物中的硝基，將其轉化成其中的R4是甲基或三氟甲基的相應的通式I化合物。可以通過使用金屬如在乙酸或三氟乙酸(如果需要，可含有相應的酸酐)中的鋅或錫來進行上述反應。在通式V’化合物含有羥基取代基的情況下，可能會生成酯中間體，然后可以使用本領域內的普通技術人員熟知的常用方法將這些酯中間體轉化成相應的羥基取代的通式I化合物。例如，可以在約0℃-約150℃，優選約0℃至回流溫度下，使用在適宜有機溶劑中的堿金屬氫氧化物水溶液處理這類酯中間體，所說適宜的溶劑選自環狀的和無環的一和二烷基酰胺、C1-C4醇和這些溶劑的混合物。可以通過這樣的方法將通式I的羥基取代的化合物轉化成相應的烷氧基取代的化合物，即首先用堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鈣處理通式I的羥基取代的化合物，其中使用的溶劑和條件如上所述，然后，再用烷基化劑如甲基碘、硫酸二甲酯、烯丙基碘、乙基碘或類似的試劑進行處理。反應路線6說明了由通式XIII的羥基衍生物開始制備通式I化合物的方法。該原料即其中R12是硝基的通式XIII的化合物可以通過通式XI化合物(其中L是羥基和L’是氨基)與定義如上和如上述反應路線5中所述的通式XII化合物的反應來制備。該反應通常使用相似于反應路線1的反應中所用的溶劑和反應條件來進行。
可以使用常用的還原方法如用金屬(如鋅或錫)和鹽酸的混合物，或使用供氫化物試劑如氫化鋁鋰或硼烷，或在催化劑如阮內鎳、氧化鉑或鈀/碳存在下使通式XIII的反應物加氫，從而將其中R12是硝基的通式XIII的化合物轉化成其中R12是氨基的相應的通式XIII化合物。
可以通過使用金屬如在乙酸或三氟乙酸(如果需要，可含有相應的酸酐)中的鋅或錫使硝基還原，將其中R12是硝基的通式XIII的化合物轉化成其中R4是甲基或三氟甲基的相應的通式XIV化合物。然后，可以用本領域內的普通技術人員熟知的標準方法將該反應生成的酯中間體轉化成通式XIV的化合物。例如，可以在約0℃-約150℃，優選約0℃至回流溫度下，使用在適宜有機溶劑中的堿金屬氫氧化物水溶液處理這類酯中間體，所說適宜的溶劑選自環狀的和無環的一和二烷基酰胺、C1-C4醇。
另外，其中R4是烷基的通式XIV化合物可以通過這樣的方法來制備，即其中R12是氨基的通式XIII化合物與酰化劑如丙酰氯、異丙酰溴、乙酸/甲酸酐、甲酸乙酯或類似的試劑反應，然后，在約0℃至酸的沸點溫度下，用酸如鹽酸、三氟乙酸或甲磺酸的水溶液，優選鹽酸的水溶液處理上述生成的中間產物。
可以通過這樣的方法將其中R4是甲基或三氟甲基的通式XIV化合物轉化成其中L’是離去基團如氯、溴、碘、-O-烷基磺酰基和-O-芳基磺酰基(其中芳基可以是例如苯基、萘基、或對硝基苯基)的通式XIVA的化合物，即在約-25℃至約25℃，優選在約-25℃下，在酸接受劑如堿金屬碳酸鹽、叔胺或類似試劑存在下，其中R4是甲基或三氟甲基的通式XIV化合物與適宜溶劑中的烷基或芳基磺酰氯進行反應，所說適宜的溶劑選自環狀的和無環的一和二烷基酰胺、氯仿、二氯甲烷和吡啶和其混合物。當所需的通式XIVA中的L’為氯、溴或碘時，在約0℃至約反應混合物的回流溫度下，優選在回流溫度下，使相應的其中R4是甲基或三氟甲基的通式XIV化合物與在溶劑如氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯或其混合物中的磷酰鹵或亞硫酰鹵進行反應。
使用相似于反應路線1所示的反應中應用的溶劑和反應條件，通過所說的化合物XIVA與通式III化合物的反應可以將其中R4是甲基或三氟甲基和L’是離去基團如氯、溴、碘、-O-烷基磺酰基和-O-芳基磺酰基(其中芳基可以是例如苯基、萘基、或對硝基苯基)的通式XIVA的化合物轉化成通式I的化合物。
上述這些反應可以在溶劑如醇、環狀的和無環的烷基酮、環狀的和無環的烷基酯、環狀的和無環的一和二烷基酰胺、乙腈、環狀的和無環的烷基醚中，在約0℃-約150℃，優選約0℃至相同溶劑的回流溫度下，便利地進行。反應中還可有酸接受劑如堿金屬碳酸鹽、叔胺或類似的試劑存在。
在上述實驗部分中沒有具體描述的通式I中的其它化合物可以通過上述各反應的結合來進行制備，這一點對于本領域內的普通技術人員來說是顯而易見的。
在上述反應路線1-4中討論或說明的每個反應，除非另有具體說明，否則壓力并不是關鍵的反應條件。約0.5-約4大氣壓的反應壓力是可以接受的，且優選的反應壓力為常壓即約1大氣壓，因為其便于操作。
通式I的新化合物和其藥學上可接受的鹽(以下將被稱之為“本發明的治療化合物”)可以用作多巴胺能的制劑，即它們具有改變哺乳動物(包括人)體內多巴胺介導的神經傳遞。因此，它們可用作治療哺乳動物各種病癥的治的治療劑，這些病的治療或預防可以通過增加或減少多巴胺介導的神經傳遞來進行或促進。這些病癥包括睡眠紊亂、性病(包括性功能障礙)、胃腸疾病、精神病、感情性精神病、非器質性精神病、性格失常、情緒失常、行為和神經沖動性疾病、精神分裂癥和情感性分裂癥、煩渴癥、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、煩躁不安的躁狂癥、焦慮癥及其有關的病癥、肥胖癥、嘔吐、CNS的細菌感染疾病如軟膜蛛網膜炎、學習障礙癥、記憶障礙癥、帕金森病、抑郁癥、由精神安定劑引起的錐體束外副作用癥、抗精神藥惡性綜合征、下丘腦垂體疾病、充血性心力衰竭、化學藥品依賴癥如毒品癮和酒癮、血管和心血管疾病、眼部疾病(包括青光眼)、張力障礙、遲發性運動障礙、痙攣性抽搐綜合癥和其它運動機能亢進、癡呆、局部缺血癥、帕金森病、運動障礙癥如靜坐不能、高血壓和由活動過強的免疫系統引起的疾病如過敏和炎癥。
呈堿性的通式I化合物能與各種無機酸和有機酸形成多種不同的鹽。盡管，這些鹽必須是給動物用藥時可接受的。但是，實際上經常使用的理想方法是最初將通式I化合物以非藥用鹽的形式從反應混合物中分離出來，然后，用堿性試劑處理，將其簡單地轉化成游離堿化合物，接著再將該游離堿轉化成藥學上可接受的酸加成鹽。本發明堿性化合物的酸加成鹽可以通過這樣的方法容易地制備，即在含水溶劑介質中或在適宜的有機溶劑如甲醇或乙醇中用基本上等量的選用的無機酸或有機酸處理所說的堿性化合物。在細心蒸除溶劑之后，容易地獲得所需的固體鹽。另外，也可以通過向游離堿在有機溶劑中的溶液中加入適宜的無機酸或有機酸以使所需的酸加成鹽沉淀出來。
本發明的治療化合物可以通過口服、經表皮(例如，通過使用膏藥)、腸胃外或局部用藥的方式給藥。其中優選口服給藥。雖然使用劑量會根據病人的體重及病情，特別是給藥方式而有所變化，但是，通常這些化合物最佳的用藥劑量為每天約0.01毫克-約250毫克。在某些情況下，可能使用低于上述范圍下限的劑量就已足夠，而在另一些情況下，即使使用了更大的劑量也不會產生副作用，只要將這種大劑量分成若干個小劑量在一天內給藥即可。
本發明的治療化合物可以單獨施用或采用前面所述的兩種方式中的一種與藥學上可接受的載體或稀釋劑結合施用。上述用藥可以是以單一劑量或多個劑量給藥。更具體地說，本發明新的治療化合物可以以各種不同的劑量形式施用，即它們可以與各種藥學上可接受的惰性載體相結合制成片劑、膠囊劑、糖錠、錠劑、硬糖劑、粉劑、噴霧劑、霜劑、油膏、栓劑、液凝膠劑、凝膠劑、藥膏、洗劑、軟膏、酏劑、糖漿等。所說的載體包括固體稀釋劑或填料、無菌的含水介質和各種無毒的有機溶劑等。另外，可將口服的藥物組合物適當地甜化和/或加味。
就口服給藥而言，含有各種賦形劑如微晶纖維、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸的片劑可以與各種崩解劑及成粒粘合劑一起使用，所說的崩解劑為例如淀粉(優選玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些復合硅酸鹽；所說的成粒粘合劑為例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石對于片劑用藥而言往往也是十分有用的。相似類型的固體組合物還可用作明膠膠囊的填料；類似的優選物質還包括乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇。當含水懸浮劑和/或酏劑用于口服給藥時，其中的活性成分可以與各種甜味劑或香料、有色物質或顏料相結合，如果需要，還可與乳化劑和/或懸浮劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、丙三醇和這些物質的混合物相結合。
就腸胃外給藥而言，可以使用本發明的化合物在芝麻油或花生油或在含水丙二醇中的溶液。如果需要，并且液體稀釋劑首先呈等滲性的話，則應將這類含水溶液適當地緩沖。這些含水溶液適用于靜脈注射用藥。油溶液適用于內關節、肌肉內和皮下注射給藥。上述所有的這些無菌條件下的溶液制劑可以用本領域內的普通技術人員熟知的標準制藥技術來制備。
另外，當需治療皮膚的炎癥時，本發明的化合物還可以以局部用藥的方式給藥，這種給藥方式按照標準的藥學方法優選使用霜劑、液凝膠、藥膏、軟膏等。
本發明化合物的D4多巴胺能活性可以用下述的方法來測定。Van Tol等人在自然(Nature)，Vo1.350610(倫敦，1991)中描述了D4多巴胺活性的測定方法。首先獲取表達人體多巴胺D4受體的克隆細胞系(clonal cell line)并將其在含有5毫摩爾EDTA、1.5毫摩爾氯化鈣(CaCl2)、5毫摩爾氯化鎂(MgCl2)、5毫摩爾氯化鉀(KCl)和120毫摩爾氯化鈉(NaCl)的50毫摩爾Tris.HCl(PH7.4，4℃)緩沖液中均化(特氟隆研棒)。以39,000g的速度將得到的均漿離心分離15分鐘，并將所得的丸粒以150-250微克/毫升的濃度懸浮在緩沖溶液中。在飽和試驗中，將0.25毫升組織均漿的等分試樣置于高濃度[3H]螺哌隆(Spiperone)(最終濃度為70.3Ci/mmol；10-3000pM)重復試樣中，在22℃下，以總量為1毫升培養30-120分鐘。在競爭結合試驗中，從加入0.25毫升膜開始測定并在含有指征濃度的競爭配位體(10-4-10-3摩爾)和[3H]螺哌隆的比較試樣中，在不存在或存在有200uM GPP(NH)p(5’/脒基亞氨基二磷酸酯)的條件下進行培養，其中在22℃下，指示60-120分鐘。通過用Titertek細胞收集器快速過濾來終止測定，并接著用Sunahara，R.K.等人在自然，346，76-80(1990)中所述的方法對濾器進行氚的監測。在所有的試驗中，特異的[3H]Spiperone結合定義如用1-10微摩爾(+)Butaclamole或1微摩爾Spiperone抑制的結合。通過在Sunahara等人所述的數字式Micro-pp-11上運行非線性最小二乘方曲線擬合程序Ligand來分析飽和結合和競爭結合的數據。
使用上述的方法對本發明的近80個化合物進行了試驗。所有這些試驗化合物用小于1微摩爾的Ki代替了[3H]螺哌隆結合。
下面將用實施例來說明本發明。但是，應該認識到本發明的保護范圍并不僅限于這些實施例的具體細節。其中所述的熔點未經校正。
實施例11-(4-氟苯基)-4-環氧乙烷基甲基-哌嗪將2.5克1-(4-氟苯基)哌嗪、3.0克3-硝基苯磺酸2S-(+)縮水甘油酯(可從Aldrich公司購得)和1 5毫升二甲基甲酰胺(DMF)的混合物在室溫下保持12小時。向其中加入30毫升水并用二氯甲烷提取所得的混合物。收集二氯甲烷提取液、用20毫升水洗滌和用硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到的粗產物(3.5克油狀物)用色譜法提純固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脫液為5％甲醇的氯仿溶液。提純后所得物質試樣顯示236的M+/z且旋光度為[α]D＝-15.54(c＝1.1，CHCl3)。
實施例21-環氧乙烷基甲基-1H-苯并咪唑將2.7克1-H-苯并咪唑、和在30毫升DMF中的1克氫化鈉(60％)的混合物在室溫下保持0.3小時。向其中加入6克3-硝苯磺酸2S-(+)縮水甘油酯(可從Aldrich公司購得)并將所得的混合攪拌2小時。將上述混合物倒入100毫升冰中并用水和乙酸乙酯提取。收集乙酸乙酯提取液、用20毫升水洗滌和用硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到的粗產物(6.5克油狀物)用色譜法提純固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脫液為2％甲醇的氯仿溶液。提純后所得物質試樣顯示M+/z為175。
實施例31-苯并咪唑-1-基-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙二醇(兩種對映體)將0.26克1-H-苯并咪唑和在6毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的0.097克氫化鈉(60％)的混合物在室溫度下保持0.3小時。向其中加入1-(4-氟苯基)-4-環氧乙烷基甲基-哌嗪(0.52克)并將混合物攪拌12小時。將上述混合物倒入10毫升冰和水并用氯仿提取。收集氯仿提取液、用20毫升水洗滌和用硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到的粗產物(1.0克油狀物)用色譜法提純固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脫液為2％甲醇的氯仿溶液。提純后所得物質試樣顯示355的M+/z。用乙醚/鹽酸混合物處理上述所得物質的乙醇懸浮液以將其轉化成鹽酸鹽。該鹽的熔點為246-247℃，旋光度為[α]D＝-7.3(c＝0.5，MeOH)。
在80℃下，將2.0克1-環氧乙烷基甲基-1H-苯并咪唑、2.37克1-(4-氟苯基)哌嗪和25毫升乙醇的混合物攪拌48小時。將混合物倒入25毫升冰冷的氫氧化鈉水溶液中并用二氯甲烷提取。收集二氯甲烷提取液、用20毫升水洗滌和用硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到的粗產物(94.18克油狀物)用快速色譜法提純固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脫液為5％甲醇的氯仿溶液。通過用乙醚/鹽酸混合物處理上述提純后所得物質試樣(2.14克)的乙醇懸浮液以將其轉化成鹽酸鹽。該鹽的熔點為238-240℃，旋光度為[α]D＝-7.3(c＝0.5，MeOH)。
實施例41-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-苯并咪唑將5.0克{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-(4-氟-2-氨基苯基)胺、18毫升甲酸和75毫升甲酰胺在140-145℃下保持12小時。向其中加入水，并用氫氧化銨(NH4OH)以使其呈堿性和用乙酸乙酯提取。收集乙酸乙酯提取液、用20毫升水(2×20毫升)洗滌和用硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到的粗產物(2.14克油狀物)用色譜法提純固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脫液為2％甲醇的氯仿溶液。通過用乙醚/鹽酸混合物處理上述提純后所得物質試樣(2.2克)的乙醇懸浮液以將其轉化成鹽酸鹽。該鹽的熔點為236℃和質量為356.18。
實施例5N-(2-硝基-4-氟苯基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙酰胺將14.8克N-(2-硝基-4-氟苯基)-3-溴丙酰胺、9.0克1-(4-氟苯基)哌嗪、6.46克二異丙基乙胺和150毫升DMF的混合物在150℃下保持48小時。室溫下，向其中加入水(300毫升)并用氯仿提取所得的混合物。收集氯仿提取液、用20毫升水洗滌和用硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到的粗產物用色譜法提純固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脫液為氯仿。提純后所得物質試樣(12.7克)顯示M+/z為405。
實施例6{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-(2-氨基苯)胺將1.03克N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙酰胺和8.5毫升1.0摩爾氫化鋁鋰在THF中的溶液(在9℃下，用0.3小時時間添加)和10毫升THF在20-25℃下保持12小時。向其中緩慢添加1.7毫升10％氫氧化鈉水溶液后，混合物用硫酸鎂處理并分離出THF層。除去溶劑后得到的粗產物用標準的色譜法提純固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脫液為5％乙醇的乙酸乙酯溶液。提純后所得的物質試樣(0.22克)顯示M+/z為361。
實施例7N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙酰胺在20-25℃下，將3.0克N-(2-硝基-4-氟苯基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙酰胺、1克5％碳上鈀、100毫升乙醇和10毫升濃鹽酸置于有45磅/平方英寸氫氣存在的帕爾搖動器(Parr Shaker)中。在氫氣吸收停止之后，用氮氣吹掃混合物并分離出乙醇層。除去溶劑后得到的粗產物用標準的色譜法提純固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脫液為5％乙醇的乙酸乙酯溶液。提純后所得的物質試樣(0.22克)顯示M+/z為375。
實施例8N-(2-硝基-4-氟苯基)-3-溴丙酰胺將7.8克4-氟-2-硝基苯胺、8.57克3-溴丙酰氯(在0℃下，用0.3小時時間添加)、6.5克二異丙基乙胺和150毫升二氯甲烷的混合物在20-25℃下保持48小時。向其中加入水(300毫升)并用二氯甲烷提取混合物。收集二氯甲烷提取液、用水(2×20毫升)洗滌和用硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到的粗產物(14.7克)無需進一步提純即可直接使用。該粗產物物質試樣(14.79克)顯示M+/z為292。
實施例94-[3-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯將5.0克1-叔丁氧基羰基哌嗪、6.26克1-(3-氯丙基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮(可從Janssen公司購得)和4.16克二異丙基乙胺在150毫升乙醇中的混合物在80℃下保持12小時。在將混合物冷卻至室溫之后，向其中加入100毫升水并用氯仿提取混合物。收集氯仿提取物、用20毫升水洗滌和用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，得到10克黃色油產物，該產物無需進一步提純即可用于實施例10。
實施例101-[4-(3-哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮將在2毫升甲醇中鹽酸的和0.43克1-[4-(3-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氫-1h-苯并咪唑-2-酮的飽和溶液在50℃下保持1小時。在冷卻至室溫后，除去溶劑，所得殘留物懸浮在10毫升水中并用氫氧化銨水溶液使其呈堿性。用氯仿提取含水層。收集氯仿提取物、用20毫升水洗滌和用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，得到0.207克黃色油產物，該產物無需進一步提純即可用于實施例11。
實施例111-{3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮將0.054克2-氯5-三氟甲基吡啶、0.115克1-[4-(3-哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和在1-甲基-2-吡咯烷酮中的0.194克二異丙基乙胺的混合物在150℃下保持3小時。在將混合物冷卻至室溫之后，向其中加入10毫升水并用濃鹽酸酸化所得的混合物，用2×5毫升乙醚提取。然后，含水層用氫氧化銨水溶液中和并用乙酸乙酯提取。收集乙酸乙酯提取物、用20毫升水洗滌和用硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到的粗產物(0.085克)用色譜法提純固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脫液為2％甲醇的氯仿溶液。通過用乙醚/鹽酸混合物處理上述提純后所得物質試樣(0.015克)的乙醇懸浮液以將其轉化成鹽酸鹽(熔點183℃)。該試樣的M+/z為406。
實施例125-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑將在20毫升乙酸酐中的5.0克(3-[4-4-氟苯基〕哌嗪-1-基]丙基}-(4-氟，2-氨基苯基)胺和100毫升吡啶回流12小時。除去溶劑，用氫氧化鈉使殘留物呈堿性并用二氯甲烷提取。收集二氯甲烷層、用水(2×20毫升)洗滌并用硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到的粗產物用色譜法提純固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脫液為0.5-2％甲醇的氯仿溶液。通過用乙醚/鹽酸混合物處理上述提純后所得物質試樣的乙醇懸浮液以將其轉化成鹽酸鹽。該鹽的熔點為238-240，M+/z為371。
實施例13
5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑A.3-(2-氨基-4-氟苯基氨基)丙-1-醇將9.12克3-(2-硝基-4-氟苯基氨基)-丙-1-醇和4.0克10％碳上鈀的混合物懸浮在300毫升甲醇中并在室溫下，在氫氣氛下(40磅/平方英寸)搖動12小時。然后，用過濾除去不溶物，將反應混合物濃縮成深褐色油(5.25克3-(2-氨基-4-氟苯基氨基)-丙-1-醇粗產物)。
B.1-(3-羥基丙基)-2-三氟甲基-5-氟-1H-苯并咪唑將5.1克3-(2-氨基-4-氟苯基氨基)-丙-1-醇在50毫升三氟乙酸酐(TFAA)中的混合物回流加熱5小時。除去過量的TFAA并將殘留物溶解在500毫升乙酸乙酯中。收集乙酸乙酯層并用100毫升氫氧化鈉洗滌二次。水層用3×200毫升乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯層并用硫酸鈉干燥。除去溶劑后所得的殘留物用快速色譜法提純(固相SiO2；洗脫液開始用己烷，接著使用乙酸乙酯/己烷1∶1的混合物進行梯度洗脫)。得到由1-(3-羥基-丙基)-2-三氟甲基-5-氟-1H-苯并咪唑組成的固體物質。
C.1-(3-甲磺酰氧基丙基)-2-三氟甲基-5-氟-1H-苯并咪唑向冷卻的(-25℃)、攪拌著的1-(3-羥基丙基)-2-三氟甲基-5-氟-1H-苯并咪唑(2.09克)、三乙胺(2.22毫升)和二氯甲烷(12毫升)的混合物中滴加甲磺酸酐(2.78克)在14毫升二氯甲烷中的溶液。加完之后，將混合物加熱至室溫，用水(2×20毫升)提取、用硫酸鈉干燥并將其濃縮成稠的褐色油{上述1-(3-羥基丙基)-2-三氟甲基-5-氟-1H-苯并咪唑的甲基磺酰基酯粗產物}。
D.5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑將上述的1-(3-羥基丙基)-2-三氟甲基-5-氟-1H-苯并咪唑的甲基磺酰基酯粗產物、三乙胺(2.2毫升)和4-氟苯基哌嗪(2.87克)的混合物溶解在14毫升乙醇中并回流加熱12小時。將除去溶劑后得到的殘留物溶解在乙酸乙酯中并用水(2×10毫升)洗滌。濃縮乙酸乙酯層并用快速色譜法分離出產物(固相SiO2；洗脫液開始用己烷，接著使用乙酸乙酯/己烷1∶1的混合物進行梯度洗脫)。得到的是由5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑組成的固體物質(M+/z為424)。
實施例145-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]丙基}-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑向處于回流、攪拌中的11.5克3-(2-硝基-4-氟苯基氨基)丙-1-醇、200毫升乙酸和15.1毫升乙酸酐的混合物中加入少量鋅粉直至觀察到反應混合物不再脫色(約4小時)。過濾除去固體，用乙酸洗滌和將合并的乙酸層濃縮至黑色油。將油狀殘留物溶解在乙酸乙酯中并用2×50毫升水洗滌。收集有機層、除去溶劑、殘留物用1N氫氧化鈉(150毫升)/二噁烷的混合物(約150毫升)處理直至中間產物1-(3-乙氧基丙基)-2-甲基-5-氟-1H-苯并咪唑完全水解。然后，將混合物濃縮成深褐色油。該油狀產物用快速色譜法提純(固相SiO2；洗脫液開始用己烷，接著使用乙酸乙酯/己烷1∶1的混合物進行梯度洗脫)。得到的是4.67克1-(3-羥基丙基)-2-甲基-5-氟-1H-苯并咪唑(M+/z為421)。
實施例151-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-甲基-5-氟-1H-苯并咪唑向處于攪拌中的，冷卻的(-25℃)1-(3-羥基丙基)-2-甲基-5-氟-1H苯并咪唑(1.99克)、三乙胺(1.47毫升)和在15毫升CH2Cl2中的二氯甲烷(40毫升)的混合物中滴加甲磺酸酐在15毫升CH2Cl2中的溶液。在加完之后，將混合物加熱至室溫、用水(2×20毫升)提取、用硫酸鈉干燥并濃縮成由1-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-甲基-5-氟-1H-苯并咪唑粗產物組成的稠的褐色油。
實施例165-氟-1-{3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑向處于攪拌中的，冷卻的(-25℃)1-(3-羥基丙基)-2-甲基-5-氟-1H苯并咪唑(0.6克)、三乙胺(0.44毫升)和二氯甲烷(10毫升)的混合物中滴加甲磺酰氯(0.24毫升)在1.5毫升二氯甲烷中的溶液。加完之后，將混合物加熱至室溫、用水(2×20毫升)提取、用硫酸鈉干燥并濃縮成由1-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-甲基-5-氟-1H-苯并咪唑粗產物組成的稠的褐色油。將該甲基磺酰酯和叔丁基哌嗪羧酸酯(0.7克)混合物溶解在5毫升乙醇中并回流加熱12小時。然后，除去溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯中并用水(10毫升)洗滌。濃縮乙酸乙酯層并用快速色譜法(固相SiO2；洗脫液開始用己烷，接著使用乙酸乙酯/己烷1∶1的混合物進行梯度洗脫)分離產物。得到由5-氟-1-{3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑組成的固體物質。
實施例171-{3-[4-(6-氯-噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]丙基}-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑將1-(3-羥基丙基)-2-甲基-5-氟-1H-苯并咪唑(按照上面所述的方法，從0.68克1-(3-羥基丙基)-2-甲基-5-氟-1H-苯并咪唑制備)、0.68毫升三乙胺和0.97克4-(6-氯-吡嗪-3-基)哌嗪的混合物溶解在1.4毫升乙醇中并回流加熱12小時。除去溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯中并用水(2×10毫升)洗滌。濃縮乙酸乙酯層并用快速色譜法(固相SiO2；洗脫液開始用己烷，接著使用乙酸乙酯/己烷8∶1的混合物進行梯度洗脫)分離產物。得到由1-{3-[4-(6-氯-吡嗪-3-基)哌嗪-1-基]丙基}-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑(M+/z為388)。
實施例183-[3-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)丙基]-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉A.2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉將溴代乙酰溴(1.46毫升)緩慢地加入處于攪拌的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸甲酯(3.2克)、三乙胺(2.9毫升)和120毫升四氫呋喃的混合物中。反應1小時后，用過濾除去沉淀并將濾液濃縮成深色油。將所述的油溶解在120毫升乙醇中并在加入了苯甲胺(3.7毫升)之后，回流加熱18小時。然后，除去溶劑并將殘留物在乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)之間進行分配。乙酸乙酯層用水(2×20毫升)、鹽水(1×50毫升)洗滌并用硫酸鎂干燥。濃縮乙酸乙酯層并用快速色譜法(固相SiO2；洗脫液開始用25％在己烷中的乙酸乙酯，接著使用50％的乙酸乙酯/己烷的混合物進行梯度洗脫)分離產物。得到1.9克橙色固體，該固體由N-芐基甘氨酸和1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸的二酮哌嗪衍生物所組成。(C19H18N2O2-實驗值C，74.45％；H，5.99％；N，9.23％)B.3-[3-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)丙基]-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉將上述二酮哌嗪(C19H18N2O2)(1.0克)在20毫升四氫呋喃中的溶液緩慢地加入0.225毫克氫化鋁鋰在25毫升THF中的漿液中。加完后，在氮氣氛下，將混合物回流12小時。使混合物的溫度達到室溫，用硫酸鈉水溶液聚冷并通過Celite過濾，濃縮濾液并用快速色譜法分離產物，固相SiO2，洗脫液10％己烷中的乙酸乙酯。得到淺橙色油(0.56克)，該油由3-芐基-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉(M＋279)所組成。在室溫下，在50磅/平方英寸氫氣氣氛下，在200毫克碳上鈀存在的條件下，將該產物置于22毫升2％乙酸/甲醇中搖動7小時。過濾(Celite)除去不溶物，濃縮濾液并將殘留物在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉之間分配。乙酸乙酯層用水和鹽水(各為2×10毫升)洗滌、用硫酸鈉干燥并濃縮。得到0.134克2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉(M＋189)。
實施例193-[3-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)丙基]-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉將1-(3-羥基丙基)-2-甲基-5-氟-1H-苯并咪唑(按照上面所述的方法，從0.72毫摩爾1-(3-羥基丙基)-2-甲基-5-氟-1H-苯并咪唑制備)的粗甲磺酰酯、三乙胺(0.2毫升)和2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉(0.1克)的混合物溶解在10毫升乙醇/四氫呋喃(1/1)中并回流加熱12小時。然后，除去溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯中，乙酸乙酯層用水(2×10毫升)洗滌。濃縮乙酸乙酯層并用高壓液相色譜法分離產物，其中使用Waters C18 Bondapak125A柱作為固定相；洗脫液70％甲醇/水，流速10毫升/分鐘。得到3-[3-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)丙基]-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉(62毫克)。通過用甲磺酸處理上述所得物質在二氯甲烷中的溶液以使上述所得產物轉化成甲磺酸鹽。C23H27FN4×CH3O3S-實驗值C，5645％；H，6.91％；N，10.97％。
實施例201-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇A.1-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪]丙-2-醇在80℃下，將2.84克1-(4-氟苯基)-4-環氧乙烷基甲基哌嗪、2.6毫升苯甲胺和25毫升乙醇的混合物攪拌6小時。將混合物加入25毫升冰冷的氫氧化鈉水溶液中并用二氯甲烷提取。收集二氯甲烷提取物、用20毫升水洗滌并用硫酸鈉干燥。除去溶劑所得的粗產物(4.18克)可以用快速色譜法提純固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脫液5％甲醇的二氯甲烷溶液。在甲酸銨(3.9克)和碳上鈀(3.2克)存在下，通過攪拌上述所得物質(3.23克)的甲醇溶液(100毫升)使其脫芐基。通過過濾(硅藻土)除去不溶物質以分離出相應的伯胺。所得的是-種在放置后可固化的油。將粗中間產物試樣(1.17克)溶解在50毫升甲苯中，并在2，4-二氟-硝基苯(0.5克)和碳酸鉀(0.7克)存在下加熱18小時。除去溶劑后所得的殘留物在乙酸乙酯(30毫升)和水(10毫升)之間進行分配。乙酸乙酯層用水和鹽水(各為2×5毫升)洗滌并用無水硫酸鎂干燥。濃縮乙酸乙酯層，殘留物用快速色譜法(固相SiO2；洗脫液為乙酸乙酯)提純得到中間產物(1-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇)。
B.1-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇用3小時時間，向加熱的1-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇(0.73克)在含有乙酸酐(0.4毫升)的乙酸(20毫升)中的溶液中加入少量鋅粉(1.26克)。然后，使混合物的溫度達到室溫，過濾(Celite)除去不溶物并濃縮濾液。將濃縮物在乙酸乙酯(50毫升)和碳酸氫鈉水溶液(30毫升)之間分配。乙酸乙酯層用水和鹽水(各為2×10毫升)并用硫酸鎂干燥。用快速柱色譜分離產物，固相SiO2(40μm，Baker)；洗脫液先使用己烷，接著使用50％乙酸乙酯的己烷溶液。得到二種產物(1)1-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇和(2)乙酸2-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]乙酯。熔點108-110℃。
實施例215-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑在氮氣氛下，將1-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇(0.063克)、在10毫升四氫呋喃中的氫化鈉(0.015克)的混合物攪拌20分鐘，期間加入甲基碘(0.18毫升)。12小時后，除去溶劑，將殘留物在乙酸乙酯(20毫升)和水(10毫升)之間進行分配。乙酸乙酯層用鹽水(2×2毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，用快速柱色譜分離產物；固相SiO2；洗脫液先使用2％乙醇的二氯甲烷溶液，接著使用5％乙醇的二氯甲烷溶液進行梯度洗脫，得到油狀的5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑。可以用馬來酸處理上述產物的醚溶液以將其轉化成馬來酸鹽，收集沉淀。熔點70-77℃。
實施例225-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑A.3-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-2-甲基-丙-1-醇在2，4-二氟-硝基苯(3.25克)和碳酸鉀(2.1克)存在下，將溶解在30毫升甲苯中的3-氨基-2-甲基-丙-1-醇(5.1克)加熱18小時。將除去溶劑后得到的殘留物在乙酸乙酯(300毫升)和水(100毫升)之間進行分配。乙酸乙酯層用水和鹽水(各為2×50毫升)洗滌、用無水硫酸鎂干燥。濃縮乙酸乙酯層并用快速色譜法分離產物，固相SiO2；洗脫液先使用10％乙酸乙酯的己烷溶液，接著使用20％乙酸乙酯的己烷溶液進行梯度洗脫，得到3-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-2-甲基-丙-1-醇(5.62克)。C10H13FN2O3-實驗值C，52.46％；H，5.88％；N，12.41％。
B.甲基磺酸3-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-2-甲基丙基酯向冷的(-25℃)，處于攪拌的3-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-2-甲基丙-1-醇(2.0克)、在二氯甲烷(50毫升)中的三乙胺(1.82毫升)的混合物中滴加甲基磺酸酐(1.6克)在50毫升二氯甲烷中的溶液。加完后，將混合物加熱至室溫、用水(2×20毫升)提取、用硫酸鈉干燥并將其濃縮成稠的褐色油狀的甲基磺酸3-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-2-甲基丙基酯粗產物(2.74克)。
C.(4-氟-2-硝基-苯基)-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙基}胺將上述甲基磺酸3-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-2-甲基丙基酯粗產物(2.6克)、三乙胺(2.5毫升)和4-氟苯基哌嗪(3.7克)的混合物溶解在100毫升乙醇中并回流加熱12小時。將除去溶劑后得到的殘留物溶解在400毫升乙酸乙酯中并用水(2×100毫升)洗滌。濃縮乙酸乙酯層并用快速色譜法(固相SiO2；洗脫液25％己烷的乙酸乙酯溶液，)分離產物。得到橙色固體，該固體由(4-氟-2-硝基-苯基)-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙基}胺所組成。C20H24F2N4O2-實驗值C，61.37％；H，6.21％；N，14.51％。
D.5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑向處于加熱、回流和攪拌的15克(4-氟-2-硝基-苯基)-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙基}胺、乙酸(45毫升)和乙酸酐(0.59毫升)的混合物加入少量的鋅粉(27克)直至觀察到反應混合物不再脫色為止(約4小時)。然后，過濾除去固體，用乙酸洗滌不溶物并將收集的乙酸層濃縮成黑色油。將該油狀的殘留物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中并用2×20毫升水洗滌。乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥并濃縮成深褐色油。用快速色譜法(固相SiO2；洗脫液先使用25％乙酸乙酯的己烷溶液，接著使用75％乙酸乙酯的己烷溶液進行梯度洗脫)分離產物。得到20克5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑固體。通過用甲基磺酸酸處理游離堿的乙醇溶液可以將上述所得的固體轉化成甲基磺酸鹽。濃縮該溶液、用乙醚研制殘留物并收集固體。熔點84-91℃。
實施例235-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}-2-甲基-1H-苯并咪唑A.2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇將甲基磺酸2-[(4-氟苯基)-(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基]乙酯(就地從9.1克甲基磺酸酐制備)、6.92克2-[(4-氟苯基)-(2-羥基乙基)氨基]乙醇和12.1毫升三乙胺和50毫升二氯甲烷以及在20毫升乙醇中的5.22克(R)(-)2-氨基1-丙醇的混合物回流加熱5小時。將除去溶劑后所得的殘留物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中并用水(2×20毫升)洗滌。濃縮乙酸乙酯層并用快速色譜法(固相SiO2；洗脫液乙酸乙酯)分離產物。得到由2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇組成的固體產物(3.3克)。
B.3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁腈在-15℃下，向2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇(1.7克)和在6毫升氯仿中的4-甲基嗎啉(1.18毫升)的混合物中加入1.86克甲基磺酸酐在5毫升氯仿中的溶液。30分鐘后，使反應溫度達到室溫并向其中加入氰化叔丁基銨(9.6克)。12小時后，除去溶劑并將殘留物在乙酸乙酯和水之間進行分配。乙酸乙酯層用水(4×20毫升)、鹽水(2×10毫升)洗滌，用硫酸鈉進行干燥。濃縮乙酸乙酯層并用快速色譜法(固相SiO2；洗脫液30％乙酸乙酯的己烷溶液)分離產物。得到由3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁腈組成的油狀物質(1.2克)。
C.(4-氟-2-硝基-苯基)-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}胺
3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁胺。將3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁腈(0.84克)、0.811克氯化鈷(CoCl2，0.811克)和在35毫升甲醇中的硼氫化鈉(1.29克，用2小時緩慢地加入)的混合物攪拌12小時。過濾除去不溶物，濃縮濾液并將殘留物在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉之間進行分配。乙酸乙酯層用水(4×20毫升)、鹽水(2×10毫升)洗滌，用硫酸鈉進行干燥。濃縮乙酸乙酯層并將所得的由3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁胺組成的粗產物直接用于下一步反應。
在2，4-二氟-硝基苯(0.49克)和碳酸鉀(0.43克)存在下，將溶解在30毫升甲苯中的3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁胺(0.65克)加熱18小時。將除去溶劑后所得的殘留物在乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)之間分配。乙酸乙酯層用水和鹽水(各為2×25毫升)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。濃縮乙酸乙酯層并用快速色譜法(固相SiO2；洗脫液先使用10％乙酸乙酯的己烷溶液，接著使用20％乙酸乙酯的己烷溶液進行梯度洗脫)分離產物，得到橙紅色固體的(4-氟-2-硝基-苯基)-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}胺。
D.5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}-2-甲基-1H-苯并咪唑向處于回流、攪拌的(4-氟-2-硝基-苯基)-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}胺(0.38克)、10毫升乙酸的混合物中加入少量的鋅粉(過量)直至反應混合物接近無色(約4小時)。過濾除去不溶物，用乙酸洗滌并將收集的乙酸層濃縮成黑色油。將該黑色油溶解在乙酸乙酯(50毫升)中并用2×10毫升水和鹽水洗滌。收集有機層、除去溶劑、殘留物用快速色譜法(固相SiO2；洗脫液先使用乙酸乙酯，接著使用乙酸乙酯/甲醇8∶2的混合物進行梯度洗脫)提純。得到0.1克5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}-2-甲基-1H-苯并咪唑。(M+/z385.47)。
實施例245-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮使用反應路線5中所述的方法制備標題化合物。M+/z386，熔點188-193℃。
權利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中每條虛線表示是或不是雙鍵；X是碳或氮；R1是芐基、選自苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基、或選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、喹啉基和咪唑基的雜芳基，其中上述每個芳基、雜芳基和(C1-C4)烷基及芐基的苯基部分可以被一個或多個取代基，優選為被0至2個取代基取代或不取代，所述的取代基分別選自鹵素(如氯、氟、溴或碘)、被1至3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、被1至3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、氰基、-C(＝O)R8、芳基和雜芳基，其中所說的芳基選自苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基以及所說的雜芳基選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、喹啉基和咪唑基；R2和R3分別選自氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-CONH2和-NHC(＝O)R9，或R2和R3一起形成氧代基；R4是氫、硫、氧、(C1-C6)烷基、氨基、-NHR10、-SR10、OR10或羥基；R5、R6和R7分別選自氫、鹵素(如氯、氟、溴或碘)、氰基、被1至3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、被1至3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)酰基氨基、(苯基)[(C1-C6)酰基]氨基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基和雜芳基，其中所說的芳基選自苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基、所說的雜芳基選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、喹啉基和咪唑基；R8、R9和R10分別選自氫和(C1-C6)烷基；和R11是氫、(C1-C6)烷基或芐基，其中所說芐基的苯基部分可以被1至3個取代基，優選為被0至2個取代基所取代或不取代，所述的取代基分別選自鹵素、被1至3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、被1至3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；每個R15和R16分別選自氫、甲基、氰基、-(C＝O)-NH2和-CH2-O-(C1-C6)烷基；R17是氫或，當X是氮時，R17視情況可以與其相連的碳原子、R1和X一起形成四氫喹啉環；上述定義的前提條件是(a)當R2、R3、R15和R16全部為氫時，R4不能為氧或羥基；(b)當通式I的五元環含有雙鍵時，R11不存在；(c)當R4是硫或氧時，R4雙鍵結合到與其相連的碳原子上且所述的碳原子單鍵結合到兩個相鄰的環氮原子上；以及(d)當X是氮且雙鍵結合到相鄰的碳原子上時，R1不存在。
2.按照權利要求1的化合物，其中X是氮。
3.按照權利要求1的化合物，其中X是碳。
4.按照權利要求2的化合物，其中R1不存在。
5.按照權利要求1的化合物，其中R2和R3都為氫。
6.按照權利要求1的化合物，其中所說的化合物選自5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-(5-氯-苯并咪唑-1-基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-苯并咪唑；1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-3-甲基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；1-苯并咪唑-1-基-3-(4-鄰甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-(4-間甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-(4-對甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-{4-氯苯基〕苯基甲基]哌嗪-1-基}丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-萘-1-基-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-(4-芐基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(2-三氟甲基芐基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(2-乙氧基芐基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-{4-[3-(3-三氟甲基苯基)丙基]-哌嗪-1-基}-丙-2-醇；1-苯并咪唑-1-基-3-{4-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-哌嗪-1-基}-丙-2-醇。
7.一種藥物組合物，用于治療或預防選自下述的病癥睡眠紊亂、性病、胃腸疾病、精神病、感情性精神病、非器質性精神病、性格失常、情緒失常、行為和神經沖動性疾病、精神分裂癥和情感性分裂癥、煩渴癥、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、煩躁不安的躁狂癥、焦慮癥及其有關的病癥、肥胖癥、嘔吐、CNS的細菌感染疾病、學習障礙癥、記憶障礙癥、帕金森病、抑郁癥、由精神安定劑引起的錐體束外副作用癥、抗精神藥惡性綜合征、下丘腦垂體疾病、充血性心力衰竭、化學藥品依賴癥、血管和心血管疾病、眼部疾病、張力障礙、遲發性運動障礙、痙攣性抽搐綜合癥和其它運動機能亢進、癡呆、局部缺血癥、帕金森病、靜坐不能和其它運動障礙癥、高血壓和由活動過強的免疫系統引起的疾病如哺乳動物的過敏和炎癥，所述的組合物包含治療或預防上述這些病癥有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
8.一種治療或預防選自下述病癥的方法睡眠紊亂、性病、胃腸疾病、精神病、感情性精神病、非器質性精神病、性格失常、情緒失常、行為和神經沖動性疾病、精神分裂癥和情感性分裂癥、煩渴癥、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、煩躁不安的躁狂癥、焦慮癥及其有關的病癥、肥胖癥、嘔吐、CNS的細菌感染疾病、學習障礙癥、記憶障礙癥、帕金森病、抑郁癥、由精神安定劑引起的錐體束外副作用癥、抗精神藥惡性綜合征、下丘腦垂體疾病、充血性心力衰竭、化學藥品依賴癥、血管和心血管疾病、眼部疾病、張力障礙、遲發性運動障礙、痙攣性抽搐綜合癥和其它運動機能亢進、癡呆、局部缺血癥、帕金森病、靜坐不能和其它運動障礙癥、高血壓和由活動過強的免疫系統引起的疾病如哺乳動物的過敏和炎癥，所述的方法包括將治療或預防上述這些病癥有效量的權利要求1的化合物施用于所說的哺乳動物。
9.一種藥物組合物，用于治療或預防選自下述的病癥睡眠紊亂、性病、胃腸疾病、精神病、感情性精神病、非器質性精神病、性格失常、情緒失常、行為和神經沖動性疾病、精神分裂癥和情感性分裂癥、煩渴癥、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、煩躁不安的躁狂癥、焦慮癥及其有關的病癥、肥胖癥、嘔吐、CNS的細菌感染疾病、學習障礙癥、記憶障礙癥、帕金森病、抑郁癥、由精神安定劑引起的錐體束外副作用癥、抗精神藥惡性綜合征、下丘腦垂體疾病、充血性心力衰竭、化學藥品依賴癥、血管和心血管疾病、眼部疾病、張力障礙、遲發性運動障礙、痙攣性抽搐綜合癥和其它運動機能亢進、癡呆、局部缺血癥、帕金森病、靜坐不能和其它運動障礙癥、高血壓和由活動過強的免疫系統引起的疾病如哺乳動物的過敏和炎癥，所述的組合物包含多巴胺能有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
10.一種治療或預防選自下述病癥的方法睡眠紊亂、性病、胃腸疾病、精神病、感情性精神病、非器質性精神病、性格失常、情緒失常、行為和神經沖動性疾病、精神分裂癥和情感性分裂癥、煩渴癥、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、煩躁不安的躁狂癥、焦慮癥及其有關的病癥、肥胖癥、嘔吐、CNS的細菌感染疾病、學習障礙癥、記憶障礙癥、帕金森病、抑郁癥、由精神安定劑引起的錐體束外副作用癥、抗精神藥惡性綜合征、下丘腦垂體疾病、充血性心力衰竭、化學藥品依賴癥、血管和心血管疾病、眼部疾病、張力障礙、遲發性運動障礙、痙攣性抽搐綜合癥和其它運動機能亢進、癡呆、局部缺血癥、帕金森病、靜坐不能和其它運動障礙癥、高血壓和由活動過強的免疫系統引起的疾病如哺乳動物的過敏和炎癥，所述的方法包括將多巴胺能有效量的權利要求1的化合物施用于所說的哺乳動物。
11.一種用于治療或預防疾病或病癥的藥物組合物，所說疾病和病癥的治療或預防可以通過改變哺乳動物體內多巴胺介導的神經傳遞來進行或促進，所說的組合物包含多巴胺能有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
12.一種治療或預防疾病或病癥的方法，所說疾病和病癥的治療或預防可以通過改變哺乳動物體內多巴胺介導的神經傳遞來進行或促進，所說的方法包括將多巴胺能有效量的權利要求1的化合物施用于所說的哺乳動物。
13.一種藥物組合物，用于治療或預防選自下述的病癥睡眠紊亂、性病、胃腸疾病、精神病、感情性精神病、非器質性精神病、性格失常、情緒失常、行為和神經沖動性疾病、精神分裂癥和情感性分裂癥、煩渴癥、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、煩躁不安的躁狂癥、焦慮癥及其有關的病癥、肥胖癥、嘔吐、CNS的細菌感染疾病、學習障礙癥、記憶障礙癥、帕金森病、抑郁癥、由精神安定劑引起的錐體束外副作用癥、抗精神藥惡性綜合征、下丘腦垂體疾病、充血性心力衰竭、化學藥品依賴癥、血管和心血管疾病、眼部疾病、張力障礙、遲發性運動障礙、痙攣性抽搐綜合癥和其它運動機能亢進、癡呆、局部缺血癥、帕金森病、靜坐不能和其它運動障礙癥、高血壓和由活動過強的免疫系統引起的疾病如哺乳動物的過敏和炎癥，所述的組合物包含D4受體結合有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
14.一種治療或預防選自下述病癥的方法睡眠紊亂、性病、胃腸疾病、精神病、感情性精神病、非器質性精神病、性格失常、情緒失常、行為和神經沖動性疾病、精神分裂癥和情感性分裂癥、煩渴癥、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、煩躁不安的躁狂癥、焦慮癥及其有關的病癥、肥胖癥、嘔吐、CNS的細菌感染疾病、學習障礙癥、記憶障礙癥、帕金森病、抑郁癥、由精神安定劑引起的錐體束外副作用癥、抗精神藥惡性綜合征、下丘腦垂體疾病、充血性心力衰竭、化學藥品依賴癥、血管和心血管疾病、眼部疾病、張力障礙、遲發性運動障礙、痙攣性抽搐綜合癥和其它運動機能亢進、癡呆、局部缺血癥、帕金森病、靜坐不能和其它運動障礙癥、高血壓和由活動過強的免疫系統引起的疾病如哺乳動物的過敏和炎癥，所述的方法包括將D4受體結合有效量的權利要求1的化合物施用于所說的哺乳動物。
15.一種用于治療或預防疾病或病癥的藥物組合物，所說疾病和病癥的治療或預防可以通過改變哺乳動物體內多巴胺介導的神經傳遞來進行或促進，所說的組合物包含D4受體結合有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
16.一種治療或預防疾病或病癥的方法，所說疾病和病癥的治療或預防可以通過改變哺乳動物體內多巴胺介導的神經傳遞來進行或促進，所說的方法包括將D4受體結合有效量的權利要求1的化合物施用于所說的哺乳動物。
全文摘要
本發明涉及新的具有藥理活性的通式(I)的苯并咪唑衍生物，其中虛線、X和R
文檔編號A61K31/445GK1154693SQ95194447
公開日1997年7月16日 申請日期1995年5月18日 優先權日1995年5月18日
發明者威廉·S·法拉西, 安東·F·J·弗利里, 布賴恩·I·奧尼爾, 馬克·A·桑納, 史蒂文·H·佐恩 申請人:美國輝瑞有限公司