專利名稱：用作選擇性多巴胺d3配體的芳基取代的環胺類化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及可選擇性與多巴胺D3受體結合的芳基取代的環胺類化合物，該化合物可用于治療中樞神經系統CNS疾病如精神分裂癥、帕金森氏病、遲發性運動障礙、強迫觀念與行為障礙、抑郁和焦慮。Sokoloff等最近克隆出了多巴胺D3受體(自然)(Nature),347,146(1990))。據推測該受體亞型對于抗精神病藥物的作用非常重要。令人感興趣的是，該受體在與情感和認知功能有關的大腦區域相對較為豐富。
具有這些特性的化合物可用于治療CNS疾病，例如精神分裂癥、躁狂、抑郁、老年病、毒品濫用和成癮、帕金森氏病、焦慮癥、睡眠障礙、晝夜節律紊亂和癡呆。
PCT專利公開號WO90/07490記載了2-氨基-1,2,3,4-四氫化萘類化合物和2-氨基-1,2-二氫化茚類化合物，這些化合物在芳基上帶有與基團Br共軛的OCH3或OH。
PCT專利公開號WO95/04713記載了可與多巴胺D3受體結合的2-氨基-1,2-二氫化茚類化合物。
PCT專利申請號PCT/US96/00020記載了在苯環上有磺酰胺取代的2-氨基-1,2-二氫化茚類化合物，這類化合物可用于治療精神分裂癥。
US 4968679公開了在8-位有取代的2-氨基-1,2,3,4-四氫化萘類化合物，這類化合物是5-羥色胺激動劑/拮抗劑。
PJMurry，新的6-取代的2-氨基-1,2,3,4-四氫化萘類化合物，Bioorg.& Med.Chem.Lett.1996,403中記載了具有多巴胺D3受體選擇性的化合物，這類化合物的苯環被5-甲氧基和6-芳基乙基取代，其它被6-CH2SO2(4-甲氧基苯基或4-Ⅰ-苯基)取代。
J.Med.Chem.1987,30,494；和Eur.J.Med.Chem.Chim Ther.1984,19,451中公開了與“n”是2并且“X”是NH2的通式Ⅲ化合物相似的環胺類化合物。
一方面，本發明涉及式Ⅰ化合物及其可藥用鹽
其中X和Y取代氫(即取代CH中的氫)位于5、6或7位，從而ⅰ)當n是1時，則X可以是(CH2)mCONR4R5(其中m是0或1)、(CH2)mSO2NR4R5、(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mNHSO2R3、(CH2)mNHCOR3、C(O)R4或(CH2)mSO2R3(其中，對于(CH2)mSO2R3，Y不是氫或鹵素)；Y是R4、(CH2)pCONR4R5(其中p是0或1)、(CH2)pCN、(CH2)pSO2NR4R5、OR6、(CH2)pSO2R3、(CH2)pNHSO2R3、鹵素或(CH2)pNHCOR3；或者ⅱ)當n是0或1時，則X和Y可以處于彼此的鄰位并且合在一起形成N-R10取代的酰亞胺如-C(O)NR10C(O)-，-C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)-(其中x是0或1)，內酰胺如-CH2NR10C(O)-,-(CH2)2NR10C(O)-,-CH2C(O)NR10-,-N(R3)-C(O)-N(R3)-,-N(R3)-C(O)-O-,-N=C(R7)-N(R3)-，或環胺如-CH2N(R8)CH2-；ⅲ)當n是0并且Y是OR9時，則X可以是
(CH2)mCONR4R5(其中m是0或1)、(CH2)mSO2NR4R5、(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mNHSO2R3、(CH2)mNHCOR3或C(O)R4；R1和R2彼此獨立地是H、包括其各種異構體形式的C1-C8烷基或C1-C8烷基芳基；R3是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R4和R5彼此獨立地是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R6是H、SO2CF3、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C6烷基芳基、SO2芳基、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R7是氫、CON(R4)2、SO2N(R4)2或SO2R4；R8是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、CON(R4)2、COR4、SO2N(R4)2或SO2R4(條件是CON(R4)2、COR4、SO2N(R4)2或SO2R4中的R4不是氫)；R9是C2-C8烷基(任選性地被1-3個鹵素取代)、C1-C6烷基芳基、芳基；R10是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基、芳基或(CH2)0-6SO2芳基。
另一方面，本發明涉及式Ⅱ化合物及其可藥用鹽
其中A、B、C或D之一是氮，其余的位置是CH,n是1或2；R1和R2彼此獨立地是H、C1-C8烷基及其各種異構體形式、C1-C8烷基芳基；X和Y可以取代氫(即取代CH中的氫)位于A、B、C或D位，其中ⅰ)X是(CH2)mCONR4R5、(CH2)mCN、(CH2)mSO2NR4R5、(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mNHSO2R3、(CH2)mNHCOR3或C(O)R4(其中m是0或1，但當m是0時，Y不是氫或鹵素)；Y是R4、(CH2)pCONR4R5、(CH2)pCN、(CH2)pSO2NR4R5、OR6、OSO2R3、(CH2)pSO2R3、(CH2)pNHSO2R3、鹵素或(CH2)pNHCOR3(其中p是0或1)；或者ⅱ)當X和Y處于彼此的鄰位時，合在一起是N-R4取代的酰亞胺如-C(O)NR4C(O)-，內酰胺如-CH2NR4C(O)-或-CH2C(O)NR4-,或環胺如-CH2NR4CH2-；R3是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R4和R5彼此獨立地是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R6是H、SO2CF3、SO2CH3、SO2芳基、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基。
另一方面，本發明還涉及式Ⅲ化合物及其可藥用鹽
其中E或F之一是N，另一個是S,n是1或2；R1和R2彼此獨立地是H、C1-C8烷基及其各種異構體形式或C1-C8烷基芳基；其中X是(CH2)mCONR4R5、(CH2)mCN、(CH2)mSO2NR4R5、
CH2NR4CONHR5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mNHSO2R3、CH2NHCOR3或C(O)R4；R3是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R4和R5彼此獨立地是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；其中m是0或1。
本發明的另一方面涉及上述式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物及其可藥用鹽，包括外消旋混合物和兩種對映體。
本發明的另一方面涉及治療精神分裂癥的方法，包括向患有精神分裂癥的患者施用治療有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物。可將式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物向患有精神分裂癥、躁狂、抑郁、老年病、毒品濫用和成癮、帕金森氏病、睡眠障礙、晝夜節律紊亂、焦慮癥或癡呆的患者進行給藥。可將化合物以約0.25mg-約100mg/人的量進行給藥。
另一方面，本發明還涉及治療所需患者與多巴胺D3受體活性有關的中樞神經系統疾病的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物以緩解該疾病。通常，式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物以含有可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物的形式給藥。
又一方面，本發明涉及用于治療與多巴胺D3受體活性有關的中樞神經系統疾病的藥物組合物，該組合物含有有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物和可藥用載體或稀釋劑。
本發明涉及外消旋或純對映體形式的上述式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物或其可藥用鹽。
“烷基”為1-8或1-6個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其異構體形式。
“鹵素”是氟、氯、溴或碘原子。
“芳基”包括苯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基、噁唑基、噁二唑、苯并三唑、苯并噁二唑、噻唑和異噁唑基。該芳基可被一個或多個氟、氯、溴、氨基、CN、甲酰氨基、乙酰氨基、甲基、硝基、磺酰基、磺酰氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、O-烷氧基、三氟甲磺酸基(triflate)或乙酰基取代。
可藥用鹽包括無機和有機酸的鹽。優選的可藥用鹽包括如下酸的鹽甲磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸或馬來酸。
式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物口服或胃腸外給藥是有效的。可將式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物以本領域技術人員已知的固體劑型如片劑或膠囊或液體劑型如酏劑、糖漿或混懸劑的形式進行口服給藥。優選將式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物以片劑的固體劑型給藥。
通常，可將式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物以約0.5mg-約250mg/人的量給藥，每日1-3次。優選以分開的劑量每日給藥約5-約50mg。
確切給藥的劑量和頻率取決于所用的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物，所治療的具體疾病，所治療疾病的嚴重程度，患者的年齡、體重、一般身體狀況，患者可能使用的其它藥物，這些均是本領域技術人員熟知的，并可通過測量患者血液中活性化合物的濃度和/或患者對所治療的具體疾病的反應來更精確地確定。
因此，根據所診斷的生理狀況，將化合物與可藥用載體、稀釋劑或緩沖劑一起，以緩解中樞神經系統疾病的治療或藥理學有效量進行給藥。可將化合物向人或其它脊椎動物通過靜脈內、肌肉內、局部、經皮(例如通過皮膚貼劑)、頰或口服給藥。
本發明的組合物可以是用于向人和其它脊椎動物給藥的單位劑量形式，例如片劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒劑、無菌的胃腸外給藥用溶液或混懸液、口服溶液或混懸液、含有適量化合物的水包油和油包水乳液、栓劑和液體混懸液或溶液。
為了進行口服給藥，可制備固體或液體單位劑型。為了制備固體組合物如片劑，可將化合物與常用成分如滑石、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硅酸鎂鋁、硫酸鈣、淀粉、乳糖、阿拉伯膠、甲基纖維素以及功能上相似的藥物稀釋劑或載體材料混合。可通過將化合物與惰性藥物稀釋劑混合并將混合物填充到適宜大小的硬明膠膠囊中來制備膠囊。通過機械包封化合物與可接受的植物油、輕液體石蠟或其它惰性油形成的漿液來制備軟明膠膠囊。
可制備用于口服給藥的液體單位劑型如糖漿、酏劑和混懸液。可將這些劑型與糖、芳香矯味劑和防腐劑一起溶于水性載體中形成糖漿。可用水性載體并借助于懸浮劑如阿拉伯膠、黃蓍膠、甲基纖維素等來制備混懸液。
為了進行胃腸外給藥，可用化合物和無菌載體制備液體單位劑型。在制備溶液劑時，可將化合物溶于注射用水并過濾滅菌，然后填充到適宜的小瓶或安瓿中并密封。可將添加劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于溶媒中。在填充到小瓶中后，可將組合物冷凍并真空下除去水。然后可將冷凍干燥的粉末密封在小瓶中并在臨用前重新溶解。
實施例化合物的變體結合數據競爭結合實驗采用式Ⅰ試驗化合物的11種稀釋液，這些化合物分別與[3H]-5-(二丙基氨基)-5,6-二氫-4H-咪唑并(4,5,1-ij)喹啉-2(1H)-酮(R-對映體)(“86170”)(62 Ci/mmol,2nM)和[3H]-螺哌隆(“SPI”)(107Ci/mmol,0.5nM)競爭D2和D3結合位點。(Lathi,R.A.,Eur.J.Pharmacol.,202,289(1991))。在各實驗中，使用在CHO-K1細胞中表達的克隆大鼠受體。(Chio,C.L.自然，343,266(1990)；和Huff.R.M.,Mol.Pharmacol.45,51-60(1993))。結果如表Ⅰ所示。
表Ⅰ實施例號受體 配體 Ki(nM)2D2-DOP-CLONE861701436D3-DOP-CLONESPI 323D2-DOP-CLONE86170206D3-DOP-CLONESPI 124D2-DOP-CLONE86170772D3-DOP-CLONESPI 1095D2-DOP-CLONE86170786D3-DOP-CLONESPI *6D2-DOP-CLONE861701684D3-DOP-CLONESPI 14538D2-DOP-CLONE86170177D3-DOP-CLONESPI 879D2-DOP-CLONE86170*D3-DOP-CLONESPI *10 D2-DOP-CLONE86170324D3-DOP-CLONESPI 1811 D2-DOP-CLONE86170＞2235D3-DOP-CLONESPI 195*表示化合物無活性。
實施例化合物的說明式Ⅰ化合物，其中n是1,R1和R2是正丙基，Y是H，在7位取代的X如下
與表Ⅰ相似，競爭結合實驗采用式Ⅱ試驗化合物的11種稀釋液，這些化合物分別與[3H]-5-(二丙基氨基)-5,6-二氫-4H-咪唑并(4,5,1-ij)喹啉-2(1H)-酮(R-對映體)(“86170”)(62 Ci/mmol,2nM)和[3H]-7-OH-DPAT(“7-OH-DPAT”)(107 Ci/mmol,0.5nM)競爭D2和D3結合位點。(Lathi,R.A.,Eur.J.Pharmacol.,202,289(1991))。在各實驗中，使用在CHO-K1細胞中表達的克隆大鼠受體。(Chio,C.L.Nature,343,266(1990)；和Huff.R.M.,Mol.Pharmacol.45,51-60(1993))。用Cheh-Prushoff等式計算Ki值。表Ⅱ列出了流程圖5中制備的化合物的結果。
表Ⅱ化合物號受體 配體Ki(nM)52D2-DOP-CLONE86170357D3-DOP-CLONE7-OH-DPAT653D2-DOP-CLONE86170184D3-DOP-CLONE7-OH-DPAT3化學合成流程

圖1和流程圖2(式Ⅰ類似物)將從D-天冬氨酸制備的N-甲氧羰基酸酐(1，流程圖1)與溴苯進行氯化鋁催化的Friedel-Crafts反應生成酮2。在四氯化鈦催化下用三乙基甲硅烷將該酮的酮基還原得到3。將該羧酸轉變成酰氯，然后將其進行氯化鋁催化的Friedel-Crafts環化反應得到四氫萘酮4。將該酮在四氯化鈦催化下用三乙基甲硅烷還原得到1,2,3,4-四氫化萘5。將氨基甲酸酯基團用氫氧化物皂化得到7-溴-2-氨基-1,2,3,4-四氫化萘6，然后將其烷基化得到7。將該芳基溴化物依次用叔丁基鋰和三甲基甲硅烷基異氰酸酯(Tetrahed.Lett.1975,981)處理，然后水解得到甲酰胺8。將所述甲酰胺在THF中與硼烷一起回流使其還原成伯胺9。將所述胺(9)用各種磺酰氯處理得到磺酰胺10-15(方法9)。
通過用過氧化氫水解腈得到甲酰胺(Tetrahed.Lett.1989,949)，可以將磺酰胺11進一步轉變成16(流程圖2)。
用適宜的酰氯還可以將伯胺9轉變成甲酰胺17和18(流程圖2)。
將芳基溴化物7依次用叔丁基鋰和二苯基磷酰基疊氮處理，然后用二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉處理(流程圖2)得到胺19(Tetrahed.Lett.1984,429)。將所述胺用磺酰氯處理得到磺酰胺20和21。
流程圖3(式Ⅰ類似物)將氨基-1,2,3,4-四氫化萘22(J.Org.Chem.1995,4324)用BOC-基團保護，然后用叔丁基鋰進行金屬-鹵素交換，隨后用DMF終止反應得到醛。將所述醛用硼氫化鈉還原得到芐醇。將其用亞硫酰氯處理得到芐基氯，然后用疊氮化鈉將其轉變成芐基疊氮化物。將所述疊氮化物用Pd/C催化氫化得到芐胺24。將所述胺與各種芳基磺酰氯縮合得到磺酰胺。將其用三氟乙酸處理除去BOC保護基得到化合物25-26(方法16)。將其用溴丙烷烷基化得到27所示的叔胺磺酰胺(方法17)。
還可將胺24與芳基酰氯縮合生成酰胺，然后將其用三氟乙酸脫保護得到酰胺28-29。將所述酰胺(28-29)與溴丙烷一起加熱生成30所示的叔胺類似物(方法17)。
還可將胺24與異氰酸芳基酯縮合得到脲。將其用三氟乙酸脫保護得到脲31-33。
流程圖4(式Ⅰ類似物)將二炔酸34(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I.1215-1224(1986))在二苯基磷酰基疊氮化物催化下進行Curtius重排，用叔丁醇捕捉異氰酸酯中間體得到BOC保護的產物。用三氟乙酸裂解BOC基團得到伯胺，然后將其用三氟乙酸酐處理得到35。將該二炔(35)用Wilkinson’s催化劑和1,4-二乙酰氧基-2-丁炔處理得到36(Tetrahed.Lett.,34,23-26(1993))。將乙酸酯和三氟乙酰基用堿裂解并將產物用1-溴丙烷烷基化得到37。將該二醇用烯丙基胺處理得到5元胺環；隨后在鈀催化下除去烯丙基得到38。將胺38與各種芳基磺酰氯縮合得到磺酰胺39-46(方法9)。
流程圖5(式Ⅰ類似物)將吡啶酮47(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1990,195)用高氯酸水溶液于95℃水解(流程圖5)得到酮48。將該酮用50磅/平方英寸(p.s.i)的氫氣、乙酸和氧化鉑在乙醇中與正丙基胺進行還原胺化反應。以良好的產率得到丙基取代的胺(49)。用二碳酸二叔丁酯在THF中處理得到BOC保護的化合物(50)。將其與4-氯苯磺酰氯在DMAP和三乙胺存在下縮合得到磺酰氧基取代的吡啶51。用三氟乙酸在25℃脫除BOC基團，處理后得到胺52。通過與1-溴丙烷一起在乙腈中、在碳酸鉀存在下加熱，可將其轉變成二丙基胺類似物(53)。
流程圖6(式Ⅱ類似物)將二炔54(已描述過該化合物的制備)在鈷催化劑的催化下用N-芐氧基-2-氨基乙腈處理(J,Chem.Soc.Chem.Comm.,133-134(1982))得到雜環55。用三氟乙酸脫除BOC保護基并將得到的胺用1-溴丙烷烷基化得到56。通過鈀催化氫化除去CBZ基團得到胺57。將所述胺用芳基磺酰氯處理處理得到58-59所示的磺酰胺(方法9)。
還可將胺57用芳基酰氯處理得到60所示的胺(方法11)。
還可將胺57用異氰酸芳基酯處理得到61-62所示的脲(方法33)。
流程圖7(式Ⅲ類似物)將酮63(Helv.Chim.Acta 1994 1256)在乙酸和丙醛存在下與氰基硼氫化鈉進行還原胺化反應得到64。將得到的胺用BOC基團保護并將該化合物用正丁基鋰在低溫下處理，隨后用二甲基甲酰胺終止反應得到醛65。將該醛與鹽酸羥胺縮合得到66。將肟66用Devarda’s合金(50％銅，45％鋁，5％鋅的合金)還原得到胺67。將所述胺用異氰酸4-氯苯基酯處理得到脲68。
流程圖8(式Ⅰ類似物)將羥基三氟甲基磺酸酯69(專利4714)用氫化鈉在DMF中用各種烷基鹵化物烷基化得到中間體70-73(方法38)。將這些三氟甲基磺酸酯中間體用乙酸鈀和1,3-二(二苯基膦基丙烷)在一氧化碳氣體氛圍下通過羰基化反應轉變成甲酯中間體74-77(方法39)。將這些甲酯中間體用甲酰胺和甲醇鈉轉變成甲酰伯胺產物78-81(方法40)，或用適宜取代的甲酰胺和甲醇鈉轉變成烷基甲酰胺產物82-84(方法41)。將甲酰伯胺81進一步與氫化鈉和烷基鹵化物反應生成烷基甲酰胺產物85(方法42)。
將羥基，酯86(專利4714)用甲醇鈉和甲酰胺轉變成甲酰胺87(方法43)，隨后將其用碳酸鉀和烷基鹵化物烷基化得到88-90(方法44)。
流程圖9(式Ⅰ類似物)將二甲酯91(專利4714)用NaOH/MeOH水溶液水解(方法45)得到二羧酸92。然后將所述二酸與乙酸銨和HCl在乙酸中縮合和環化得到93(方法46)或與各種胺在乙酸中縮合得到95-124(方法49)。將產物93、95-124用鋅/乙酸還原成相應的內酰胺衍生物94、125-133(方法47)。還可將中間體93和94用各種取代的鹵化物烷基化得到95-124和125-133(方法48和50)。
流程圖10(式Ⅰ類似物)將二羧酸92與各種肼在乙酸中縮合得到134-135(方法51)。
如下流程圖1中的方法1-9可用于制備本發明的實施例1-6的化合物(實施例5除外，該化合物在多巴胺篩選中無活性)。
方法1:(R)-4-溴-α-[(甲氧羰基)氨基]-γ-氧代苯丁酸2將溴苯(373g)和(R)-2-甲氧羰基氨基琥珀酸酐(1)(90.51g)在二氯甲烷(260ml)中的混合物在冰中冷卻，于1分鐘內加入氯化鋁(174.34g)(放熱!)。將該深紅色的混合物于0℃攪拌30分鐘，然后室溫攪拌1小時。將該混合物倒入碎冰中，攪拌下緩慢加入濃鹽酸。加入乙醚并攪拌該混合物直至所有紅棕色的物質消失。分液，將水層用乙醚萃取兩次。將合并的乙醚萃取液用水洗滌并用碳酸鈉水溶液萃取。將合并的萃取液用乙醚萃取，用冰冷卻，用濃鹽酸酸化。將酸用乙醚萃取3次。將合并的萃取液用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到泡沫狀標題化合物，149.6g。[α]D=-41°(25℃，甲醇，c=1.0352)。
方法2:(R)-4-溴-α-[(甲氧羰基)氨基]苯丁酸3將(R)-4-溴-α-[(甲氧羰基)氨基]-γ-氧代苯丁酸(2)(74.35g)在二氯甲烷和三乙基甲硅烷(182ml)中的溶液冷卻至0℃，然后在攪拌下于15分鐘內滴加四氯化鈦(99.0ml)。5.5小時后，加入三乙基甲硅烷(72ml)，將該混合物室溫攪拌17小時，然后在蒸汽浴上回流3小時。將混合物冷卻并倒入冰中。將混合物用乙醚萃取兩次。將合并的乙醚萃取液用水洗滌，然后用10％碳酸鈉溶液萃取3次，每次250ml。將合并的萃取液用乙醚洗滌，用冰冷卻，用濃鹽酸酸化。濾除沉淀，用水洗滌，真空干燥得到白色固體。用乙酸乙酯/己烷結晶得到白色結晶標題化合物(52.7g,74％,m.p.136-137℃)。[α]D=-12°(25℃，甲醇，c=0.8709)。
方法3:(R)-(7-溴-1,2,3,4-四氫-1-氧代-2-萘基)氨基甲酸甲酯4將(R)-4-溴-α-[(甲氧羰基)氨基]苯丁酸(3)(97.0g)在二氯甲烷中的懸浮液用冰冷卻，加入二甲基甲酰胺(1.2ml)和草酰氯(28.1ml)。將該混合物于0℃攪拌5分鐘，然后室溫攪拌1.5小時。將溶液冷卻至-25℃，于12分鐘內分批加入氯化鋁(86.4g)。將混合物于-20℃攪拌40分鐘，然后在攪拌下倒入冰、10％鹽酸(300ml)和氯仿(100ml)的混合物中。將混合物用乙醚萃取兩次，將萃取液用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將溶液干燥(硫酸鎂)，真空蒸除溶劑得到淡黃色固體(91.76g)。用甲醇結晶得到無色晶體，過濾，用己烷洗滌并真空干燥(69.9g,76％,m.p.116-117℃)。將濾液蒸發并將殘余物用甲醇重結晶得到灰白色固體標題化合物(6.81g,m.p.111-112℃)。[α]D=+43°(25℃，甲醇，c=0.8143)。
方法4:(R)-(7-溴-1,2,3,4-四氫-2-萘基)氨基甲酸甲酯5向裝有機械攪拌器、125ml加液漏斗和氮氣導入管的2升三頸燒瓶中加入(R)-(7-溴-1,2,3,4-四氫-1-氧代-2-萘基)氨基甲酸甲酯(4)(68.74g)的二氯甲烷溶液。加入三乙基甲硅烷(147ml)，將該混合物用冰冷卻。通過滴液漏斗在10分鐘內加入四氯化鈦(76.2ml)，將混合物室溫攪拌24小時。加入三乙基甲硅烷(18.5ml)，將混合物繼續攪拌2小時。將混合物倒在冰上，分層，將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合并的萃取液用5％鹽酸洗滌兩次，用水洗滌一次，用5％氫氧化鈉溶液洗滌一次。將溶液干燥(硫酸鎂)，真空蒸除溶劑得到油，該油部分結晶(122.9g)。將該混合物用己烷稀釋，用冰冷卻，過濾得到白色固體(60.88g)。用乙酸乙酯/己烷結晶得到無色結晶標題化合物(52.69g,0.185mol,80.3％,m.p.99-100.5℃)。得到第二批產品(5.29g)。手性HPLC分析(ChirakeIOD柱，Daicel Chem.Ind.,LTD；10％異丙醇的己烷溶液，流速1ml/分鐘；λ=215；25cm×4.6mm內徑柱)顯示3.26分鐘(1.5％),8.57分鐘(1.7％),10.66分鐘(96.9％),13.97分鐘(1.6％)。外消旋體顯示3.27分鐘(1.2％),8.66分鐘(0.3％),10.75分鐘(48.9％),14.30分鐘(49.4％),25.79分鐘(0.2％)。[α]D=+74°(25℃，甲醇，c=0.8884)。
方法5:(R)-7-溴-1,2,3,4-四氫-2-萘胺(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)6將(R)-(7-溴-1,2,3,4-四氫-2-萘基)氨基甲酸甲酯(5)(51.62g)、氫氧化鉀(61.2g)、水(150ml)和乙醇(350ml)加熱回流2天。真空蒸除乙醇，將殘余物在水和2∶1乙醚/四氫呋喃之間進行分配。將水層再次用相同的溶劑萃取，將合并的萃取液用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到油(37.9g)。將化合物的樣品(15.28g)與馬來酸(7.85g)混合，將混合物用甲醇/乙醚結晶得到無色結晶標題化合物(19.24g,m.D.184-184.5℃)。[α]D=+40°(25℃，甲醇，c=0.7756)。得到第二批產品(2.05g)。
方法6:(R)-7-溴-1,2,3,4-四氫-N,N-二丙基-2-萘胺4-甲基苯磺酸鹽7將(R)-2-氨基-3-溴-1,2,3,4-四氫萘(6)(22.62g)、1-溴丙烷(36.4ml)和碳酸鉀(41.5g)在乙腈中的混合物攪拌回流16小時。加入1-溴丙烷(20ml)，進行回流8小時。將混合物在水和乙醚之間進行分配。將水層再次用乙醚萃取，將合并的乙醚萃取液用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到油(29.18g)。通過快速層析純化(230-400目硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到油(26.4g,85％)。將部分樣品(0.997g)與對甲苯磺酸水合物(0.62g)混合，用甲醇/乙醚結晶得到無色結晶狀標題化合物(1.39g,m.p.182-183.5℃)。[α]D=+48°(25℃，甲醇，c=0.9834)。
方法7:(R)-7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘甲酰胺8將(R)-2-(二丙基氨基)-7-溴-1,2,3,4-四氫萘(7)(13.02g)的無水四氫呋喃溶液冷卻至-78℃。通過注射器在6分鐘內加入叔丁基鋰(1.7M的己烷溶液，50.6ml)，將該混合物繼續攪拌8分鐘。一次性加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(13.4ml,85％純，84.1mmol)，將該混合物于-78℃攪拌10分鐘，然后室溫攪拌1.5小時。用10％鹽酸終止反應，攪拌30分鐘后，將其用15％氫氧化鈉堿化。將游離堿用乙醚和1∶1四氫呋喃/乙醚萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到油(15.25g)。用乙酸乙酯/己烷結晶得到灰白色晶體(6.30g),m.p.132-132℃。[α]D=+67°(25℃，甲醇，c=0.8139)。
方法8:(R)-7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘甲胺9將(R)-7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘甲酰胺(8)(8.68g)在無水四氫呋喃中的溶液于室溫下攪拌并緩慢加入硼烷二甲硫醚復合物(10.0M,11.1ml)。當最初的反應平息后，將混合物加熱回流2天。將混合物用冰冷卻，滴加水。當氣體產生停止后，加入10％鹽酸(75ml)，將混合物回流2小時。將混合物冷卻并用氫氧化鈉固體堿化。將混合物用乙醚萃取，然后用2∶1乙醚/四氫呋喃萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到黃色油狀標題化合物(8.15g)，該產物不經進一步純化直接使用。
實施例1方法9:(R)-N-[[7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘基]甲基]甲磺酰胺10將(R)-7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘甲胺(9)粗品(0.521g)和三乙胺(0.30ml)在四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃。攪拌下滴加甲磺酰氯(0.16ml)。將該混合物室溫攪拌1.5小時，然后用10％碳酸鈉溶液終止反應。將混合物用乙醚萃取兩次，將合并的萃取液用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到油(0.63g)。將快速層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到無色油狀標題化合物(0.47g)。[α]D=+58°(25℃，甲醇，c=0.5221)。
實施例2:(R)-4-氰基-N-[[7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘基]甲基]苯磺酰胺11使用方法9，將(R)-7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘甲胺(9)粗品用4-氰基苯磺酰氯處理。經色譜純化得到樣品，將其用乙酸乙酯/己烷結晶得到無色結晶狀11(m.p.94-95.5℃)。[α]D=+46°(25℃，甲醇，c=0.7967)。
實施例3:(R)-4-氯-N-[[7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘基]甲基]苯磺酰胺12使用方法9，將(R)-7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘甲胺(9)用4-氯苯磺酰氯處理。經色譜純化得到固體,將其用己烷結晶得到無色結晶狀標題化合物(m.p.72℃)。[α]D=+47°(25℃，甲醇，c=0.6095)。
實施例4:(R)-4-硝基-N-[[7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘基]甲基]苯磺酰胺13使用方法9，將(R)-7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘甲胺9和三乙胺在無水四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃,加入4-硝基苯磺酰氯。萃取后，通過快速層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到固體，將其用含有少量乙酸乙酯的己烷結晶得到黃色結晶13(m.p.105℃)。[α]D=+49°(25℃，甲醇，c=0.9425)。
實施例5:(R)-3-氰基-N-[[7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘基]甲基]苯磺酰胺14(在多巴胺篩選中無活性)使用方法9，將(R)-7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘甲胺9和三乙胺在無水四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃，加入3-氰基苯磺酰氯。萃取后，通過快速層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到油狀標題化合物。[α]D=+41°(25℃，甲醇，c=1.0394)。
實施例6:(R)-N-[[7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘基]甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺15使用方法9，將(R)-7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘甲胺9和三乙胺的無水四氫呋喃溶液冷卻至15℃，加入1-甲基咪唑-4-磺酰氯。萃取后，通過快速層析純化(四氫呋喃/乙酸乙酯)得到油狀標題化合物。[α]D=+46°(25℃，甲醇，c=0.7458)。
實施例7方法10:(R)-氨基甲酰-N-[[7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘基]甲基]苯磺酰胺16將(R)-4-氰基-N-[[7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘基]甲基]苯磺酰胺(11)用過氧化氫和氫氧化鈉在含水THF中處理。水解完全后將溶液用乙醚/水處理。將乙醚層用硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。將殘余物用乙酸乙酯/己烷進行色譜純化得到固體狀的16。
實施例8方法11:(R)-4-氯-N-[[7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘基]甲基]苯甲酰胺17將(R)-7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘甲胺9(0.521g)和三乙胺(0.3ml)的四氫呋喃(6ml)溶液冷卻至0℃，加入4-氯苯甲酰氯(0.254ml)。將混合物升溫至室溫并攪拌3小時。用10％碳酸鈉溶液終止反應，將混合物攪拌30分鐘。將混合物用1∶1四氫呋喃/乙醚萃取兩次，將合并的有機層用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到固體，將其用乙酸乙酯結晶得到無色結晶標題化合物(0.52g,m.p.209.5℃)。[α]D=+42°(25℃，氯仿，c=0.9118)。
實施例9:(R)-4-氰基-N-[[7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘基]甲基]苯甲酰胺18(本發明的對比例)使用方法11，將(R)-7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘甲胺9和三乙胺的四氫呋喃溶液冷卻至0℃，加4-氰基苯甲酰氯。經萃取等處理后，將固體用乙酸乙酯結晶得到灰白色結晶標題化合物(m.p.183℃)。[α]D=+50°(25℃，甲醇，c=0.9773)。
方法12:(R)-2-(二丙基氨基)-7-氨基-1,2,3,4-四氫萘19將(R)-2-(二丙基氨基)-7-溴-1,2,3,4-四氫萘7(5.91g)在氮氣氛下溶于無水四氫呋喃(50ml)并冷卻至-78℃。于5分鐘內加入叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，23.0ml)，然后將混合物在-78℃繼續攪拌10分鐘。將該溶液于10分鐘內通過針式儲液器加入到二苯基磷酰基疊氮化物(5.24g)的四氫呋喃(30ml)溶液中。將該混合物于-78℃攪拌2小時，然后于45分鐘內升溫至-20℃。將混合物再次冷卻至-78℃，于5分鐘內加入二(2-甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁(3.4M的甲苯溶液，22.4ml)。-78℃下繼續攪拌10分鐘后，將混合物升溫至0℃并攪拌45分鐘，然后室溫攪拌30分鐘。小心地用水終止反應，將混合物用氯化鈉飽和。將胺用乙醚萃取兩次，將合并的萃取液干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到油(6.3g)。經快速層析純化得到淡琥珀色油狀的19(2.56g)。
實施例10方法13:(R)-4-氯-N-[7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘基]苯磺酰胺20將對氯苯磺酰氯(0.32g)加入到(R)-2-(二丙基氨基)-7-氨基-1,2,3,4-四氫萘19(0.370g)和三乙胺(0.30ml)的無水四氫呋喃(4ml)溶液中。將該混合物室溫攪拌過夜。用10％碳酸鈉溶液(5ml)終止反應，將混合物攪拌10分鐘。將該混合物用乙醚萃取兩次，將合并的萃取液用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到油(0.63g)。經快速層析純化(乙酸乙酯的己烷溶液)得到琥珀色油狀的20。[α]D=+52°(25℃，甲醇，c=1.0535)。
實施例11:(R)-4-氰基-N-[7-(二丙基氨基)-5,6,7,8-四氫-2-萘基]苯磺酰胺21使用方法13，將對氯苯磺酰氯加入到(R)-2-(二丙基氨基)-7-氨基-1,2,3,4-四氫萘19粗品和三乙胺的無水四氫呋喃溶液中。經萃取等處理后，經快速層析純化(乙酸乙酯的己烷溶液)得到琥珀色油狀的21，該產物可在甲醇/乙醚中以其富馬酸鹽的形式析出結晶(m.p.123℃，分解)。[α]D=+48°(25℃，甲醇，c=1.0133)。
方法14:(R)-(6-溴-1,2,3,4-四氫-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯23將丙酰氯(18.5ml)加入到(R)-2-氨基-7-溴-1,2,3,4-四氫萘(22)(J.Org.Chem.1995,4324)(43g)、三乙胺(31ml)和二氯甲烷中。2小時后，真空濃縮；加入THF并再次真空濃縮。加入水，冰浴冷卻，濾出固體。用水洗滌并真空干燥得到51g固體，m.p.169-171℃。將該酰胺(51g)與硼烷二甲硫醚復合物(27ml,10M)一起在THF中回流24小時。加入水，然后加入2N鹽酸。將其回流1小時，然后用15％氫氧化鈉水溶液堿化并用甲基叔丁基醚萃取。將醚層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑得到48g深色的油。將該胺和二碳酸二叔丁酯(44g)在THF中混合。60分鐘后，加入水(150ml)和催化量的4-二甲氨基吡啶。15小時后，將其在水和甲基叔丁基醚之間進行分配。將醚層用2N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑，用己烷結晶得到59g固體狀的23,m.p.67-69℃。
方法15:(R)-(6-氨基甲基-1,2,3,4-四氫-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯24將叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液)(64ml)于-78℃加入到(R)-(6-溴-1,2,3,4-四氫-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(23)(20g)的無水THF(125ml)溶液中。10分鐘后，加入無水N,N-二甲基甲酰胺(8ml)并移走冷卻浴。90分鐘后，將溶液在水和乙醚之間進行分配。將醚層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑得到17g固體，m.p.88-91℃。冰浴冷卻下，向該醛(14g)的甲醇溶液中分批加入硼氫化鈉(1.7g)。2小時后，加入水并將溶液真空濃縮。將殘余物在水和乙醚之間進行分配。將醚層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑得到14g固體狀芐醇，m.p.113-114℃。[α]D=+53°(25℃，甲醇，c=0.96)。0℃下，向該芐醇(13.6g)的THF溶液中緩慢加入亞硫酰氯(3.3ml)，然后移走冷卻浴。1小時后，加入碳酸氫鈉水溶液并將其用乙醚萃取。將醚層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑并將殘余物用二氯甲烷/己烷進行硅膠層析得到9.6g固體狀芐基氯，m.p.90-93℃。[α]D=+50°(25℃，甲醇，c=0.94)。將疊氮化鈉(8.7g)和所述芐基氯(9.0g)在DMF中于45℃下加熱18小時，然后在乙醚/THF和水之間進行分配。將醚層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑得到9.2g固體狀疊氮化物，m.p.73.5-75.0g℃。[α]D=+50°(25℃，甲醇，c=1.00)。將所述疊氮化物(9.1g)和鈀炭(0.5g)在THF中于45磅/平方英寸氫氣下振搖3小時。將混合物用硅藻土過濾并真空蒸除溶劑得到7.9g固體狀的24。用己烷結晶得到分析樣品，m.p.88-89℃。[α]D=+53°(25℃，甲醇，c=1.00)。
實施例12方法16:(R)-4-氯-N-[[5,6,7,8-四氫-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]苯磺酰胺25將(R)-(6-氨基甲基-1,2,3,4-四氫-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(24)(0.50g)、三乙胺(0.44ml)、4-氯苯磺酰氯(0.36g)和THF的混合物攪拌3小時。將該混合物在碳酸氫鈉水溶液和乙醚/THF之間進行分配。將醚層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷)得到0.77g固體，m.p.117-121℃。[α]D=+32°(25℃，甲醇，c=0.78)。為了脫除BOC保護基，將該固體與三氟乙酸(5ml)一起攪拌90分鐘并真空蒸除溶劑。將該混合物在碳酸氫鈉水溶液和乙醚/THF之間進行分配。將醚層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑得到0.53g結晶狀的25,m.p.145-147℃。
實施例13:(R)-4-[3,5-二甲基-N-[[5,6,7,8-四氫-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]]異噁唑磺酰胺26使用方法16，將(R)-(6-氨基甲基-1,2,3,4-四氫-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(24)用3,5-二甲基異噁唑磺酰氯處理，用三氟乙酸脫除BOC保護基后以三氟乙酸鹽的形式得到結晶狀的26。
實施例14方法17:(R)-4-氯-N-[[5,6,7,8-四氫-6-(二丙基氨基)-2-萘基]甲基]苯磺酰胺27將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.20g)加入到(R)-4-氯-N-[[5,6,7,8-四氫-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]苯磺酰胺(25)(0.29g)、丙醛(0.07ml)、冰乙酸(0.05ml)和二氯甲烷中。3.5小時后，將混合物在碳酸氫鈉水溶液和乙醚/THF之間進行分配。將醚層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑得到0.31g固體狀27,m.p.101-103℃。[α]D=+42°(25℃，甲醇，c=0.93)。
實施例15方法18:(R)-4-氯-N-[[5,6,7,8-四氫-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]苯甲酰胺28將(R)-(6-氨基甲基-1,2,3,4-四氫-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(24)(0.50g)、三乙胺(0.44ml)、4-氯苯甲酰氯(0.21ml)和THF的混合物攪拌2.5小時。將混合物在碳酸氫鈉水溶液和乙醚/THF之間進行分配。將醚層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑并將殘余物經硅膠層析分離(二氯甲烷/乙酸乙酯)得到0.56g固體，m.p.154-155℃。[α]D=+38°(25℃，甲醇，c=0.86)。為了脫除BOC保護基，將該固體與三氟乙酸(5ml)一起攪拌60分鐘，然后真空蒸除溶劑。將殘余物在碳酸氫鈉水溶液和乙醚/THF之間進行分配。將醚層用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑得到0.34g固體狀的28,m.p.147-148℃。[α]D=+49°(25℃，甲醇，c=0.87)。
實施例16:(R)-2-乙酰基-N-[[5,6,7,8-四氫-6-(二丙基氨基)-2-萘基]甲基]苯甲酰胺29使用方法18，將(R)-(6-氨基甲基-1,2,3,4-四氫-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(24)(0.3g)用適量的2-乙酰基苯甲酰氯處理得到白色固體，m.p.99℃。[α]D=+35°(25℃，甲醇，c=0.95)。將其與三氟乙酸(5ml)一起攪拌90分鐘，然后真空蒸除溶劑。與無水乙醚一起研制，以三氟乙酸鹽的形式得到0.28g結晶狀的29,m.p.153-156℃。[α]D=+45°(25℃，甲醇，c=0.86)。
實施例17:(R)-4-氯-N-[[5,6,7,8-四氫-6-(二丙基氨基)-2-萘基]甲基]苯甲酰胺30使用方法17，將(R)-4-氯-N-[[5,6,7,8-四氫-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]苯甲酰胺(28)轉變成固體狀的30,m.p.141-142℃。[α]D=+43°(25℃，甲醇，c=0.90)。
實施例18方法19:(R)-N-(4-乙酰基苯基)-N’-[[5,6,7,8-四氫-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]脲31將(R)-(6-氨基甲基-1,2,3,4-四氫-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(24)(0.30g)、異氰酸4-乙酰基苯酯(0.16g)和THF的混合物攪拌6小時。將其在碳酸氫鈉水溶液和乙醚/THF之間進行分配。將醚層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑并將殘余物經硅膠層析分離(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷)得到0.35g固體，m.p.77-78℃。[α]D=+34°(25℃，甲醇，c=0.83)。將其與三氟乙酸(5ml)一起攪拌90分鐘，然后真空蒸除溶劑。與無水乙醚一起研制，以三氟乙酸鹽的形式得到0.30g結晶狀的31，m.p.200℃(分解)。
實施例19:(R)-N-(4-氯苯基)-N’-[[5,6,7,8-四氫-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]脲32使用方法19，將(R)-(6-氨基甲基-1,2,3,4-四氫-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(24)(0.70g)依次用異氰酸4-氯苯酯(0.36g)和三氟乙酸處理，以三氟乙酸鹽的形式得到0.59g結晶狀的32,m.p.192℃(分解)。
實施例20:(R)-N-(4-硝基苯基)-N’-[[5,6,7,8-四氫-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]脲33使用方法19，將(R)-(6-氨基甲基-1,2,3,4-四氫-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(24)(0.30g)依次用異氰酸4-硝基苯酯(0.17g)和三氟乙酸處理，然后進行堿化和萃取得到固體狀的33。
方法20:4-(三氟乙酰氨基)庚-1,6-二炔35冷卻下，將三乙胺(19.5g,0.193mol)加入到2-(丙炔-2-基)-4-戊炔酸(34,25.0g,0.184mol；J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1215-1224(1986))的甲苯溶液中。加入二苯基磷酰基疊氮化物(50.3g,0.184mol)，將該混合物室溫攪拌15分鐘，然后在蒸汽浴上加熱至不再有氣體放出。加入無水叔丁醇(150ml)，然后將混合物在蒸汽浴上加熱24小時。真空蒸除溶劑，將混合物用水稀釋并用乙醚萃取兩次。將合并的萃取液用10％碳酸鈉溶液洗滌兩次，然后用鹽水洗滌一次。將溶液干燥(硫酸鎂)，真空蒸除溶劑得到固體。通過快速硅膠層析進行純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫得到白色固體，將其用己烷結晶得到無色結晶狀4-(叔丁氧羰基氨基)庚-1,6-二炔(m.p.64-67℃)。
將4-(叔丁氧羰基氨基)庚-1,6-二炔(30.0g,0.145mol)用冰冷卻并加入三氟乙酸(80ml)。有氣體劇烈溢出。將該混合物室溫攪拌30分鐘，然后真空蒸除過量的三氟乙酸。將殘余物在乙醚和水之間進行分配，將水層用10％鹽酸萃取。將合并的含水萃取液用冰冷卻并用氫氧化鈉固體堿化，然后用氯化鈉飽和。將游離堿用乙醚萃取三次。將合并的萃取液用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到淡粉紅色油狀4-氨基庚-1,6-二炔。
將4-氨基庚-1,6-二炔(14.63g,0.137mol)和三乙胺(20.8g,0.206mol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液用冰冷卻，然后在攪拌下于30分鐘內加入三氟乙酸酐(37.5g,0.178mol)。將混合物于0℃攪拌1小時，然后于-15℃下放置過夜。將混合物在冰浴中攪拌并滴加水(100ml)。分液，將水層用乙醚萃取。將合并的有機萃取液用10％鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液(2次)和鹽水洗滌。將溶液干燥(硫酸鎂)，真空蒸除溶劑得到固體。用己烷/乙酸乙酯結晶得到淡黃色結晶狀的35(m.p.55-57℃)。
方法21:N-[5,6-二(乙酰氧基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺36根據Mangus等的方法(Tetrahed.Lett.,34,23-26(1993))，將2-丁炔-1,4-二醇二乙酸酯(34.03g,0.200mol；Syn.Comm.,9,789-797(1979))和三(三苯基膦)氯化銠(2.78g,3.00mmol)在氬氣脫氣的無水乙醇(100ml)中的溶液加熱至回流，然后通過注射器泵在2.5小時內加入4-(三氟乙酰氨基)庚-1,6-二炔(35,20.32g,0.100mol)在氬氣脫氣的無水乙醇(70ml)中的溶液。將混合物在氬氣氛圍下于75-80℃攪拌8小時，然后室溫攪拌10小時，真空蒸除溶劑得到深色油。經快速硅膠層析純化并用乙酸乙酯/己烷洗脫得到淡琥珀色固體。用乙酸乙酯/己烷結晶得到褐色結晶狀的36(m.p.98-100℃)。
方法22:2-(二丙基氨基)-5,6-二(羥甲基)-1,2-二氫化茚37將氫氧化鉀(10.10g,0.180mol)的水溶液加入到N-[5,6-二(乙酰氧基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(36,20.1g,53.8mol)的甲醇(200ml)溶液中并加熱回流2.5小時。真空蒸除溶劑得到半固體。加入1-溴丙烷(27.1g,0.220mol)、碳酸鉀(22.32g,0.162mol)和乙腈(100ml),將混合物在蒸汽浴上回流攪拌17小時。再次加入1-溴丙烷(6.8g,0.055mol)，然后繼續回流4小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌，然后將溶液干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到棕色油。經快速硅膠層析純化并用四氫呋喃/乙酸乙酯洗脫得到固體。用乙酸乙酯/己烷結晶得到白色結晶狀的37(m.p.111-113℃)。
方法23:1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺38將亞硫酰氯(20ml)于攪拌下加入到2-(二丙基氨基)-5,6-二(羥甲基)-1,2-二氫化茚(37,5.55g,20.0mmol)中，然后將混合物在蒸汽浴上回流1.75小時。真空蒸除過量的亞硫酰氯。將殘余物溶于氯仿，然后真空蒸除溶劑。重復該過程得到琥珀色固體。用甲醇/乙醚結晶得到灰白色結晶狀2-(二丙基氨基)-5,6-二(氯甲基)-1,2-二氫化茚鹽酸鹽(m.p.208-210℃)。
攪拌下，將烯丙基胺(9.3g,0.16mol)加入到2-(二丙基氨基)-5,6-二(氯甲基)-1,2-二氫化茚(3.41g,10.9mmol)中。發生放熱反應，用冷水浴控制反應。將混合物室溫攪拌18小時，然后在蒸汽浴上回流4小時。真空蒸除過量的烯丙基胺，將殘余物用10％碳酸鈉溶液稀釋并用乙醚萃取兩次。將合并的萃取液用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到琥珀色油。經閃式硅膠色譜純化并用四氫呋喃/乙酸乙酯洗脫得到琥珀色油狀2-(丙烯-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺。
將2-(丙烯-2-基)-1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺(7.9g,26.5mmol)、N,N-二甲基巴比土酸(12.41g,79.5mmol)、乙酸鈀(0.297g,1.32mmol)和三苯膦(0.695g,2.65mmol)混合物的二氯甲烷(75ml)溶液用氬氣脫氣，然后加熱至40℃5小時。真空蒸除溶劑，將殘余物用10％碳酸鈉溶液稀釋，然后用乙醚萃取兩次。將合并的萃取液用10％碳酸鈉溶液洗滌，然后用10％鹽酸萃取兩次。形成乳液，該乳液在用水稀釋并用硅藻土過濾后變為澄清。將合并的萃取液用乙醚洗滌并用氫氧化鈉固體堿化。將游離堿用乙醚萃取三次。將合并的萃取液用鹽水洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空蒸除溶劑得到棕色固體狀的38，該產物可與對甲苯磺酸水合物形成結晶，得到灰棕色鹽(m.p.190-193℃)。
實施例21:2-[(4-氯苯基)磺酰基]-1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺39使用方法9，將粗品1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺(38,0.42g,1.6mmol)用4-氯苯磺酰氯(0.343g,1.63mmol)處理。通過閃式硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫并隨后用甲醇結晶得到白色結晶狀的39(m.p.152-153℃)。
實施例22:2-[(2-氯苯基)磺酰基]-1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺40使用方法9，將粗品1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺(38,0.40g,1.5mmol)用2-氯苯磺酰氯(0.36g,1.7mmol)處理。通過閃式硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫并隨后用甲醇結晶得到褐色結晶狀的40(m.p.89-91℃)。
實施例23:2-[(3-氯苯基)磺酰基]-1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺41使用方法9，將粗品1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺(38,0.60g,2.3mmol)用3-氯苯磺酰氯(0.54g,2.6mmol)處理。通過閃式硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫并隨后用甲醇結晶得到褐色結晶狀的41(m.p.113-114℃)。
實施例24:2-[(3-氰基苯基)磺酰基]-1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺42使用方法9，將粗品1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺(38,0.40g,1.5mmol)用3-氰基苯磺酰氯(0.35g,1.7mmol)處理。通過閃式硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫并隨后用甲醇結晶得到褐色結晶狀的42(m.p.134-135℃)。
實施例25:2-[(3,5-二甲基異噁唑基)-4-磺酰基]-1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺43使用方法9，將粗品1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺(38)用3,5-二甲基異噁唑-4-磺酰氯處理。用甲醇結晶得到灰色結晶狀的43(m.p.113-114℃)。
實施例26:2-[(苯并呋喃)-4-磺酰基]-1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺44使用方法9，將粗品1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺(38)用苯并呋喃-4-磺酰氯處理。用甲醇結晶得到灰棕色結晶狀的44(m.p.115-118℃)。
實施例27:2-{[2-(苯甲酰氨基甲基)噻吩]-5-磺酰基}-1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺45使用方法9，將粗品1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺(38)用2-(苯甲酰氨基甲基)噻吩-5-磺酰氯處理。用甲醇結晶得到褐色結晶狀的45(m.p.160-161,186-187℃)。
實施例28:2-[(2,3-二氯噻吩)-5-磺酰基]-1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺46使用方法9，將粗品1,2,3,5,6,7-六氫-N,N-二丙基環戊二烯并[f]異吲哚-6-胺(38)用2,3-二氯噻吩-5-磺酰氯處理。用甲醇結晶得到褐色結晶狀的46(m.p.150-151℃)。
方法30:[6,7-二氫-3-[[芐氧羰基]氨基甲基]-5H-環戊二烯并[c]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯55向裝有機械攪拌器的燒瓶內加入溶于水(50ml)和氯仿(20ml)的氨基乙腈鹽酸鹽(13.89g,0.150mol)和碳酸鈉(21.2g,0.200mol)的混合物，然后室溫下向該溶液中于10分鐘內滴加氯甲酸芐酯(17.1g,0.100mol)的氯仿(50ml)溶液。將混合物攪拌2小時，用水稀釋并用乙醚萃取兩次。將合并的萃取液用鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到油，用乙酸乙酯/己烷結晶得到無色結晶狀N-芐氧羰基-2-氨基乙腈(m.p.61-62℃)。
使用Vollhardt的方法(J.Chem.Soc,.Chem.Comm.,133-134(1982))，將N-芐氧基-2-氨基乙腈(1.91g,10.0mmol)的對二甲苯(50ml)溶液在氬氣氛圍下于145℃加熱。氬氣氛圍下，將4-(叔丁氧羰基氨基)庚-1,6-二炔(4.15g,20.0mmol)、N-芐氧基-2-氨基乙腈(3.81g,20.0mmol)和環戊二烯基二羰基鈷(0.50ml,～2.8mmol)的對二甲苯(45ml)溶液通過注射器泵以1.5ml/小時的速度加入到加熱的二甲苯溶液中。加料結束后，真空蒸除溶劑得到深色油。通過閃式硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫得到褐色固體。用乙酸乙酯/己烷結晶得到褐色結晶狀的55(m.p.113-115℃)。
方法31:[[6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯56室溫下，將三氟乙酸(25ml)加入到[6,7-二氫-3-[[芐氧羰基]氨基甲基]-5H-環戊二烯并[c]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯(55,4.45g,11.2mmol)中，然后將該混合物攪拌20分鐘。真空蒸除過量的三氟乙酸，將殘余物在1∶1四氫呋喃/乙醚和5％氫氧化鈉溶液之間進行分配。將該水溶液再用1∶1四氫呋喃/乙醚萃取兩次，然后將合并的萃取液用鹽水洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空蒸除溶劑得到琥珀色油狀[[6-氨基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯。
將[[6-氨基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯(2.96g,10.4mmol)、1-溴丙烷(5.2g,4.2mmol)和碳酸鉀(3.60g,26.0mmol)在乙腈(30ml)中的溶液回流攪拌17小時。將混合物用水稀釋并用乙醚萃取兩次。將合并的萃取液用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到深色油。通過閃式硅膠色譜純化并用四氫呋喃/乙酸乙酯洗脫得到深色油。將該化合物用活性炭在乙酸乙酯中處理并用硅藻土過濾得到琥珀色油狀的56。
方法32:3-氨甲基-6-(二丙基氨基)--6,7二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶57將[[6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯(56,1.35g,3.54mmol)和10％鈀炭在無水乙醇中的混合物于50磅/平方英寸氫氣下氫化3小時。將混合物用硅藻土過濾，將濾液真空蒸發得到黃色油狀的57。
實施例29:4-氯-N-[[6-(二丙基氨基)--6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]苯磺酰胺58使用方法9，將3-(氨甲基)-6-(二丙基氨基)--6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶(57,0.29g,1.2mmol)用4-氯苯磺酰氯(0.25g,1.2mmol)處理。經萃取等處理后，通過閃式硅膠色譜純化并用四氫呋喃/乙酸乙酯洗脫得到灰白色固體。用乙酸乙酯/己烷結晶得到灰白色結晶狀的58(m.p.125-126.5℃)。
實施例30:2-氰基-N-[[6-(二丙基氨基)--6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]苯磺酰胺59使用方法9，將3-(氨甲基)-6-(二丙基氨基)--6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶(57,0.42g,1.7mmol)用2-氰基苯磺酰氯(0.35g,1.7mmol)處理。通過閃式硅膠色譜純化并用四氫呋喃的乙酸乙酯溶液洗脫得到油。用乙酸乙酯/己烷結晶得到灰白色結晶狀的59(m.p.112-113℃)。
實施例31:4-氯-N-[[6-(二丙基氨基)--6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]苯甲酰胺60使用方法11，將3-(氨甲基)-6-(二丙基氨基)--6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶(57,0.43g,1.7mmol)用4-氯苯甲酰氯(0.32g,1.8mmol)處理。通過閃式硅膠色譜純化并用四氫呋喃/乙酸乙酯洗脫得到褐色油。用乙酸乙酯/已烷結晶得到灰色結晶狀的60(m.p.101.5-103℃)。
實施例32方法33:N-(4-氯苯基)-N’-[[6-(二丙基氨基)--6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]脲61將3-(氨甲基)-6-(二丙基氨基)--6,7二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶(57,0.42g,1.7mmol)加入到異氰酸4-氯苯酯(0.28g,1.8mmol)的甲苯(5ml)溶液中。將混合物室溫攪拌18小時，真空蒸除溶劑得到油。將該化合物與5％鹽酸一起攪拌10分鐘，用10％碳酸鈉溶液堿化，然后用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑得到油。通過閃式硅膠色譜純化并用四氫呋喃的乙酸乙酯溶液洗脫得到淡琥珀色固體。用乙酸乙酯/己烷結晶得到灰色結晶狀的61(m.p.120-121℃)。
實施例33:N-(4-氰基苯基)-N’-[[6-(二丙基氨基)--6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]脲62使用方法33，將3-(氨甲基)-6-(二丙基氨基)--6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶(57,0.495g,2.00mmol)用異氰酸4-氰基苯酯(0.29g,2.0mmol)處理。通過閃式硅膠色譜純化并用四氫呋喃/乙酸乙酯洗脫得到淡琥珀色油。用乙酸乙酯/已烷結晶得到褐色結晶狀的62(m.p.135.5-136.5℃)。
方法34:6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑64冰浴冷卻下，將氰基硼氫化鈉(25g)加入到4,5,6,7-四氫苯并噻唑-6-酮(63)(Helv.Chim.Acta 1994 1256)(14.5g)、丙胺(40ml)、冰乙酸(54ml)、甲醇(500ml)和THF(200ml)的混合物中。室溫下3.5小時后，真空蒸除溶劑并將殘余物在碳酸鈉水溶液和乙醚/THF之間進行分配。將醚層依次用水和2N鹽酸洗滌。將酸性層堿化并用乙醚/THF萃取。將醚層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑得到4.8g液體狀的64。
方法35:(2-甲酰基-4,5,6,7-四氫-N-丙基-6-苯并噻唑胺)氨基甲酸叔丁酯65將6-丙基氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(64)(4.8g)和二碳酸二叔丁酯(5.8g)在THF中于45℃下混合。4.5小時后，蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠色譜，用乙酸乙酯/己烷洗脫，蒸除溶劑后得到5.8g液體。-78℃下，向該氨基甲酸酯(3.0g)的無水THF(25ml)溶液中加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，7.4ml)。20分鐘后，加入N,N-二甲基甲酰胺(2.4ml)并移走冷卻浴。90分鐘后，將溶液在水和乙醚之間進行分配。將醚層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)得到4.5g液體狀的65。
方法36:(2-羥基亞氨基)甲基-4,5,6,7-四氫-N-丙基-6-苯并噻唑氨基)甲酸叔丁酯66將鹽酸羥胺(1.1g)加入到(2-甲酰基-4,5,6,7-四氫-N-丙基-6-苯并噻唑氨基)甲酸叔丁酯(65)(4.3g)、氫氧化鈉(1.3g)和水中。5分鐘后，向溶液中通入二氧化碳。將混合物在水和乙醚/THF之間進行分配。將醚層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷)得到3.9g液體狀的66。
方法37:(2-氨甲基-4,5,6,7-四氫-N-丙基-6-苯并噻唑氨基)甲酸叔丁酯67將Devard’s合金(50％銅，45％鋁，5％鋅的合金)(75g)加入到(2-羥基亞氨基)甲基-4,5,6,7-四氫-N-丙基-6-苯并噻唑氨基)甲酸叔丁酯(66)(4.0g)、氫氧化鈉(2N水溶液，200ml)和甲醇(50ml)中，然后在42℃加熱30分鐘。將混合物用乙醚/THF萃取并將醚層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑得到2.9g液體狀的67。
實施例34:N-(4-氯苯基)-N’-[[4,5,6,7-四氫-6-(丙氨基)-2-苯并噻唑基]甲基]脲68使用方法19，將(R)-(2-氨甲基-4,5,6,7-四氫-N-丙基-6-苯并噻唑氨基)甲酸叔丁酯(67)(0.90g)用異氰酸4-氯苯酯(0.46g)處理；然后用三氟乙酸處理得到0.32g固體狀的68；m.p.125-130℃。
方法38:2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-(苯基甲氧基)-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯70將氫化鈉(0.96g,24mmol)用己烷在氮氣氛下洗滌，然后懸浮在DMF(10ml)中。0-5℃下于30分鐘內滴加2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-羥基-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(69,7.6g,20mmol)的DMF(30ml)溶液，然后將混合物攪拌30分鐘。加入芐基溴(5.13g,30mmol)的DMF(5ml)溶液并將得到的混合物攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮得到粗產物。經色譜純化得到油狀的純凈產物70，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇/己烷結晶得到白色固體(mp162-163℃)。
6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯71使用方法38，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-羥基-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(69,0.38g,1mmol)用溴丁烷(0.27g,2mmol)處理。經色譜純化得到油狀的純凈產物71，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/己烷結晶得到白色固體(mp148-149℃)。
2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-丙氧基-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯72使用方法38，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-羥基-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(69,1.9g,5mmol)用丙基溴(2.5g,20mmol)處理。經色譜純化得到油狀的純凈產物72，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/己烷結晶得到白色固體(mp169-170℃)。
2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯73使用方法38，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-羥基-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(69,1.9g,5mmol)用溴乙烷(2.2g,20mmol)處理。經色譜純化得到油狀的純凈產物73，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/己烷結晶得到白色固體(mp181-182℃)。
方法39:2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-(苯基甲氧基)-1H-茚-5-甲酸甲酯74將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-(苯基甲氧基)-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(70,2.6g,5.6mmol)、乙酸鈀(0.13g,0.56mmol)、1,3-二(二苯基膦基丙烷)(0.3g,0.73mmol)、三乙胺(0.7ml,6.3mmol)、甲醇(6ml)和DMF(18ml)的混合物于60-70℃下加熱并同時通入CO。24小時后，用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，用乙酸乙酯萃取，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。經色譜純化得到油狀的產物74，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇結晶得到白色固體(mp181-182℃)。
6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸甲酯75使用方法39，將6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(71,2.2g,5mmol)轉變成6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸甲酯75并以鹽酸鹽的形式用乙酸乙酯/己烷結晶(mp140-141℃)。
2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-丙氧基-1H-茚-5-甲酸甲酯76使用方法39，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-丙氧基-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(72,2.96g,7mmol)轉變成2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-丙氧基-1H-茚-5-甲酸甲酯76并以鹽酸鹽的形式用乙酸乙酯/己烷結晶(mp175-176℃)。
2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸甲酯77使用方法39，將2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(73,2.3g,5.7mmol)轉變成2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸甲酯77并以鹽酸鹽的形式用乙酸乙酯/己烷結晶(mp168-169℃)。
實施例35:方法40:2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-(苯基甲氧基)-1H-茚-5-甲酰胺78100℃下，向2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-(苯基甲氧基)-1H-茚-5-甲酸甲酯(74,0.95g,2.5mmol)和甲酰胺(1.1g,25mmol)的DMF(10ml)溶液中滴加25％甲醇鈉的甲醇溶液(2.5mmol,0.57ml)。將混合物攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫并用水(100ml)終止反應。將形成的沉淀攪拌0.5小時，然后過濾除去溶劑。將該固體用乙酸乙酯/甲醇結晶得白色固體，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇結晶得到白色固體狀標題化合物78(m.p.247-248℃)。
實施例36:6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酰胺79使用方法40，將6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸甲酯(75,1g,2.9mmol)轉變成79并以鹽酸鹽的形式用乙酸乙酯/甲醇結晶(mp215-216℃)。
實施例37:2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-丙氧基-1H-茚-5-甲酰胺80使用方法40，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-丙氧基-1H-茚-5-甲酸甲酯(76,1.1g,3.5mmol)轉變成80并以鹽酸鹽的形式用乙酸乙酯/乙醇結晶(mp238-239℃)。
實施例38:2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酰胺81使用方法40，將2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸甲酯(77,1.1g,3.5mmol)轉變成81并以鹽酸鹽的形式用乙酸乙酯/甲醇結晶(mp236-237℃)。
實施例39方法41:6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-N-甲基-1H-茚-5-甲酰胺82100℃下，向6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸甲酯(75,0.35g,1mmol)和N-甲基甲酰胺(0.59g,10mmol)的DMF(10ml)溶液中于10分鐘內滴加25％甲醇鈉的甲醇溶液(0.22ml,1mmol)。將得到的混合物冷卻至室溫并用水(100ml)終止反應。將形成的固體通過色譜純化得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇結晶得到白色固體狀標題化合物82(m.p.129-130℃)。
實施例40:6-乙氧基-2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-N-甲基-1H-茚-5-甲酰胺83使用方法41，將2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸甲酯(77,0.32g,1mmol)用N-甲基甲酰胺(0.58g,10mmol)處理。經色譜純化得到油狀的純凈產物83，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇結晶得到白色固體(m.p.156-159℃)。
實施例41:2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2,3-二氫-N-(苯甲基)-1H-茚-5-甲酰胺84使用方法41，將2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸甲酯(77,0.32g,1mmol)用N-芐基甲酰胺(1.35g,10mmol)處理。經色譜純化得到油狀的純凈產物84，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯結晶得到白色固體(m.p.219-221℃)。
實施例42方法42:2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-N-(2-氟乙基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酰胺85將氫化鈉(0.05g,1.2mmol)用己烷在氮氣氛下洗滌，然后懸浮在DMF(5ml)中。0-5℃下于30分鐘內滴加2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酰胺(81,0.15g,0.5mmol)的DMF(5ml)溶液，然后將混合物攪拌30分鐘。加入1-溴-2-氟乙烷(0.26g,2mmol)的DMF(5ml)溶液并將得到的混合物攪拌3小時。用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮得到粗產物。經色譜純化得到油狀的純凈產物85，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/己烷/甲醇結晶得到白色固體(mp158-159℃)。
方法43:2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-羥基-1H-茚-5-甲酰胺87100℃下，向2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-羥基-1H-茚-5-甲酸甲酯(86,0.93g,2.9mmol)和甲酰胺(1.2ml,29mmol)的DMF(20ml)溶液中滴加25％甲醇鈉的甲醇溶液(1.3ml,5.8mmol)。將混合物攪拌4小時。用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮得到粗產物。經色譜純化得到油狀的純凈產物，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇結晶得到白色固體狀標題化合物87(mp266-267℃)。
實施例43:方法44:2-(二丙基氨基)-6-(2-氟乙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酰胺88將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-羥基-1H-茚-5-甲酰胺(87,0.14g,0.5mmol)、碳酸鉀(0.2g,1.5mmol)、1-溴-2-氟乙烷(0.19g,1.5mmol)在DMF(10ml)中的混合物室溫攪拌5小時。用水終止反應并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。經色譜純化得到淺黃色固體，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇結晶得到灰白色固體狀標題化合物88(mp232-233℃)。
實施例44:2-(二丙基氨基)-6-(3-氟丙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酰胺89使用方法44，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-羥基-1H-茚-5-甲酰胺(87,0.19g,0.7mmol)用1-溴-3-氟丙烷(0.296g,2.1mmol)處理。經色譜純化得到油狀的純凈產物89，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇結晶得到白色固體(mp219-220℃)。
實施例45:2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-N-乙基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酰胺90使用方法44，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-6-羥基-1H-茚-5-甲酰胺(87,0.36g,1.15mmol)用溴乙烷(0.38g,3.45mmol)處理。經色譜純化得到油狀的純凈產物90，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇結晶得到白色固體(mp145-146℃)。
方法45:2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸92將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸二甲酯(91,10.0g,30.0mmol)和氫氧化鈉(2.4g,60.0mmol)的1∶3水/甲醇(100ml)溶液一起于70℃回流3小時。將反應液濃縮并冷凍干燥。將得到的固體在THF/MeOH(1∶1)中加熱，然后冷卻過夜。過濾并干燥得到固體92(m.p.＞300℃)。
實施例46方法46:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮93將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,3.00g,8.6mmol)、(NH4)OAc(6.63g,86.0mmol)和濃鹽酸(1.7ml)的冰醋酸(200ml)溶液于119℃下回流20小時。將反應液冷卻，濃縮，與甲苯共沸得到白色固體。將殘余物用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液堿化至pH＞9，然后用燒結玻璃漏斗過濾。將收集的固體用甲醇稀釋并與甲苯共沸數次直至干燥。將該固體溶于熱甲醇，用濾紙過濾并另外用熱甲醇重結晶得到褐色固體狀的93。將該固體轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體(m.p.290-291℃)。
實施例47方法47:6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫環戊二烯并[f]異吲哚-1(2H)-酮94(參見Brewster,J.H.；Fusco A.M.J.Org.Chem.,28,501-503(1963))將6-(二丙基氨基)-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮93(0.45g,1.6mmol)的冰醋酸(50ml)溶液用鋅粉(1.05g,16.0mmol)處理，然后于113℃回流24小時。將反應液冷卻至室溫，用甲醇稀釋并用硅藻土墊過濾。將濾液濃縮，殘余物用水稀釋，用飽和碳酸鈉溶液堿化并用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮。將得到的固體用硅膠進行純化，用2∶1庚烷/丙酮洗脫得到白色固體狀的94(m.p.206-208℃)。
實施例48方法48:6-(二丙基氨基)-2-乙基-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮950℃下，向6-(二丙基氨基)-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮93(0.15g,0.52mmol)的DMF(10ml)溶液中依次加入無水碳酸鉀(0.14g,1.04mmol)和溴乙烷(0.06ml,0.79mmol)。將反應液于0℃攪拌2小時，然后升溫至室溫。繼續攪拌過夜，然后用水終止反應。將溶液用二氯甲烷萃取，將有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮。將殘余物進一步高真空濃縮以除去過量的DMF，然后將得到的綠色固體用硅膠進行純化，用3∶1己烷/丙酮洗脫得到灰白色固體狀的95。將該固體轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的95(m.p.225-230℃)。
實施例49:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-丙基環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮96使用方法48，將6-(二丙基氨基)-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(93,0.15g,0.52mmol)用1-溴丙烷(0.07ml,0.78mmol)處理。用硅膠進行純化，用3∶1己烷/丙酮洗脫得到固體，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的96(m.p.217-218℃)。
實施例50:4-[[6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫-1,3-二氧代環戊二烯并[f]異吲哚-2(1H)-基]甲基]芐腈97使用方法48，將6-(二丙基氨基)-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(93,0.12g,0.4mmol)用α-溴-對甲苯基氰(0.08ml,0.4mmol)處理。用硅膠進行純化，用3∶1己烷/丙酮洗脫得到固體，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的97(m.p.263-264℃)。
實施例 51:2-(1H-苯并三唑-1-基甲基)-6-(二丙基氨基)-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮98使用方法48，將6-(二丙基氨基)-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(93,0.14g,0.5mmol)用1-(氯甲基)-1H-苯并三唑(0.08g,0.5mmol)處理。用硅膠進行純化，用3∶1己烷/丙酮洗脫得到固體，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的98(m.p.254-256℃)。
實施例52:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-[(2-甲基-5-噻唑基)甲基]環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮99使用方法48，將6-(二丙基氨基)-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(93,0.14g,0.5mmol)用4-氯甲基-2-甲基噻唑鹽酸鹽(0.18g,1.0mmol)處理。用硅膠進行純化，用4∶1己烷/丙酮+0.1％甲醇洗脫得到固體，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的99(m.p.235-236℃)。
實施例53:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-(1,2,4-噁二唑-3-基甲基)環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮100使用方法48，將6-(二丙基氨基)-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(93,0.14g,0.5mmol)用3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(0.09g,0.75mmol)處理。用硅膠進行純化，用7∶1二氯甲烷/丙酮洗脫得到固體，將其轉變成鹽酸鹽并用二氯甲烷/乙醚重結晶得到白色固體狀的100(m.p.190-191℃)。
實施例54方法49:6-(二丙基氨基)-2-[(4-氟苯基)甲基]-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮101(O’Reilly,N.J.,Derwin,W.S.,Fertel,L.B.,Lin,H.C.,Synlett.,(1990)609-610)將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)和4-氟芐胺(0.15ml,1.3mmol)的冰乙酸(30ml)溶液于113℃下回流。4小時后，將反應液冷卻至室溫，濃縮，然后與甲苯一起共沸。將殘余物用水稀釋并用飽和碳酸鈉溶液(或飽和碳酸氫鈉溶液)堿化至pH＞12。將溶液用二氯甲烷萃取，將有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮。將殘余物用硅膠進行純化，用4∶1二氯甲烷/丙酮+0.1％甲醇洗脫得到淡黃色油狀的101，將其轉變成鹽酸鹽并用甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體(m.p.251-253℃)。
實施例55:2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(二丙基氨基)-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮102使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用4-氯芐胺(0.17ml,1.4mmol)處理。用硅膠進行純化，用5∶1己烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的102(m.p.260-261℃)。
實施例56:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-[(2-甲氧基苯基)甲基]環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮103使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用鄰-甲氧基芐胺(0.18ml,1.4mmol)處理。用硅膠進行純化，用5∶1二氯甲烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的103(m.p.205℃)。
實施例57:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-[(3-甲氧基苯基)甲基]環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮104使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用間-甲氧基芐胺(0.17ml,1.3mmol)處理。用硅膠進行純化，用3∶1己烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的104(m.p.247-248℃)。
實施例58:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮105
使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.10g,0.28mmol)用對-甲氧基芐胺(0.05ml,0.4mmol)處理。用硅膠進行純化，用5∶1二氯甲烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的105(m.p.255-256℃)。
實施例59:2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-(二丙基氨基)-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮106使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用藜蘆基胺(0.20ml,1.3mmol)處理。用硅膠進行純化，用3∶1己烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的106(m.p.233-235℃)。
實施例60:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮107使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用4-三氟甲氧基芐胺(0.25ml,1.3mmol)處理。用硅膠進行純化，用3∶1二氯甲烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的107(m.p.233-235℃)。
實施例61:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮108使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用4-三氟甲基芐胺(0.2ml,1.4mmol)處理。用硅膠進行純化，用4∶1二氯甲烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的108(m.p.229-230℃)。
實施例62:4-[[6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫-1,3-二氧代環戊二烯并[f]異吲哚-2(1H)-基]甲基]苯磺酰胺109使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用對-氨基甲基苯磺酰胺(0.31g,1.4mmol)處理。用硅膠進行純化，用4∶1二氯甲烷/丙酮洗脫得到固體，將其用二氯甲烷/乙醚/己烷重結晶得到白色固體狀的109(m.p.190-194℃)。
實施例63:4-[[6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫-1,3-二氧代環戊二烯并[f]異吲哚-2(1H)-基]甲基]苯甲酸甲酯110將4-(氨甲基)苯甲酸用甲醇/硫酸酯化將其轉變成4-(氨甲基)苯甲酸甲酯。將該酯轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯重結晶(m.p.238-240℃)。
使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用4-(氨甲基)苯甲酸甲酯(0.28g,1.4mmol)處理。用硅膠進行純化，用4∶1二氯甲烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的110(m.p.244-246℃)。
實施例64:4-[[6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫-1,3-二氧代環戊二烯并[f]異吲哚-2(1H)-基]甲基]苯甲酰胺111按照Cliffton,J.E.,等的方法(J.Med.Chem.,1982,25,670-679)，將4-(氨甲基)苯甲酸甲酯與NH4OH反應將其轉變成4-(氨甲基)苯甲酰胺。將該酰胺轉變成鹽酸鹽并用甲醇/乙酸乙酯重結晶(m.p.244-249℃)。
使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用4-(氨甲基)苯甲酰胺(0.26g,1.4mmol)處理。用硅膠進行純化，用19∶1二氯甲烷/甲醇洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇重結晶得到白色固體狀的111(m.p.294℃)。
實施例65:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-(2-苯基乙基)環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮112使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用苯乙胺(0.16ml,1.3mmol)處理。用硅膠進行純化，用3∶1二氯甲烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的112(m.p.235-240℃)。
實施例66:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮113使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用4-甲氧基苯乙胺(0.19ml,1.3mmol)處理。用硅膠進行純化，用3∶1己烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的113(m.p.211-215℃)。
實施例67:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-(3-苯基丙基)環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮114使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用3-苯基丙胺(0.19ml,1.4mmol)處理。用硅膠進行純化，用9∶1二氯甲烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的114(m.p.222-223℃)。
實施例68:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-(2-吡啶基甲基)環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮115使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用2-氨甲基吡啶(0.4ml,4.0mmol)處理。用硅膠進行純化，用2∶1二氯甲烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的115(m.p.130-135℃)。
實施例69:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-(3-吡啶基甲基)環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮116使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用3-氨甲基吡啶(0.14ml,1.4mmol)處理。用硅膠進行純化，用19∶1二氯甲烷/甲醇(用NH3飽和)洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的116(m.p.141-146℃)。
實施例70:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-(4-吡啶基甲基)環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮117使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用4-氨甲基吡啶(0.14ml,1.4mmol)處理。用硅膠進行純化，用3∶1二氯甲烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的117(m.p.283-284℃)。
實施例71:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮118使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用組胺(0.16ml,1.4mmol)處理。用硅膠進行純化，用9∶1二氯甲烷/丙酮洗脫得到固體，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的118(m.p.190-191℃)。
實施例72:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-(2-噻吩基甲基)環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮119使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.35g,1.0mmol)用2-噻吩-甲胺(0.13ml,1.3mmol)處理。用硅膠進行純化，用3∶1二氯甲烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀的119(m.p.220-225℃)。
實施例73:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-甲基環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮120使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.3g,1.0mmol)用甲胺鹽酸鹽(1.35g,20.0mmol)處理。用硅膠進行純化，用2∶1己烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/2-丙醇重結晶得到白色固體狀的120(m.p.245-246℃)。
實施例74:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-苯基環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮121使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.3g,1.0mmol)用苯胺(0.11g,1.2mmol)處理。用硅膠進行純化，用2∶1己烷/丙酮洗脫得到固體，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/2-丙醇重結晶得到白色固體狀的121(m.p.241-242℃)。
實施例75:4-[6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫-1,3-二氧代環戊二烯并[f]異吲哚-2(1H)-基]苯甲酰胺122使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.3g,1.0mmol)用4-氨基苯甲酰胺(1.4g,10.0mmol)處理。用硅膠進行純化，用9∶1二氯甲烷/甲醇(用NH3飽和)洗脫得到固體，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇重結晶得到白色固體狀的122(m.p.275-276℃)。
實施例76:4-[6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫-1,3-二氧代環戊二烯并[f]異吲哚-2(1H)-基]芐腈123使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.3g,1.0mmol)用4-氨基芐腈(0.47g,4.0mmol)處理。用硅膠進行純化，用3∶1己烷/丙酮洗脫得到固體，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/乙醇重結晶得到白色固體狀的123(m.p.250-251℃)。
實施例77:6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-(苯甲基)環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮124使用方法49，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.3g,1.0mmol)用芐胺(0.44ml,4.0mmol)處理。用硅膠進行純化，用3∶1己烷/丙酮洗脫得到固體，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/2-丙醇重結晶得到白色固體狀的124(m.p.247-248℃)。
實施例78:6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫-2-(苯甲基)環戊二烯并[f]異吲哚-1(2H)-酮125使用方法47，將6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-(苯甲基)環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(124,0.41g,1.0mmol)用鋅粉(0.65g,10.0mmol)在冰乙酸(20ml)中還原。用硅膠進行純化，用3∶1己烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇重結晶得到白色固體狀的125(m.p.235-236℃)。
實施例79:6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫-2-甲基環戊二烯并[f]異吲哚-1(2H)-酮126使用方法47，將6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-甲基環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(120,0.13g,1.0mmol)用鋅粉(0.26g,4.0mmol)在冰乙酸(10ml)中還原。用乙酸乙酯/甲醇重結晶進行純化得到灰白色固體，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇重結晶得到白色固體狀的126(m.p.242-243℃)。
實施例80:6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫-2-苯基環戊二烯并[f]異吲哚-1(2H)-酮127使用方法47，將6-(二丙基氨基)-6,7-二-氫-2-苯基環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(121,0.09g,0.23mmol)用鋅粉(0.15g,2.3mmol)在冰乙酸(5ml)中還原。用硅膠進行純化，用3∶1己烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇重結晶得到白色固體狀的127(m.p.248-249℃)。
實施例81:6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]環戊二烯并[f]異吲哚-1(2H)-酮128使用方法47，將6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(107,0.17g,0.37mmol)用鋅粉(0.24g,3.7mmol)在冰乙酸(10ml)中還原。將得到的固體轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇重結晶得到白色固體狀的128(m.p.210-211℃)。
實施例82:2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫環戊二烯并[f]異吲哚-1(2H)-酮129使用方法47，將2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(二丙基氨基)-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(102,0.59g,1.43mmol)用鋅粉(0.94g,14.3mmol)在冰乙酸(100ml)中還原。用硅膠進行純化，用4∶1己烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇重結晶得到白色固體狀的129(m.p.233-234℃)。
實施例83:6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]環戊二烯并[f]異吲哚-1(2H)-酮130使用方法47，將6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(105,0.27g,0.67mmol)用鋅粉(0.44g,6.7mmol)在冰乙酸(20ml)中還原。用硅膠進行純化，用8∶1二氯甲烷/丙酮洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇重結晶得到白色固體狀的130(m.p.227-228℃)。
實施例84:6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]環戊二烯并[f]異吲哚-1(2H)-酮131使用方法47，將6-(二丙基氨基)-6,7-二氫-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(108,0.44g,1mmol)用鋅粉(1.2g,18.4mmol)在冰乙酸(20ml)中還原。用硅膠進行純化，用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用二氯甲烷/丙酮重結晶得到白色固體狀的131(m.p.190-192℃)。
實施例85:6-(二丙基氨基)-2-[(4-氟苯基)甲基]-3,5,6,7-四氫環戊二烯并[f]異吲哚-1(2H)-酮132使用方法47，將6-(二丙基氨基)-2-[(4-氟苯基)甲基]-6,7-二氫環戊二烯并[f]異吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(101,0.56g,1.43mmol)用鋅粉(0.94g,14.3mmol)在冰乙酸(20ml)中還原。用硅膠進行純化，用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇重結晶得到白色固體狀的132(m.p.227-228℃)。
實施例86方法50:4-[[6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫-1-氧代環戊二烯并[f]異吲哚-2(1H)-基]甲基]芐腈133向洗滌過的氫化鈉(0.05g,1.32mmol)的DMF(5ml)漿液中加入6-(二丙基氨基)-3,5,6,7-四氫環戊二烯并[f]異吲哚-1(2H)-酮(94,0.30g,1.10mmol)的DMF(10ml)溶液。將該漿液加熱至84℃,40分鐘后，將其用α-溴-對甲苯基氰(0.43g,2.20mmol)的DMF(10ml)溶液處理。24小時后，用水終止反應并用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并高真空濃縮。將殘余物用硅膠純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫得到油，將其轉變成鹽酸鹽并重結晶得到白色固體狀的133(m.p.141-145℃)。
實施例87方法51:7-(二丙基氨基)-2,3,7,8-四氫-1H-環戊二烯并[g]2,3-二氮雜萘-1,4(6H)-二酮134將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.17g,0.5mmol)、鹽酸肼(0.05g,0.7mmol)和冰醋酸(10ml)的混合物于125℃下回流4小時。將反應液冷卻，濃縮，然后轉變成鹽酸鹽。將得到的固體用乙酸乙酯/甲醇重結晶得到白色固體。將該白色固體進一步通過反相色譜進行純化，用水/甲醇(95∶5)洗脫。將得到的產物轉變成鹽酸鹽并用熱的甲醇重結晶得到白色固體狀的134(m.p.＞300℃)。
實施例88:7-(二丙基氨基)-2,3,7,8-四氫-2-(苯甲基)-1H-環戊二烯并[g]2,3-二氮雜萘-1,4(6H)-二酮135
使用方法51，將2-(二丙基氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5,6-二甲酸(92,0.349g,1mmol)用芐基肼二鹽酸鹽(0.27g,1.4mmol)在醋酸(20ml)中處理。用硅膠進行純化，用19∶1二氯甲烷/甲醇洗脫得到固體，將其轉變成鹽酸鹽并用乙酸乙酯/甲醇重結晶得到白色固體狀的135(m.p.219-220℃)。
以下是上述的流程圖1-3的化合物。在流程圖1中，本發明的化合物用如下結構式表示R化合物號CH3104-CN-Ph 114-Cl-Ph 123-NO2Ph 133-CN-Ph 144-(1-甲基-1H-咪唑15
在流程圖2中，本發明的化合物用如下結構式表示R′ 化合物號4-Cl-Ph 174-CN-Ph 18
和R′ 化合物號4-Cl-Ph 204-CN-Ph 21
流程圖1
流程圖2
流程圖3
流程圖4
流程圖5
流程圖6
流程圖7
流程圖8
流程圖9
流程圖10
權利要求
1．式Ⅰ化合物或其可藥用鹽
其中X和Y位于5、6或7位，其中ⅰ)當n是1時，則X是(CH2)mCONR4R5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mSO2NR4R5、(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mNHSO2R3、(CH2)mNHCOR3或C(O)R4(其中，m是0或1，但當m是0時，則Y不是氫或鹵素)；Y是R4、(CH2)pCONR4R5、(CH2)pCN、(CH2)pSO2NR4R5、OR6、(CH2)pSO2R3、(CH2)pNHSO2R3、鹵素或(CH2)pNHCOR3(其中p是0或1)；ⅱ)當n是0或1時，則X和Y可以處于彼此的鄰位并且合在一起形成a)-C(O)NR10C(O)-,b)-C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)-(其中x是0或1),c)-CH2NR10C(O)-,d)-(CH2)2NR10C(O)-,e)-CH2C(O)NR10-,f)-N(R3)-C(O)-N(R3)-,g)-N(R3)-C(O)-O-,h)-N=C(R7)-N(R3)-，或j)-CH2N(R8)CH2-；或ⅲ)當n是0并且Y是OR9時，則X是(CH2)mCONR4R5、(CH2)mSO2NR4R5、(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mNHSO2R3、(CH2)mNHCOR3或C(O)R4(其中m是0或1)；R1和R2彼此獨立地是H、C1-C8烷基或C1-C8烷基芳基；R3是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R4和R5彼此獨立地是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R6是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基、芳基SO2CF3、SO2-C1-C8烷基、SO2-C1-C6烷基芳基、SO2芳基；R7是氫、CON(R4)2、SO2N(R4)2或SO2R4；R8是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、CON(R4)2、COR4、SO2N(R4)2或SO2R4(條件是各種情況下的R4均不是氫)；R9是C2-C8烷基(任選性地被1-3個鹵素取代)、C1-C6烷基芳基或芳基；及R10是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基、芳基或(CH2)0-6SO2芳基。
2．權利要求1的化合物，其中n是1。
3．權利要求1的化合物，其中R1和R2彼此獨立地是H或C1-C6烷基。
4．權利要求3的化合物，其中R1和R2均是丙基。
5．權利要求1的化合物，其中Y是氫。
6．權利要求1的化合物，其中X是(CH2)mNHSO2R3。
7．權利要求6的化合物，其中R3是被CN、Cl、NO2或甲基任選性取代的苯基。
8．權利要求1的化合物，其中n是0,X和Y合在一起形成a)-C(O)NR10C(O)-,b)-C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)-(其中x是0或1),c)-CH2NR10C(O)-或j)-CH2N(R8)CH2-。
9．權利要求8的化合物，其中X和Y合在一起形成-C(O)NR10C(O)-，其中R10是氫、CH2芳基或C1-C3烷基苯基(被F、Cl、OCH3、OCF3、CF3、CO2CH3或CN任選性取代)。
10．權利要求9的化合物，其中所述芳基是苯并三唑、噻吩基或苯基。
11．權利要求8的化合物，其中X和Y合在一起形成-C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)-，其中x是0,R4是氫，R10是氫。
12．權利要求8的化合物，其中X和Y合在一起形成-CH2NR10C(O)-，其中R10是氫或CH2苯基(被F、Cl、OCH3、OCF3、CF3或CN任選性取代)。
13．權利要求8的化合物，其中X和Y合在一起形成-CH2N(R8)CH2-，其中R8是SO2苯并噁二唑、SO2噁唑基、SO2噻吩基或SO2苯基(所有這些取代基均可任選性地被1或2個Cl、CH3或CN取代)。
14．權利要求1的化合物，其中n是0,Y是OR9，其中R9是C2-C8烷基(任選性地被1-3個鹵素取代)；并且X是(CH2)mCONR4R5，其中R4和R5彼此獨立地是H、甲基或乙基。
15．權利要求14的化合物，該化合物是2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酰胺。
16．式Ⅱ化合物或其可藥用鹽
其中A、B、C或D之一是氮，其余的位置是CH；n是1或2；X和Y是ⅰ)取代在A、B、C或D位，其中X是(CH2)mCONR4R5、(CH2)mCN、(CH2)mSO2NR4R5、OSO2R3、(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mNHSO2R3、(CH2)mNHCOR3或C(O)R4(其中m是0或1，但當m是0時，Y不是氫或鹵素)；Y是R4、(CH2)pCONR4R5、(CH2)pCN、(CH2)pSO2NR4R5、OR6、OSO2R3、(CH2)pSO2R3、(CH2)pNHSO2R3、鹵素或(CH2)pNHCOR3(其中p是0或1)；或者ⅱ)X和Y彼此處于鄰位，合在一起是-C(O)NR4C(O)-,-CH2NR4C(O)-,-CH2C(O)NR4-或-CH2NR4CH2-；R1和R2彼此獨立地是H、C1-C8烷基或C1-C8烷基芳基；R3是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R4和R5彼此獨立地是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R6是H、SO2CF3、SO2CH3、SO2芳基、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基。
17．權利要求16的化合物，其中n是1。
18．權利要求16的化合物，其中R1和R2彼此獨立地是H或C1-C6烷基。
19．權利要求18的化合物，其中R1和R2均是丙基。
20．權利要求16的化合物，其中位置“C”是N。
21．權利要求20的化合物，其中所述位置“B”被CH2NR4CONHR5、CH2SO2R3或CH2NHCOR3取代。
22．權利要求16的化合物，其中n是2。
23．權利要求16的化合物，其中位置“D”是N。
24．權利要求23的化合物，其中位置“C”被OSO2R3取代，其中R3是苯基(任選性地被1或2個Cl、CH3或CN取代)。
25．式Ⅲ化合物或其可藥用鹽
其中E或F之一是N，另一個是S；n是1或2；R1和R2彼此獨立地是H、C1-C8烷基或C1-C8烷基芳基；其中X是(CH2)mCONR4R5、(CH2)mCN、(CH2)mSO2NR4R5、(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mNHSO2R3、(CH2)NHCOR3或C(O)R4(其中m是0或1)；R3是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R4和R5彼此獨立地是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基。
26．權利要求25的化合物，其中“F”是N，“E”是S。
27．權利要求25的化合物，R1和R2彼此獨立地是H或C1-C8烷基。
28．權利要求25的化合物，其中X是(CH2)mNR4CONHR5。
29．權利要求28的化合物，其中m是1,R4是氫，R5是芳基。
30．權利要求29的化合物，其中的芳基是苯基(任選性地被氯原子取代)。
31．治療與多巴胺D3受體活性有關的中樞神經系統疾病的方法，所述方法包括，向需該治療的患者施用治療有效量的權利要求1的式Ⅰ化合物。
32．治療與多巴胺D3受體活性有關的中樞神經系統疾病的方法，所述方法包括，向需該治療的患者施用治療有效量的權利要求16的式Ⅱ化合物。
33．治療與多巴胺D3受體活性有關的中樞神經系統疾病的方法，所述方法包括，向需該治療的患者施用治療有效量的權利要求25的式Ⅲ化合物。
全文摘要
適用于治療與多巴胺D3受體活性有關的中樞神經系統疾病的式Ⅰ化合物及其可藥用鹽:其中X和Y位于5、6或7位,其中i)當n是1時,則X是(CH
文檔編號A61K31/40GK1217711SQ97194326
公開日1999年5月26日 申請日期1997年5月12日 優先權日1996年5月31日
發明者S·R·哈德馬－斯文森, K·A·克里克, C-H·林, J·A·利比, W·H·達玲頓, A·G·羅梅羅 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司