專利名稱：單和雙烷基氨基蒽環的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的蒽環苷，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
本發明提供了通式1的蒽環苷，其中糖部分的氨基帶有單或雙烷基取代的鏈
其中R1是氫或甲氧基;R2是氫或羥基，A和B均代表氫，或A和B之一是氫，另一個是羥基或結構式-OSO2R5的基團，其中R5是被C1-C4烷基、硝基、氨基、甲氧基或鹵素任意取代的C1-C4烷基或芳基;R3是氫原子或式2的基團，R4是式2的基團-(CH2)n-X 2其中n是2或3，X是羥基、鹵素或式為-OSO2R5的基團，其中R5如上文所定義，其前提為R2、X和A是羥基，R3＝H，n必須是3;或其藥物可接受的鹽。
本發明的化合物顯示抗癌活性。
本發明的化合物的實例包括1aN-(3-羥丙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)3-OH〕1bN-(3-羥丙基)阿霉素(doxorubicin)〔R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)3-OH〕1cN，N-雙(3-羥丙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)3-OH〕1d4-脫四氧-N-(2-羥乙基)道諾霉素〔R1＝R2＝R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)2-OH〕1eN，N-雙(2-羥乙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕1fN，N-雙(2-羥乙基)阿霉素〔R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕1g4-脫甲氧-N，N-雙(2-羥乙基)道諾霉素〔R1＝R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕1h4-脫甲氧-4′-O-甲磺酰基-N，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素〔R1＝R2＝H，A＝OSO2CH3，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1i4-脫甲氧-N，N-雙(2-氯乙基，道諾霉素〔R1＝R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1j4′-O-甲磺酰基-N，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OSO2CH3，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1kN，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1l4′-表-4′-O-甲磺酰基-N，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝H，B＝OSO2CH3，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1m4′-表-N，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝H，B＝OH，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1n4-脫甲氧-4′-表-4′-O-甲磺酰基-N，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素〔R1＝R2＝H，A＝H，B＝OSO2CH3，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1oN，N-雙(2-氯乙基)阿霉素
〔R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)3-Cl〕和它們的藥物可接受的鹽，例如鹽酸鹽本發明的化合物可以由式3的化合物通過幾種方法制備
其中R1、A和B如上文式1中所定義的，R6是氫、羥基或羥基的酸性敏感掩蔽團。合適的保護基團的實例包括那些在1990年8月3日申請的標題為“New Linker for Bioactive Agents”的英國專利申請9017024.2中描述的基團。
式3的起始化合物的實例包括道諾霉素〔3aR1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H〕、4-脫甲氧-道諾霉素〔3b∶R1＝R2＝H，A＝OH，b＝H〕、阿霉素〔3c∶R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H〕、4-脫甲氧-4′-表-道諾霉素〔3d∶R1＝R2＝H，A＝H，B＝OH〕、4′-表-道諾霉素〔3eR1＝OCH3，R2＝H，A＝H，B＝OH〕，或道諾霉素在C-14位上的掩蔽衍生物。
通式1的化合物可以通過采用常規方法烷基化糖部分的氨基而制備，例如，單2-或3-羥基烷基氨基衍生物，它是如上定義的式1化合物，其中R3和R4均如上文定義，其中X是羥基，該化合物可通過如下方法制備(ⅰ)將如上文定義的溶解于極性非質子傳遞溶劑的式3的化合物與通式4的烷基化劑反應X-(CH2)n-Hal 4其中n是2或3，X是羥基，Hal代表鹵素;和如果需要的話，(ⅱ)在色層分離柱上提純得到的式1的蒽環苷;和/或，如果需要的話，(ⅲ)將式1的蒽環苷轉化為它的藥物可接受的酸加成鹽。
在式4中鹵素優選為碘或溴，極性非質子傳遞溶劑優選是無水的，并且是，例如，二甲基甲酰胺或乙腈。反應通常在20至30℃的溫度下進行，通常時間為4至24小時。
雙2-或3-羥基-烷基氨基衍生物，它是如上定義的式1的化合物，其中R3和R4是如上定義的式2的基團，其中X是羥基，該化合物也可以通過上文描述的方法制備，步驟(ⅰ)的反應時間通常為1至3星期。
通式1的雙2-羥乙基氨基化合物也可以通過如下方法制備(ⅰ)將如上定義的式3的化合物，優選地作為游離堿，與環氧乙烷反應;和，如果需要的話，(ⅱ)在色譜柱上提純所生成的式1的蒽環苷;和/或，如果需要的話，(ⅲ)將式1的蒽環苷轉化為它的藥物可接受的酸加成鹽。優選的是式3的化合物首先溶解在由甲醇和二氯甲烷組成的溶劑中。通常步驟(ⅰ)是在黑暗中進行，起始溫度為約-40℃，隨后溫度逐漸上升至室溫，一般在室溫下保存3天。
如上定義的通式1的蒽環苷，其中R2是氫，R3和R4的之一或兩者代表式(CH2)n-OSO2R5基團(如上文定義)，可以通過如下方法制備，其包括(ⅰ)用式5的磺酰氯處理相應的式1的單或雙-羥基氨基衍生物Cl-SO2R55其中R5是如上定義的殘基;和如果需要的話，(ⅱ)在色譜柱上提純所生成的式1的蒽環苷。通常步驟(ⅰ)是在非質子傳遞溶劑，例如二氯甲烷中進行，反應通常在一種叔胺，例如三乙胺或吡啶存在下進行。
也可以從相應的式1的單或雙-羥基氨基化合物(其中C-14位羥基，R2＝OH，由酸敏感保護基團掩蔽)制備其中R2為羥基的通式1的蒽環苷衍生物。后者柔和的酸處理制備所需的磺酰基烷基氨基蒽環，通式1的化合物(其中X是鹵素)可用如下方法制備(1)將如上定義的式1的蒽環苷溶解于非質子傳遞溶劑中，式1中，R3和R4之一或兩者是式OSO2R5的基團，其中R5是烷基或芳基，將得到的溶液與相應的鹵化物鹽反應;和如果需要的話(ⅱ)在色譜柱中提純所生成的蒽環苷;和/或如果需要的話，(ⅲ)作為相應的氫鹵化物分離所需的化合物。當X是氯時，相應的氯鹽可以是，例如，氯化吡啶鎓，非質子傳遞溶劑是，例如，丙酮，反應優選地在室溫下進行。
如上定義的通式1的蒽環苷，其中X是氯，R2是氫，A和B均代表氫，或者A或B之一代表基團-OSO2R5，其中R5如上文定義，該化合物可以通過如下方法制備(ⅰ)在無水吡啶中用式5的磺酰氯處理如上定義的相應的通式1的單或雙-羥烷基氨基衍生物;和如果需要的話，(ⅱ)在色譜柱中提純生成的蒽環苷;和/或如果需要的話，(ⅲ)作為相應的氫鹵化物分離所需的化合物。通常步驟(ⅰ)在黑暗中，在0℃溫度和氮氣下進行，反應一般在0℃進行16小時。
也可以從通式1的相應的單或雙-羥烷基氨基化合物(其中C-14位羥基，R2＝OH，用酸敏感保護基掩蔽)制備其中R2為羥基的通式1的蒽環苷衍生物。后者的柔和的酸處理制備所需的氯烷基氨基蒽環衍生物。
本發明的化合物作為抗癌劑具有活性。哺乳動物，例如人，因而可以通過經口腔或胃腸外的途經給藥藥物有效量的如上定義的式1的蒽環苷或其藥物可接受的酸加成鹽的方法而被治療。
本發明還提供了含有藥物可接受的稀釋劑或載體和作為活性要素的通式1的蒽環苷或其藥物可接受的鹽的藥物組合物。可以使用常規的載體或稀釋劑。組合物可以常規的方式配制和給藥，例如靜脈內給藥。
如下實施例舉例說明本發明，但不是對本發明的限制。
實施例1制備N-(3-羥丙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)3-OH〕(1a)在道諾霉素(3a)(0.2g，0.38mmol)在無水二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中在室溫和氮氣下添加3-溴-1-丙醇〔4X＝OH，Hal＝Br，n＝3〕(200μl，2.16mmol)，攪拌持續5天。在真空除去溶劑后，粗制油狀物溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入三氟乙酐(425μl，3mmol)。混合物在0℃攪拌1小時，隨后倒入飽和的含水碳酸氫鈉中，用二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用水洗滌，在減壓下除去有機溶劑。粗制的油狀物溶解在甲醇(50ml)中，在40℃攪拌1小時，濃縮至較小體積，在硅酸柱上用甲醇和二氯甲烷(10/90，按體積計)的混合物作為洗脫體系用閃蒸色譜分離法進行提純，經甲醇的無水鹽酸處理后作為鹽酸鹽得到標題化合物1a(0.12g，產率54%)。
在硅藻膠板F254(Merck)上進行薄層色譜法，洗脫體系二氯甲烷、甲醇、乙酸、水(80∶20∶7∶3按體積計)Rf＝0.42FD-MSm/e 569(M+)1HNMR(200 MHz，DMSO d6)δ1.16(d，J＝6.4Hz，3H，CH3-5′);1.5-1.8(m，4H，CH2CH2，CH2-2′)2.15(m，2H，CH2-8);2.25(s，3H，COCH3);(2.6-2.9(m，2H，CH2NH);2.99，2.89(ABq，J＝18.0Hz，2H，CH2-10);3.31(m，1H，H-3′);3.41(m，2H，CH2-OH);3.63(m，1H，H-4′);3.92(s，3H，OCH3);4.14(q，J＝6.4Hz，1H，H-5′);4.96(m，1H，H-7);5.29(m，1H，H-1′);5.49(s，1H，OH-9);7.6-7.9(m，3H，芳烴H′s).
實施例2制備N，N-雙(3-羥丙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)3-OH〕(1c)標題化合物是這樣制備的，將道諾霉素(3a)(0.2g，0.38mmol)和3-溴-1-丙醇(200μl，2.16mmol)在無水二甲基甲酰胺中在氮氣氣氛下保持3星期。在真空中除去溶劑后，粗制的油狀物在硅酸柱中，用甲醇和二氯甲烷(10/90，按體積計)的混合物作為洗脫體系用閃蒸色譜法進行提純，在用甲醇的無水鹽酸處理后，以鹽酸鹽的形式得到N，N-雙(3-羥丙基)道諾霉素(1c)(0.10g，產率50%)。
在硅藻膠板F254(Merck)上進行薄層色譜法，洗脫體系二氯甲烷、甲醇、乙酸、水(30∶4∶1∶0.5，按體積計)Rf＝0.14FD-MSm/e 627(M+)1HNMR(200 MHz，CDCl3)δ1.29(d，J＝6.4Hz，3H，CH3-5′);1.8-1.5(m，5H，2xNHCH2CH2，H-2′eq);2.04(m，1H，H-2′ax);2.09(m，1H，H-8ax);2.34(m，1H，H-8eq);2.41(s，3H，COCH3);2.5-2.9(m，5H，2xNHCH2，H-3′);2.95(d，J＝19.0Hz，1H，H-10ax);3.21(dd，J＝1.5，19.0Hz，1H，H-10eq);3.8-3.6(m，5H，2xCH2OH，H-4′);4.07(s，3H，OCH3);4.09(q，J＝6.4Hz，1H，H-5′);5.29(m，1H，H-7);5.57(d，J＝3.3Hz，1H，H-1′);7.38(d，J＝8.4Hz，1H，H-3);7.77(dd，J＝7.4，8.4Hz，1H，H-2);8.01(d，J＝7.4Hz，1H，H-1);14.0，13.3(寬單峰，2H，2x苯酚-OH).
實施例3制備N，N-雙(2-羥乙基)阿霉素〔R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕(1f)將阿霉素(3c)(0.15g，0.258mmol)、甲醇和二氯甲烷(25ml，1∶1體積)的混合物倒入充分靜止的園底燒瓶中，冷卻至-40℃，加入環氧乙烷(15ml)。反應混合物緩慢升至室溫，在黑暗中靜置2天。隨后減壓除去溶劑，殘留物在硅酸柱上用二氯甲烷和甲醇(80∶20，體積)的混合物作洗脫體系采用閃蒸色層分離法提純。經過用甲醇無水鹽酸處理后，標題化合物1f(0.1g，產率60%)轉化為鹽酸鹽。
在硅藻膠板F254(Merck)上進行薄層色譜法，洗脫體系二氯甲烷、甲醇、乙酸、水(80∶20∶7∶3，體積)Rf＝0.36。
FD-MSm/e 631(M+)1HNMR(200 MHz，DMSO d6)δ1.13(d，J＝6.6Hz，3H，CH3-5′);1.53(m，1H，H-2′eq);1.94(m，1H，H-2′ax);2.16(m，2H，CH2-8);2.65(m，4H，N(CH2CH2OH)2);2.82(m，1H，H-3′);2.98(m，2H，CH2-10);3.33(m，4H，N(CH2CH2OH)2);3.57(m，1H，H-4′);4.00(s，3H，OCH3-4);4.02(dq，J＝<2，6.6Hz，1H，H-5′);4.35(bm，3H，OH-4′，N(CH2CH2OH)2);4.56(m，2H，CH2-14);4.84(t，J＝6.2Hz，1H，OH-14);4.98(m，1H，H-7);5.30(m，1H，H-1′);5.40(s，1H，OH-9);7.67(m，1H，H-2);7.93(m，2H，H-1，H-3);13.28(bs，1H，OH-11);14.06(s，1H，OH-6).
實施例4制備4-脫甲氧-N，N-雙(2-羥乙基)-道諾霉素〔R1＝R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕(1g)根據實施例3中描述的方法，將游離堿4-脫甲氧道諾霉素(3b)(0.23g，0.5mmol)轉化成標題化合物1g。產率經甲醇的無水鹽酸處理后得0.15g的鹽酸鹽。
在硅藻膠板F254(Merck)上進行薄層色譜法，洗脫體系二氯甲烷、甲醇、乙酸、水(80∶20∶7∶3，體積)Rf＝0.38。
FD-MSm/e 585(M+)1HNMR(200 MHz，DMSO d6)δ1.13(d，J＝6.6Hz，3H，CH3-5′);1.55(m，1H，H-2′eq);1.93(m，1H，H-2′ax);2.17(m，2H，CH2-8);2.26(s，3H，COCH3);2.65[m，4H，N(CH2CH2OH)2];2.82(m，1H，H-3′);2.99(m，2H，CH2-10);3.30[m，4H，N(CH2CH2OH)2];3.59(m，1H，H-4′);4.06(dq，J＝<2，6.6Hz，1H，H-5′);4.35[bm，3H，OH-4′，N(CH2CH2OH)2];4.96(m，1H，H-7);5.30(m，1H，OH-9);8.00(m，2H，H-2，H-3);8.30(m，2H，H-1，H-4);13.35(s，1H，OH-11);13.55(s，OH-6).
實施例5N，N-雙(2-羥乙基)道諾霉素的制備〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕(1e)根據如實施例4中描述的同樣方法由道諾霉素(3a)制備標題化合物1e。
在硅藻膠板F254(Merck)上進行薄層色譜法，洗脫體系二氯甲烷、甲醇、乙酸、水(80∶20∶7∶3，體積)Rf＝0.28FD-MSm/e 615(M+)實施例64-脫甲氧-4′-O-甲磺酰基-N，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素的制備〔R1＝R2＝H，A＝OSO2CH3，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕(1h)
將如實施例4中描述的制備的4-脫甲氧-N，N-雙(2-羥乙基)道諾霉素(1g)(0.3g，0.5mmol)溶解于無水吡啶(15ml)，冷卻至0℃，添加甲磺酰氯(1ml)，在0℃，在攪拌下和氮氣氣氛中保存過夜。隨后，反應混合物倒入水/冰中，用二氯甲烷萃取。有機層用冷水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。粗產物在硅酸柱上用二氯甲烷和丙酮(97∶3，體積)混合物作洗脫體系進行閃蒸色層分離進行提純，得到標題化合物1h(0.1g，產率30%)。
在硅藻膠板F254(Merck)上進行薄層色譜法，洗脫體系二氯甲烷、丙酮(20∶1，體積)Rf＝0.48。
FD-MSm/e 680(M+)1HNMR(200 MHz，CDCl3)δ1.35(d，J＝6.5Hz，3H，CH3-5′);1.8-2.4(m，4H，H-2′eq，H-2′ax，H-8ax，H-8eq);2.42(s，3H，CH3-CO);3.06(t，4H，J＝7.1Hz，CH2-N-CH2);3.17(m，1H，H-3′);3.43(m，4H，2xCH2-Cl);4.16(m，1H，H-5′);4.40(s，1H，OH-3);4.91(s，1H，H-4′);5.30(dd，J＝2.1，3.7Hz，1H，H-7);5.60(d，1H，J＝3.4Hz，H-1′);7.85(m，2H，H-2，H-3);8.37(m，2H，H-1，H-4);13.55(s，1H，OH-11);13.64(s，1H，OH-6).
實施例7生物試驗4-脫甲氧-4′-O-甲磺酰基-N，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素(化合物1h)作為在兩種人體的細胞系LoVo(結腸腺癌)和LoVo/DX(抗阿霉素的結腸腺癌)上的集落生長抑制劑進行體外試驗，與4-脫甲氧道諾霉素(3b)和阿霉素(3c)進行比較(表1)。
與4-脫甲氧道諾霉素和阿霉素進行比較時，化合物1h被觀察到對抗阿霉素細胞系顯著的較高活性。
化合物1h還經體內試驗評價其抗P388鼠白血病的敏感性(表2)和對阿霉素的對抗性(Johnson)。在作抗白血病試驗時，化合物1h顯示高的活性(表3)。
表1體外細胞毒素活化合物細胞毒素活性(IC50=ng/ml)(1)LOVO LOVO/DX R.I.(2)1h 4.3 14.0 3.34-脫甲氧 4.0 48.0 12.0道諾霉素阿霉素 82.5 4975 60.3集落試驗4小時處理(1)IC50＝抑制50%集落形成的濃度(2)R.I.＝抗性系數＝(IC50LOVO/DX)(IC50LOVO)
表2 對Ascitic P388白血病的抗癌活性(3)化合物 劑量(4) T/C(5) TOX(6)(mg/kg) %1h 1.0 184 0/121.4 217 0/62.0 233 1/62.8 7.8 6/64-脫甲氧 0.33 142 0/27道諾霉素 0.5 160 0/280.75 163 4/28阿霉素 10.0 299 0/1015.0 90 3/6(3)106細胞/鼠在0天腹膜內注射。
(4)化合物懸浮在Tween80 10%中.，在癌移植后1天腹膜內注射。
(5)治療的鼠的平均存活時間/對照組的平均存活時間×100(6)毒死的數目/鼠的總數。
表3抗Disseminated P388/DX Johson 白血病的抗癌活性(7)化合物 劑量(4) T/C(5) TOX(6)(mg/kg) %1h 1.2 133 0/61.6 144 0/62.1 185 0/62.8 220 0/63.7 250 0/64-脫甲氧道 1.9 106 0/10諾霉素 2.5 89 0/10阿霉素 16.9 106 0/622.0 94 3/6(7)105細胞/鼠在0天靜脈內注射。
(4)化合物懸浮在Tween 80 10%中，在癌移植后1天進行腹膜內注射。
(5)治療的鼠的平均存活時間/對照組的平均存活時間×100。
(6)毒死的數目/鼠的總數。
權利要求
1.通式1的蒽環苷
其中R1是氫或甲氧基；R2是氫或羥基，A和B均代表氫，或A和B之一是氫，另一個是羥基或結構式-OSO2R5的基團，其中R5是被C1-C4烷基、硝基、氨基、甲氧基或鹵素任意取代的C1-C4烷基或芳基；R3是氫原子或式2的基團，R4是式2的基團其中n是2或3；X是羥基、鹵素或式為-OSO2R5的基團，其中R5如上文所定義，其前提為R2、X和A是羥基，R3=H，n必須是3；或其藥物可接受的鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中，在式2中X是氯。
3.根據權利要求1的化合物，其選自N-(3-羥丙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)3-OH〕N-(3-羥丙基)阿霉素〔R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)3-OH〕N，N-雙(3-羥丙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)3-OH〕4-脫甲氧-N-(2-羥乙基)道諾霉素〔R1＝R2＝R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)2-OH〕N，N-雙(2-羥乙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕N，N-雙(2-羥乙基)阿霉素〔R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕4-脫甲氧-N，N-雙(2-羥乙基)道諾霉素〔R1＝R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4(CH2)2-OH〕4-脫甲氧-4′-O-甲磺酰基-N，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素〔R1＝R2＝H，A＝OSO2CH3，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕4-脫甲氧-N，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素〔R1＝R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕4′-O-甲磺酰基-N，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OSO2CH3，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕N，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕4′-表-4′-O-甲磺酰基-N，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝H.A＝H，B＝OSO2CH3，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕4′-表-N，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝H，B＝OH，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕4-脫甲氧-4′-表-4′-O-甲磺酰基-N，N-雙(2-氯乙基)道諾霉素〔R1＝R2＝H，A＝H，B＝OSO2CH3，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕N，N-雙(2-氯乙基)阿霉素〔R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)3-Cl〕和它們的藥物可接受的鹽。
4.根據權利要求1至3的任何的化合物，其是鹽酸鹽。
5.一種制備如權利要求1中定義的式1的蒽環苷或其鹽的方法，其中R3和R4如權利要求1中所定義，其中X是羥基，或R3和R4均為如權利要求1中所定義的式2的基團，其中X是羥基;該方法包括(ⅰ)將溶解于極性非質子傳遞溶劑中的式3的化合物
其中R1是氫或甲氧基，R6是氫、羥基或酸敏感基團，與式4的烷基化劑反應X-(CH2)n-Hal 4其中n是2或3，X是羥基，Hal是鹵素;和如果需要的話，(ⅱ)在色譜柱上提純所生成的式1蒽環苷;和/或如果需要的話，(ⅲ)將式1的蒽環苷轉化成其藥物可接受的酸加成鹽。
6.根據權利要求5的方法，其中極性非質子傳遞溶劑是二甲基甲酰胺或乙腈。
7.根據權利要求5或6的方法，其中步驟(ⅰ)在20℃至30℃的溫度下進行4至24小時。
8.根據權利要求5或6的方法，其中步驟(ⅰ)在20℃至30℃的溫度下進行1至3星期。
9.根據權利要求5至8的任何的方法，其中，在式4中，由Hal表示的鹵素是溴或碘。
10.根據權利要求5至9的任何的方法，其中步驟(ⅱ)在硅膠柱上用二氯甲烷∶甲醇(80∶20v/v)作洗脫液進行。
11.根據權利要求5至10的任何一種方法，其中在步驟(ⅲ)中，蒽環苷通過用無水鹽酸處理轉化為它的鹽酸鹽。
12.一種制備權利要求1中所定義的式1的蒽環苷，或其鹽的方法，其中R3和R5均為在權利要求1中所定義的式2的基團，其中n是2，X是羥基，該方法包括(ⅰ)將如權利要求5中所定義的式3化合物與環氧乙烷反應;和如果需要的話，(ⅱ)在色譜柱上提純所生成的式1的蒽環苷;和/或，如果需要的話，(ⅲ)將式1的蒽環苷轉化成其藥物可接受的酸加成鹽。
13.根據權利要求12的方法，其中在步驟(ⅰ)中，式3化合物首先溶解于二氯甲烷∶甲醇溶劑中。
14.根據權利要求12或13的方法，其中步驟(ⅰ)在黑暗中在-40℃的起始溫度下進行，溫度隨后逐漸上升至室溫。
15.根據權利要求14的方法，其中溫度在室溫下保持3天。
16.一種制備如權利要求1中所定義的式1的蒽環苷或其鹽的方法，其中，R2是氫，R3和R4之一或兩者代表式-OSO2R5的基團，其中R5是被C1-C4烷基、硝基、氨基、甲氧基或鹵素任意取代的C1-C4烷基或芳基，該方法包括(ⅰ)將如權利要求1中所定義的式1的蒽環苷，其中R3和R4之一或兩者為式2的基團，其中X是羥基，與式5磺酰氯反應其中R5如上文定義;和如果需要的話，(ⅱ)在色譜柱上提純所生成的式1的蒽環。
17.根據權利要求16的方法，其中步驟(ⅰ)在非質子轉移溶劑中在叔胺的存在下進行。
18.根據權利要求17的方法，其中叔胺是三乙胺或吡啶。
19.一種制備如權利要求1中所定義的式1的蒽環苷或其鹽的方法，其中R3和R4之一或兩者代表式2的基團，其中X是氯原子，該方法包括(ⅰ)將如權利要求1中所定義的式1的蒽環苷，其中，R3和R4之一或兩者代表式-OSO2R5的基團，其中R5是任意取代的C1-C4烷基或芳基，溶解于非質子傳遞溶劑中，將得到的溶液與鹵化物鹽反應，和如果需要的話，(ⅱ)在色譜柱上提純所生成的蒽環苷;和/或如果需要的話。(ⅲ)分離作為相應的氫鹵化物的所需化合物。
20.根據權利要求19的方法，其中步驟(ⅰ)中，非質子傳遞溶劑是丙酮或二甲基甲酰胺。
21.根據權利要求19或20的方法，其中步驟(ⅰ)在室溫下進行。
22.根據權利要求19至21的任何一種方法，其中在步驟(ⅰ)中鹵化物鹽是氯化正四丁基銨。
23.一種制備如權利要求1所定義的式1的蒽環苷或其鹽的方法，其中R3和R4之一或兩者代表式2的基團，其中X是氯原子，A和B均代表氫，或者A或B之一代表式-OSO2R5的基團，其中R5是任意取代的C1-C4烷基或芳基，該方法包括(ⅰ)將如權利要求1中定義的式1的蒽環苷，其中R3和R4之一或兩者是如權利要求1中所定義的式2的基團，其中X是羥基，溶解于吡啶中，將得到的溶液與式5的磺酰氯反應CL-SO2R55其中R5如上文定義，和如果需要的話，(ⅱ)在色譜柱上提純所生成的蒽環苷;和/或如果需要的話，(ⅲ)分離作為相應的氫鹵化物的所需化合物。
24.根據權利要求23的方法，其中在步驟(ⅰ)中，式1化合物首先溶解于無水吡啶中。
25.根據權利要求23或24的方法，其中步驟(ⅰ)在黑暗中在0℃下進行。
26.根據權利要求25的方法，其中溫度在0℃下保持16小時。
27.一種藥物組合物，其含有藥物可接受的稀釋劑或載體，和作為活性要素的如權利要求1所定義的式1的蒽環苷或其藥物可接受的鹽。
28.如權利要求1所定義的式1的蒽環苷或其藥物可接受的鹽在治療人體或動物體的方法的應用。
29.根據權利要求28的蒽環苷或其鹽作為抗癌劑的應用。
全文摘要
通式1的蒽環苷或其藥物可接受的鹽。本發明的化合物具有抗癌活性。也公開了它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
文檔編號A61K31/7028GK1069981SQ9210886
公開日1993年3月17日 申請日期1992年7月4日 優先權日1991年7月5日
發明者B·奧備爾托, C·米歇爾, F·丹尼爾, S·安托尼奧, M·尼古拉 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責任公司