本發明屬于(yu)藥物制(zhi)劑領域，具體地說涉(she)及(ji)一種羅紅霉素鹽酸氨溴索干混懸劑及(ji)其制(zhi)備方(fang)法(fa)。

背景技術：

呼吸道(dao)感(gan)染、慢性支(zhi)(zhi)(zhi)氣(qi)管(guan)(guan)炎(yan)等疾病(bing)是(shi)比較(jiao)常(chang)見的(de)(de)(de)呼吸道(dao)疾病(bing)，經典療(liao)法是(shi)聯(lian)合用(yong)藥(yao)，特別是(shi)對小兒(各(ge)(ge)生(sheng)理功(gong)能(neng)未完善)和老人(各(ge)(ge)生(sheng)理功(gong)能(neng)已退化(hua))，藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)聯(lian)用(yong)將(jiang)會提(ti)高抗(kang)生(sheng)素(su)的(de)(de)(de)療(liao)效(xiao)。大環內(nei)酯類抗(kang)生(sheng)素(su)羅(luo)紅(hong)(hong)霉素(su)和祛(qu)痰藥(yao)物(wu)鹽(yan)酸氨溴(xiu)索組(zu)成(cheng)復(fu)方制劑(ji)，能(neng)有(you)效(xiao)治療(liao)由敏感(gan)微生(sheng)物(wu)引起(qi)的(de)(de)(de)細菌性急(ji)性支(zhi)(zhi)(zhi)氣(qi)管(guan)(guan)炎(yan)、慢性支(zhi)(zhi)(zhi)氣(qi)管(guan)(guan)炎(yan)的(de)(de)(de)急(ji)性加重、支(zhi)(zhi)(zhi)氣(qi)管(guan)(guan)肺炎(yan)、典型性病(bing)原體肺炎(yan)、合并細菌感(gan)染的(de)(de)(de)支(zhi)(zhi)(zhi)氣(qi)管(guan)(guan)哮喘或(huo)支(zhi)(zhi)(zhi)氣(qi)管(guan)(guan)擴展、鼻竇炎(yan)和中耳炎(yan)等。印度Sarabhai Piramal公司(si)將(jiang)羅(luo)紅(hong)(hong)霉素(su)與(yu)鹽(yan)酸氨溴(xiu)索組(zu)合在一(yi)起(qi)，上市(shi)了復(fu)方片劑(ji)的(de)(de)(de)產品(pin)，規格：150mg的(de)(de)(de)羅(luo)紅(hong)(hong)霉素(su)，30mg的(de)(de)(de)鹽(yan)酸氨溴(xiu)索。羅(luo)紅(hong)(hong)霉素(su)和鹽(yan)酸氨溴(xiu)索在臨床應用(yong)較(jiao)早，療(liao)效(xiao)明確，兩藥(yao)聯(lian)用(yong)，有(you)增效(xiao)作用(yong)。

例如，中國專利(li)申(shen)請CN1698040A公開了(le)一種適于(yu)兒童服(fu)用的(de)(de)羅(luo)紅(hong)霉(mei)(mei)素與鹽(yan)酸氨溴(xiu)(xiu)索(suo)的(de)(de)復方散劑，是通過(guo)將羅(luo)紅(hong)霉(mei)(mei)素和鹽(yan)酸氨溴(xiu)(xiu)索(suo)與氧化鎂(mei)、十二(er)烷(wan)基硫酸鈉、羥丙(bing)纖維素、黃(huang)原膠、香料(liao)、阿斯(si)巴坦、蔗糖等(deng)藥(yao)用輔(fu)料(liao)制成(cheng)為顆粒劑形式的(de)(de)羅(luo)紅(hong)霉(mei)(mei)素氨溴(xiu)(xiu)索(suo)散劑，但是該散劑在服(fu)用時(shi)需要大量的(de)(de)溫開水(shui)溶解(jie)藥(yao)物，不僅降低了(le)藥(yao)物濃度(du)，導致藥(yao)物的(de)(de)生物利(li)用度(du)降低，而且還(huan)造成(cheng)服(fu)用困難(nan)。

中(zhong)國專利申(shen)請CN1582954A公(gong)開了一(yi)種羅(luo)紅霉素和鹽酸氨溴索(suo)的(de)(de)復方制劑(ji)(ji)，其(qi)具體公(gong)開的(de)(de)制劑(ji)(ji)形式有(you)膠(jiao)囊和片劑(ji)(ji)，但這(zhe)種普通膠(jiao)囊和片劑(ji)(ji)形式的(de)(de)羅(luo)紅霉素氨溴索(suo)，在口服后(hou)體內溶(rong)解(jie)較為緩慢(man)，而且(qie)難以達到完全溶(rong)解(jie)，導致藥物的(de)(de)生物利用(yong)度降低(di)，不能取得理想的(de)(de)抗菌(jun)效果。

羅紅(hong)(hong)霉素(su)對(dui)酸(suan)穩定，是(shi)目前臨床上使(shi)用(yong)廣(guang)泛、療效優良(liang)的新型(xing)紅(hong)(hong)霉素(su)產(chan)品(pin)。羅紅(hong)(hong)霉素(su)為白(bai)色(se)或(huo)類白(bai)色(se)的結晶性粉末；無(wu)臭，味苦，略有陰濕(shi)性。本品(pin)在乙(yi)醇或(huo)丙酮中易溶，在甲醇或(huo)乙(yi)醚中溶解，在水中幾(ji)乎不溶。鹽酸(suan)氨溴索為白(bai)色(se)或(huo)類白(bai)色(se)結晶性粉末；無(wu)臭，無(wu)味。但是(shi)，羅紅(hong)(hong)霉素(su)屬于濃(nong)度依(yi)賴型(xing)抗(kang)(kang)生素(su)，抗(kang)(kang)菌效果與藥物(wu)的濃(nong)度密切相(xiang)關(guan)，現有技術中存在的普通制劑常因(yin)崩(beng)解和溶出(chu)緩慢而影響(xiang)藥物(wu)的充分(fen)吸收，從而難(nan)以(yi)達(da)到令(ling)人滿意的治療效果。

目(mu)前，口服(fu)羅紅霉(mei)素(su)氨(an)溴(xiu)索(suo)(suo)氨(an)溴(xiu)索(suo)(suo)制(zhi)劑(ji)(ji)臨床常(chang)(chang)用的(de)劑(ji)(ji)型為(wei)片(pian)劑(ji)(ji)和(he)膠囊(nang)劑(ji)(ji)，但對于嬰幼兒、兒童及其他吞(tun)服(fu)有困難的(de)患者來(lai)說，片(pian)劑(ji)(ji)和(he)膠囊(nang)劑(ji)(ji)存(cun)在明顯(xian)的(de)弊端(duan)。又因(yin)為(wei)本(ben)品(pin)味(wei)(wei)(wei)道(dao)極苦，采用添加甜味(wei)(wei)(wei)劑(ji)(ji)和(he)矯味(wei)(wei)(wei)劑(ji)(ji)等常(chang)(chang)規的(de)掩(yan)味(wei)(wei)(wei)方法絲毫(hao)不能掩(yan)蓋其苦味(wei)(wei)(wei)，因(yin)此市面(mian)上(shang)羅紅霉(mei)素(su)氨(an)溴(xiu)索(suo)(suo)氨(an)溴(xiu)索(suo)(suo)干混(hun)(hun)懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)或顆粒劑(ji)(ji)普遍存(cun)在口感不佳的(de)情況，嚴重影響患者服(fu)藥的(de)順應性(xing)(xing)，因(yin)此針(zhen)對干混(hun)(hun)懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)的(de)掩(yan)味(wei)(wei)(wei)技(ji)術一直是藥學上(shang)的(de)難題(ti)。對于羅紅霉(mei)素(su)的(de)掩(yan)味(wei)(wei)(wei)技(ji)術，流化床加入惰(duo)性(xing)(xing)包衣材(cai)料制(zhi)成干混(hun)(hun)懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)，驚喜地發現本(ben)發明的(de)干混(hun)(hun)懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)藥物(wu)混(hun)(hun)懸(xuan)(xuan)狀況良好，溶出度提高，從(cong)而完成了本(ben)發明。

技術實現要素：

本發明(ming)的(de)目的(de)是克服(fu)以上技(ji)術的(de)不(bu)足，提(ti)供(gong)了一種(zhong)羅紅霉素氨溴索藥物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)及(ji)其制備方法，以改善(shan)羅紅霉素制劑的(de)口味，提(ti)高服(fu)用順(shun)應(ying)性(xing)，并方便現(xian)代制藥業工業化大生產。

為實(shi)現上(shang)述目的(de)(de)，本發明(ming)采用的(de)(de)技術方案是：

一種(zhong)羅紅霉素(su)氨溴索干混懸劑(ji)，其特征(zheng)在(zai)于由如(ru)下原(yuan)輔料制(zhi)成：

作(zuo)為優選的(de)，本發明所提供的(de)組合物干混懸劑由如下原輔料(liao)制成：

作為(wei)優選的(de)(de)，所(suo)述(shu)(shu)包衣材料(liao)為(wei)硬脂酸(suan)(suan)、山(shan)崳酸(suan)(suan)甘(gan)油酯和單硬脂酸(suan)(suan)甘(gan)油酯中的(de)(de)一(yi)種或(huo)幾種的(de)(de)混合物；所(suo)述(shu)(shu)乳化(hua)劑為(wei)聚乙烯吡(bi)咯烷酮K30、硬脂酸(suan)(suan)蔗糖酯和棕(zong)櫚(lv)酸(suan)(suan)蔗糖酯的(de)(de)一(yi)種或(huo)兩種混合物。

作為優選(xuan)的(de)，所述稀(xi)釋劑選(xuan)自(zi)蔗糖、乳糖、葡萄(tao)糖、果糖、甘(gan)露醇(chun)(chun)、山梨醇(chun)(chun)、木糖醇(chun)(chun)和赤蘚糖醇(chun)(chun)中(zhong)的(de)一種(zhong)或幾(ji)種(zhong)的(de)混(hun)合物，更(geng)優選(xuan)蔗糖和甘(gan)露醇(chun)(chun)的(de)混(hun)合物。

作為優(you)選的，所(suo)述香(xiang)(xiang)(xiang)精(jing)(jing)(jing)選自香(xiang)(xiang)(xiang)蕉香(xiang)(xiang)(xiang)精(jing)(jing)(jing)、桔(jie)子香(xiang)(xiang)(xiang)精(jing)(jing)(jing)、檸檬香(xiang)(xiang)(xiang)精(jing)(jing)(jing)、水(shui)蜜桃(tao)香(xiang)(xiang)(xiang)精(jing)(jing)(jing)、奶油香(xiang)(xiang)(xiang)精(jing)(jing)(jing)、巧克力香(xiang)(xiang)(xiang)精(jing)(jing)(jing)、草莓香(xiang)(xiang)(xiang)精(jing)(jing)(jing)、菠(bo)蘿香(xiang)(xiang)(xiang)精(jing)(jing)(jing)、蘋果香(xiang)(xiang)(xiang)精(jing)(jing)(jing)、獼(mi)猴桃(tao)香(xiang)(xiang)(xiang)精(jing)(jing)(jing)、葡萄香(xiang)(xiang)(xiang)精(jing)(jing)(jing)、西瓜香(xiang)(xiang)(xiang)精(jing)(jing)(jing)、哈密瓜香(xiang)(xiang)(xiang)精(jing)(jing)(jing)中(zhong)的一種(zhong)或幾種(zhong)的混合物(wu)。

本發明還提供例上(shang)述羅紅霉素氨(an)溴索干混懸劑的制(zhi)備(bei)方法，其(qi)特征在于(yu)包括如下步驟：

a)原輔料分別粉(fen)碎(sui)過80目篩，備用；

b)取處方量的(de)包(bao)衣(yi)材料(liao)作為(wei)包(bao)衣(yi)材料(liao)和乳化(hua)劑作為(wei)溶(rong)出調節(jie)劑混合均勻，加熱熔融；

c)在(zai)流(liu)化床內，調節合適的風量，使羅紅霉素原料充分流(liu)化；

d)在流化床內，調(diao)節合適的溫度，在壓縮(suo)空氣的作用下使難溶性材料形成霧化液滴(di)，緩(huan)慢噴灑在充分流化的羅紅霉素原料表面，使之(zhi)均勻包被(bei)，得羅紅霉素包衣物；

e)將步驟d)所得(de)羅紅霉素包衣物與鹽(yan)酸氨溴索、黃(huang)原膠、稀(xi)釋劑(ji)混合(he)均勻，以羥丙甲纖維素溶液為粘合(he)劑(ji)，流化床制粒，干(gan)(gan)燥，加(jia)香(xiang)精，混合(he)均勻，分裝(zhuang)，即得(de)干(gan)(gan)混懸劑(ji)。

相對(dui)于現有技術(shu)，本發明(ming)具有以下的(de)有益效果：

(1)常(chang)用(yong)(yong)的(de)(de)(de)掩(yan)味(wei)(wei)(wei)技術有添加矯味(wei)(wei)(wei)劑(ji)(ji)、固體(ti)分散體(ti)法(fa)、包(bao)合(he)法(fa)、藥(yao)物微球/微囊化(hua)(hua)(hua)法(fa)、離子交換法(fa)等(deng)。而(er)羅(luo)(luo)紅霉素(su)具有味(wei)(wei)(wei)道(dao)極苦(ku)、服用(yong)(yong)劑(ji)(ji)量較大，對濕熱不(bu)穩(wen)定等(deng)特點，因此上(shang)述的(de)(de)(de)掩(yan)味(wei)(wei)(wei)方(fang)法(fa)并不(bu)適用(yong)(yong)。本發明采(cai)(cai)用(yong)(yong)粉末(mo)包(bao)衣法(fa)利用(yong)(yong)流化(hua)(hua)(hua)床技術將羅(luo)(luo)紅霉素(su)均勻分散在(zai)熔融的(de)(de)(de)包(bao)衣材料中，采(cai)(cai)用(yong)(yong)流化(hua)(hua)(hua)床制(zhi)粒來達(da)到掩(yan)蓋苦(ku)味(wei)(wei)(wei)的(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)，同時加入乳化(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)作為溶出調節劑(ji)(ji)，使掩(yan)味(wei)(wei)(wei)層(ceng)具有水滲透性(xing)，利于藥(yao)物的(de)(de)(de)釋放。采(cai)(cai)用(yong)(yong)粉末(mo)包(bao)衣法(fa)掩(yan)蓋了羅(luo)(luo)紅紅霉素(su)的(de)(de)(de)不(bu)良(liang)氣(qi)味(wei)(wei)(wei)，且不(bu)影響藥(yao)物體(ti)內吸收(shou)，并且具有較高的(de)(de)(de)溶出度。

(2)本發(fa)明采(cai)用的(de)粉末包(bao)(bao)衣(yi)(yi)法屬于(yu)薄膜包(bao)(bao)衣(yi)(yi)范疇，其是(shi)流(liu)化(hua)(hua)(hua)床(chuang)技(ji)術，將(jiang)(jiang)藥物粉末直接一步包(bao)(bao)衣(yi)(yi)，達到掩(yan)味(wei)或(huo)(huo)控制釋放的(de)目(mu)的(de)，是(shi)目(mu)前固體制劑發(fa)展(zhan)的(de)新方向(xiang)。制備(bei)時，先將(jiang)(jiang)羅紅霉(mei)素置流(liu)化(hua)(hua)(hua)床(chuang)內，調節合(he)(he)適的(de)風量，使之能充分流(liu)化(hua)(hua)(hua)。將(jiang)(jiang)包(bao)(bao)衣(yi)(yi)材(cai)料(liao)(liao)加熱(re)熔(rong)化(hua)(hua)(hua)，在(zai)壓縮空(kong)氣的(de)作用下通過(guo)(guo)噴霧裝(zhuang)置將(jiang)(jiang)熔(rong)化(hua)(hua)(hua)的(de)包(bao)(bao)衣(yi)(yi)材(cai)料(liao)(liao)和乳化(hua)(hua)(hua)劑混合(he)(he)液均(jun)勻噴灑(sa)在(zai)流(liu)化(hua)(hua)(hua)的(de)羅紅霉(mei)素表面(mian)，此時液體狀態的(de)包(bao)(bao)衣(yi)(yi)材(cai)料(liao)(liao)浸潤在(zai)羅紅霉(mei)素表面(mian)，遇冷凝固，包(bao)(bao)衣(yi)(yi)材(cai)料(liao)(liao)不斷地凝固、鑲嵌或(huo)(huo)融合(he)(he)，經過(guo)(guo)反復(fu)堆積，最終(zhong)形成有內部孔道(dao)的(de)完(wan)整的(de)包(bao)(bao)衣(yi)(yi)層(ceng)。將(jiang)(jiang)上述(shu)包(bao)(bao)衣(yi)(yi)的(de)羅紅霉(mei)素中加入稀釋劑、粘合(he)(he)劑，通過(guo)(guo)流(liu)化(hua)(hua)(hua)床(chuang)頂噴制粒，干燥后加入助(zhu)懸劑和香精(jing)，混合(he)(he)均(jun)勻，即為干混懸劑。

具體實施方式

為了更好的(de)理解本發(fa)明的(de)內容，下(xia)面結合具(ju)體實施例來做(zuo)進一(yi)步的(de)說明，但(dan)具(ju)體的(de)實施方(fang)式并不是對本發(fa)明的(de)內容所做(zuo)的(de)限制(zhi)。

實施例1：

一(yi)種羅紅霉(mei)素氨溴索(suo)干混懸(xuan)劑，由如下(xia)原輔料制成1000袋：

制備工藝：

a)原輔(fu)料分(fen)別粉(fen)碎(sui)過80目(mu)篩，備用；

b)取處方量的(de)包衣材料作為硬(ying)脂酸和(he)聚乙烯吡咯烷酮K30作為溶出調節劑混合均勻，加(jia)熱(re)熔融；

c)在流(liu)化(hua)床內，調節合適的風(feng)量，使(shi)羅紅(hong)霉素原(yuan)料充(chong)分(fen)流(liu)化(hua)；

d)在流(liu)化(hua)床內，調節合適的溫度(du)，在壓縮(suo)空氣的作用下使難溶(rong)性材料形成霧化(hua)液(ye)滴，緩慢噴灑在充分流(liu)化(hua)的羅(luo)紅(hong)霉素(su)原料表面(mian)，使之均(jun)勻(yun)包被，得羅(luo)紅(hong)霉素(su)包衣物；

e)將(jiang)步驟d)所(suo)得(de)羅紅霉素(su)包衣物與鹽(yan)酸氨溴索(suo)、黃原膠、蔗糖混(hun)合均勻，以2％羥丙(bing)甲纖維素(su)溶液為粘(zhan)合劑，流化床(chuang)制粒，干燥，加香精，混(hun)合均勻，分裝(zhuang)，即得(de)1000袋干混(hun)懸劑，2g/袋。

實施例2：

一種(zhong)羅紅霉素氨溴(xiu)索干混懸劑，由(you)如下(xia)原輔料制(zhi)成1000袋：

制備工藝：

a)原(yuan)輔料(liao)分別粉碎過80目篩，備用；

b)取處方量(liang)的包衣材料作(zuo)為單硬脂酸甘油(you)酯和硬脂酸蔗糖(tang)酯作(zuo)為溶出調(diao)節(jie)劑混(hun)合均勻(yun)，加(jia)熱熔融(rong)；

c)在流化床內，調節合適的(de)風量，使羅紅(hong)霉素原料充分流化；

d)在(zai)流(liu)化(hua)床內，調節合(he)適的(de)(de)溫度，在(zai)壓縮空(kong)氣的(de)(de)作用下(xia)使(shi)難(nan)溶性(xing)材料形(xing)成霧(wu)化(hua)液(ye)滴，緩慢噴灑在(zai)充分流(liu)化(hua)的(de)(de)羅(luo)(luo)紅(hong)霉(mei)素(su)原(yuan)料表面，使(shi)之均勻包被，得羅(luo)(luo)紅(hong)霉(mei)素(su)包衣物；

e)將(jiang)步驟d)所得羅紅霉(mei)素包衣物與鹽酸氨溴索、黃原膠、乳糖混(hun)合(he)均(jun)勻，以2％羥丙甲纖維素溶液為粘合(he)劑，流化(hua)床(chuang)制粒，干(gan)燥，加香精，混(hun)合(he)均(jun)勻，分裝，即得1000袋(dai)(dai)干(gan)混(hun)懸劑，1.0g/袋(dai)(dai)。

實施例3：

一(yi)種羅紅霉(mei)素(su)氨溴索干混懸(xuan)劑，由如下原(yuan)輔料(liao)制(zhi)成(cheng)1000袋：

制備工藝：

a)原(yuan)輔料分(fen)別粉(fen)碎過80目篩，備用；

b)取處方量的包衣材料作為(wei)山崳酸甘(gan)油酯和(he)棕櫚酸蔗糖酯作為(wei)溶出(chu)調節劑混合均勻，加熱熔融(rong)；

c)在流(liu)化床內，調(diao)節合(he)適的(de)風量，使羅紅霉素原料充分(fen)流(liu)化；

d)在(zai)流化(hua)(hua)(hua)床內，調節合適的(de)溫(wen)度，在(zai)壓(ya)縮空氣的(de)作(zuo)用下(xia)使難溶性材料形成霧化(hua)(hua)(hua)液滴，緩慢噴灑在(zai)充分流化(hua)(hua)(hua)的(de)羅(luo)紅霉素原(yuan)料表面，使之(zhi)均勻包被，得羅(luo)紅霉素包衣物；

e)將步驟d)所得(de)羅紅霉(mei)素(su)包衣物與(yu)鹽酸(suan)氨溴索、黃(huang)原膠、山梨醇、蔗糖混合(he)(he)均(jun)(jun)勻，以2％羥丙(bing)甲(jia)纖維素(su)溶液為粘合(he)(he)劑，流化床制粒，干(gan)燥，加香(xiang)精，混合(he)(he)均(jun)(jun)勻，分裝，即(ji)得(de)1000袋(dai)干(gan)混懸劑，1.5g/袋(dai)。

實施例4：

一種羅紅(hong)霉素氨溴索干(gan)混懸劑，由如下原輔料制成1000袋：

制備工藝：

a)原(yuan)輔料(liao)分別粉碎過80目篩(shai)，備用；

b)取(qu)處(chu)方量的包衣材料作為山(shan)崳酸(suan)甘油酯、單(dan)硬(ying)脂酸(suan)甘油酯、硬(ying)脂酸(suan)蔗糖(tang)酯和(he)棕櫚(lv)酸(suan)蔗糖(tang)酯作為溶出調節劑混合均勻，加(jia)熱熔融；

c)在流化床內，調(diao)節合適(shi)的風量，使羅(luo)紅霉素原(yuan)料充分流化；

d)在(zai)流(liu)(liu)化(hua)床內(nei)，調節(jie)合適的溫(wen)度，在(zai)壓縮空(kong)氣的作(zuo)用下使(shi)難溶性材(cai)料(liao)形成霧(wu)化(hua)液滴，緩慢噴灑在(zai)充分(fen)流(liu)(liu)化(hua)的羅(luo)紅(hong)霉(mei)素原料(liao)表面(mian)，使(shi)之均勻包(bao)被(bei)，得羅(luo)紅(hong)霉(mei)素包(bao)衣(yi)物；

e)將(jiang)步驟d)所得羅(luo)紅霉素包(bao)衣物與鹽酸氨溴索、黃(huang)原(yuan)膠、甘露醇(chun)、蔗糖混合均勻，以2％羥(qian)丙甲(jia)纖維素溶液(ye)為粘(zhan)合劑，流化(hua)床制粒，干燥(zao)，加香精，混合均勻，分(fen)裝，即得1000袋(dai)干混懸劑，1.8g/袋(dai)。

【試驗例1】

1、苦味測試：

將實(shi)施例1-4制備(bei)得(de)到(dao)的羅(luo)紅(hong)霉素干(gan)混懸劑分別(bie)給予50名健康志(zhi)愿(yuan)受(shou)試者(zhe)(zhe)，讓其服用后(hou)，記錄受(shou)試者(zhe)(zhe)口(kou)(kou)(kou)感：樣品一(yi)袋(含羅(luo)紅(hong)霉素50mg、鹽酸氨(an)溴索(suo)10mg)分別(bie)分散(san)在25℃水50ml中，10min后(hou)，每個(ge)志(zhi)愿(yuan)者(zhe)(zhe)依次對各個(ge)樣品進行(xing)評(ping)價(jia)，口(kou)(kou)(kou)含lml樣品分散(san)液30s，然后(hou)吐(tu)出，評(ping)價(jia)苦味(wei)(wei)的等(deng)級。漱口(kou)(kou)(kou)，再按上述方(fang)法評(ping)價(jia)另外兩(liang)種樣品。一(yi)半(ban)或(huo)一(yi)半(ban)以(yi)上的志(zhi)愿(yuan)者(zhe)(zhe)選(xuan)味(wei)(wei)苦或(huo)略苦則判定該樣品味(wei)(wei)苦。結果見(jian)表1。

表1本發明干(gan)混懸劑的口感評價結果

從(cong)表1結果可以看出，實(shi)施(shi)例(li)1-4的(de)羅(luo)紅(hong)霉(mei)素(su)先進(jin)行包衣物制備，再進(jin)行流(liu)化床制備干(gan)混(hun)懸劑，與上市羅(luo)紅(hong)霉(mei)素(su)氨溴索干(gan)混(hun)懸劑相比，實(shi)施(shi)例(li)1-4羅(luo)紅(hong)霉(mei)素(su)的(de)苦味得(de)到掩蓋。

2、溶出度測定：

將(jiang)實施(shi)例1-4的羅紅霉素(su)氨溴索(suo)干(gan)(gan)混(hun)懸劑(ji)樣品，參照文獻(孫(sun)峰，姚宏濤.比色法測定羅紅霉素(su)氨溴索(suo)干(gan)(gan)混(hun)懸劑(ji)的溶出度.中(zhong)國藥品標準.2009，10(3):225-228.)進行溶出度測定。

方(fang)法(fa)：取(qu)(qu)本(ben)品(pin)，照溶(rong)(rong)(rong)(rong)(rong)出度(du)(du)(du)測定(ding)法(fa)(《中國藥典))2010年(nian)版(ban)二部附錄X C第二法(fa))，以鹽(yan)酸溶(rong)(rong)(rong)(rong)(rong)液(1→1000)600mL為(wei)溶(rong)(rong)(rong)(rong)(rong)出介質，轉速為(wei)75r/min，依法(fa)操作，30min時(shi)，取(qu)(qu)溶(rong)(rong)(rong)(rong)(rong)液適量(liang)(liang)(liang)，濾(lv)(lv)(lv)過，續濾(lv)(lv)(lv)液作為(wei)供試品(pin)溶(rong)(rong)(rong)(rong)(rong)液；另取(qu)(qu)裝(zhuang)量(liang)(liang)(liang)差異項下的內容物，混合均勻(yun)，精密稱取(qu)(qu)適量(liang)(liang)(liang)(約(yue)相當于羅(luo)(luo)紅(hong)霉(mei)(mei)素50mg)，加(jia)乙醇適量(liang)(liang)(liang)(每5mg羅(luo)(luo)紅(hong)霉(mei)(mei)素加(jia)乙醇1mL)使羅(luo)(luo)紅(hong)霉(mei)(mei)素溶(rong)(rong)(rong)(rong)(rong)解(jie)，用鹽(yan)酸溶(rong)(rong)(rong)(rong)(rong)液(1→l 000)稀(xi)釋成每l mL中含80μg的溶(rong)(rong)(rong)(rong)(rong)液，濾(lv)(lv)(lv)過，續濾(lv)(lv)(lv)液作為(wei)對(dui)照溶(rong)(rong)(rong)(rong)(rong)液；精密量(liang)(liang)(liang)取(qu)(qu)上(shang)述(shu)供試品(pin)溶(rong)(rong)(rong)(rong)(rong)液與對(dui)照溶(rong)(rong)(rong)(rong)(rong)液各(ge)5mL，分(fen)別精密加(jia)入硫酸溶(rong)(rong)(rong)(rong)(rong)液(75→100)5mL，搖勻(yun)，放(fang)置30min，冷(leng)卻至室溫，照紫外可見分(fen)光(guang)(guang)光(guang)(guang)度(du)(du)(du)法(fa)(附錄ⅣA)，在482nm的波長處分(fen)別測定(ding)吸光(guang)(guang)度(du)(du)(du)，計(ji)算(suan)每袋的溶(rong)(rong)(rong)(rong)(rong)出量(liang)(liang)(liang)。限度(du)(du)(du)為(wei)80％。溶(rong)(rong)(rong)(rong)(rong)出度(du)(du)(du)測定(ding)結(jie)果見表(biao)2。

表(biao)2本(ben)發明干混(hun)懸劑的溶出度測定(ding)結果

結果本發明的(de)干混懸劑表現出(chu)良(liang)好(hao)的(de)溶出(chu)行為，30min的(de)溶出(chu)度均大于(yu)85％，說明在(zai)該范圍內羅紅霉(mei)素的(de)苦(ku)味得到了良(liang)好(hao)的(de)掩蓋，并且(qie)其溶出(chu)度不受影(ying)響。

【試(shi)驗例2】羅(luo)紅(hong)霉素氨溴索干混懸劑的(de)處方篩選(xuan)試(shi)驗

1、羅紅霉(mei)素包衣物的處(chu)方優選

由于本制劑中(zhong)鹽酸(suan)氨溴索無苦(ku)(ku)味(wei)(wei)，故僅(jin)考慮羅(luo)紅(hong)霉(mei)素(su)(su)(su)的(de)問題。按表1的(de)處(chu)方分(fen)別(bie)(bie)在流化床(chuang)中(zhong)將羅(luo)紅(hong)霉(mei)素(su)(su)(su)制備成羅(luo)紅(hong)霉(mei)素(su)(su)(su)包衣(yi)(yi)物，分(fen)裝(zhuang)，每袋含羅(luo)紅(hong)霉(mei)素(su)(su)(su)50mg。分(fen)別(bie)(bie)進行(xing)口(kou)味(wei)(wei)測試(shi)和溶出度測定(ding)。將制備得到的(de)羅(luo)紅(hong)霉(mei)素(su)(su)(su)包衣(yi)(yi)物分(fen)別(bie)(bie)給予(yu)20名健康志(zhi)(zhi)(zhi)愿受試(shi)者，讓其服(fu)用(yong)后，記錄受試(shi)者口(kou)感(gan)；樣(yang)(yang)品一袋(含羅(luo)紅(hong)霉(mei)素(su)(su)(su)50mg)分(fen)別(bie)(bie)分(fen)散在25℃水(shui)50ml中(zhong)，10min后，每個志(zhi)(zhi)(zhi)愿者依次對各個樣(yang)(yang)品進行(xing)評(ping)價，口(kou)含lml樣(yang)(yang)品分(fen)散液(ye)30s，然后吐出，評(ping)價苦(ku)(ku)味(wei)(wei)的(de)等級。漱口(kou)，再按上述方法(fa)評(ping)價另外兩種樣(yang)(yang)品。一半(ban)(ban)或(huo)一半(ban)(ban)以上的(de)志(zhi)(zhi)(zhi)愿者選味(wei)(wei)苦(ku)(ku)或(huo)略苦(ku)(ku)則(ze)判定(ding)該樣(yang)(yang)品味(wei)(wei)苦(ku)(ku)。結(jie)果見表3。

羅紅霉素包衣物制備工藝：

a)原輔料分(fen)別粉碎過80目篩(shai)，備用；

b)取處方(fang)量的(de)(de)包(bao)衣材料作為(wei)(wei)(wei)包(bao)衣材料和乳化(hua)劑(ji)作為(wei)(wei)(wei)溶出調(diao)節(jie)劑(ji)混(hun)合(he)均(jun)勻，加熱熔融；其(qi)中(zhong)包(bao)衣材料為(wei)(wei)(wei)硬脂(zhi)酸(suan)(suan)、山(shan)崳酸(suan)(suan)甘油酯(zhi)(zhi)、單(dan)硬脂(zhi)酸(suan)(suan)甘油酯(zhi)(zhi)的(de)(de)一(yi)種或一(yi)種以(yi)上(shang)；乳化(hua)劑(ji)為(wei)(wei)(wei)聚乙烯吡(bi)咯烷酮K30、棕櫚酸(suan)(suan)蔗糖(tang)酯(zhi)(zhi)、硬脂(zhi)酸(suan)(suan)蔗糖(tang)酯(zhi)(zhi)的(de)(de)一(yi)種或一(yi)種以(yi)上(shang)。

C)在流化床內，調節(jie)合適的風量，使羅紅(hong)霉素原料充分(fen)流化；

d)在(zai)流(liu)化床內，調節合適(shi)的(de)溫度，在(zai)壓縮(suo)空(kong)氣的(de)作用下使難溶(rong)性材料(liao)形成霧化液(ye)滴，緩慢噴灑在(zai)充分流(liu)化的(de)羅(luo)紅霉素原料(liao)表面，使之均勻包被，得(de)羅(luo)紅霉素包衣物。

表(biao)3羅紅霉素包衣物的處方優選(xuan)結果

采用本(ben)發明制備的(de)(de)羅紅霉素(su)包衣(yi)物在羅紅霉素(su)：包衣(yi)材(cai)料：乳化劑(ji)的(de)(de)重量比為50：200～400：20～40的(de)(de)范圍內表現出(chu)良好的(de)(de)溶(rong)出(chu)行為，30min的(de)(de)溶(rong)出(chu)度(du)均大于(yu)85％，口感為苦(ku)味(wei)很(hen)淡或有(you)苦(ku)味(wei)，可接受(shou)，說明在該范圍內羅紅霉素(su)的(de)(de)苦(ku)味(wei)得到(dao)了良好的(de)(de)掩蓋，并且其溶(rong)出(chu)度(du)不受(shou)影響。

2、助懸劑的選擇

由(you)于(yu)本制劑中鹽酸氨溴索溶(rong)于(yu)水，故僅(jin)考慮羅(luo)紅(hong)霉(mei)素(su)(su)的助(zhu)懸(xuan)問題。常(chang)用助(zhu)懸(xuan)劑為：羧甲(jia)(jia)基(ji)纖維素(su)(su)鈉(na)、甲(jia)(jia)基(ji)纖維素(su)(su)、HPMC、黃原膠等，因羅(luo)紅(hong)霉(mei)素(su)(su)分子結構(gou)中含有氨基(ji)，故不(bu)選擇(ze)羧甲(jia)(jia)基(ji)纖維素(su)(su)鈉(na)，另外，甲(jia)(jia)基(ji)纖維素(su)(su)口感(gan)不(bu)好，故也不(bu)予考慮。本制劑只對HPMC、黃原膠進(jin)行篩選。

羅(luo)紅霉素包(bao)衣(yi)物(wu)制備工藝(yi)：

a)原(yuan)輔料分別粉碎過80目篩，備用；

b)取處方量的包衣材料作為(wei)單硬脂(zhi)酸甘油酯(zhi)和硬脂(zhi)酸蔗糖(tang)酯(zhi)作為(wei)溶出調節劑(ji)混合均勻，加熱熔融；

c)在流(liu)化床內，調節合適(shi)的風量，使羅紅霉素原料充分(fen)流(liu)化；

d)在(zai)流(liu)化床內，調節合適的(de)溫(wen)度，在(zai)壓縮空氣的(de)作(zuo)用下使難溶性材(cai)料形成霧化液滴，緩慢噴(pen)灑在(zai)充分(fen)流(liu)化的(de)羅紅(hong)(hong)霉(mei)素原料表面，使之均勻包被(bei)，得羅紅(hong)(hong)霉(mei)素包衣物(wu)。

E)將(jiang)步驟d)所(suo)得(de)羅紅霉素包衣物與鹽酸氨溴(xiu)索、黃原膠、蔗糖(tang)混合均勻，以羥丙甲纖(xian)維素溶液為粘(zhan)合劑，流化床制粒，干燥，加(jia)香精(jing)，混合均勻，分裝，即得(de)干混懸劑。

沉降體積比測定：取本品，置于具塞量筒中，加水50ml，密塞，用力振搖1分鐘，記下混懸物的開始高度H₀，靜置3小時，記下混懸物的最終高度H，按下式計算：沉降體積比＝H/H₀(中國(guo)藥典2000年版二部附錄I O)。結果見表(biao)4。

表4助懸劑篩選結果

綜合考(kao)慮，處方3-6最佳(沉(chen)降體(ti)積比值大，口感好)，故選擇黃(huang)原膠(jiao)、HPMC作(zuo)為助(zhu)懸劑(ji)。

(三)處方工藝(yi)穩定性考察

采用上述表4處(chu)方6制(zhi)備的(de)樣品(pin)經強(qiang)光、高(gao)溫(40℃、60℃)、高(gao)濕考察10天，(結果(guo)見表5)。本品(pin)在光照、40℃下穩(wen)定，在60℃和相對濕度75％放置10天，羅(luo)紅霉素(su)、氨(an)溴索(suo)的(de)有關(guan)物(wu)質(zhi)有所增加，提(ti)示該產品(pin)應防潮，保存溫度不(bu)宜過高(gao)。

表5影響(xiang)因素試(shi)驗結(jie)果

根據上述試驗，確定本處(chu)方及工藝。