一種含有魯拉西酮的緩釋混懸劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種包含魯拉西酮或其鹽的緩釋混懸劑組合 物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 魯拉西酮是一種非典型抗精神病藥物，其化學名為N-[4-[4-(l，2-苯并異噻 唑-3-基）-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2,3-四亞甲基-丁基]-0- R，2' S，3' R，4' S)-2,3-雙 環[2, 2, 1]庚烷二酰亞胺，其化學結構式如下：
魯拉西酮藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。2010年10月美國FDA批準日本住友制藥公司的 鹽酸魯拉西酮片劑上市，商品名為Latuda，每日一次，用于精神分裂癥患者一線治療。魯拉 西酮是一種多巴胺D2/5-HT2A受體雙重拮抗劑，對精神病患者的陽性和陰性癥狀均具有顯 著療效，另外魯拉西酮還可以改善認知功能。魯拉西酮較少引起體重增加，不引起葡萄糖、 脂質（類脂）、ECG和QT間期改變。魯拉西酮片應與食物同時服用，推薦起始劑量為40mg/ d，有效劑量范圍為40-120mg/d，最大推薦劑量為80mg/d。
[0003] 鹽酸魯拉西酮性質穩定，在長期穩定性(溫度30°C，濕度65%)條件下放置六個月、 直接研磨和壓片，晶型均未發生改變（CN201310066819. 3)。然而鹽酸魯拉西酮是難溶性藥 物，容易產生生物利用度低，溶出釋放不完全等問題。目前主要有以下幾種解決方法，一種 是制成含有預膠化淀粉，水溶性賦形劑和水溶性聚合物粘合劑的制劑，并對鹽酸魯拉西酮 的平均粒徑限制為0. 1-8 μπι (US8729085B2);第二種是將鹽酸魯拉西酮與親水性輔料一起 進行粉碎，其中魯拉西酮的平均粒徑限制為I-IOym (CN201310749154. 6);第三種是將鹽 酸魯拉西酮與環糊精制備包合物，無需控制粒徑（CN201310252726.X);第四種方法是制備 鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物，提高藥物溶解度（CN201410322607. 1)。由于環糊精包合物 以及無定形物制備繁瑣，且收率較低，本研宄中采用將原料藥與木糖醇共粉碎的方法，控制 藥物粒徑為0. 1-8 μ m，制備樣品。
[0004] 現在鹽酸魯拉西酮市售制劑只有普通片，但抗精神病藥物普通片劑存在以下缺 點：1、引起食道運動功能障礙和抽吸，從而引發吸入型肺炎，是老年患者尤其是老年癡呆患 者致死的常見原因；2、精神病人在服用普通片時存在依從性差的問題，部分病人會將藥片 藏于舌下，待醫護人員離開后吐掉，造成"假服藥"的現象，極大地影響了藥物治療的效果。 雖然近年來研宄較多的口腔崩解片能部分解決服藥依從性差的問題，但是該藥物味苦，掩 味困難，口腔崩解片依然不能很好地滿足患者需求。

【發明內容】

[0005] 本發明的目的在于解決現有技術中存在的問題，提供了一種含有鹽酸魯拉西酮的 口服緩釋混懸劑，有效延長了鹽酸魯拉西酮釋放時間，避免了速釋制劑引起的血藥濃度峰 谷現象，同時改善了藥物的不良口感，解決片劑吞咽困難等問題。
[0006] 為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案如下： 一種鹽酸魯拉西酮緩釋混懸劑，由含有鹽酸魯拉西酮與藥學上常用的助懸劑、潤濕劑、 矯味劑、防腐劑、增塑劑、緩控釋高分子微囊材料等添加劑制備而成，有效延長了鹽酸魯拉 西酮釋放時間，避免了速釋制劑引起的血藥濃度峰谷現象。
[0007] 本發明中將鹽酸魯拉西酮包裹于緩釋高分子微囊材料中，既能延緩藥物釋放，達 到長效平緩釋藥的目的，又能掩蓋藥物的不良氣味，提高患者的順應性。
[0008] 所述緩控釋高分子微囊材料是聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乳酸、 聚酯類材料中的一種或兩種以上的混合物。緩控釋高分子材料需溶解于有機溶劑中，然后 加入不良溶劑中，形成微囊，將藥物包裹其中。為了提高微囊的柔韌性，微囊材料中還需加 入增塑劑，包括以下物質的一種或一種以上：山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、檸檬酸三乙 酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯。
[0009] 鹽酸魯拉西酮緩釋混懸劑由鹽酸魯拉西酮1. 0-6. 0% (w/v)、微囊包衣材料 0· 1-10% (w/v)、增塑劑 0· 1-10% (w/v)、助懸劑 0· 1-20% (w/v)、防腐劑 0· 001-0. 02% (w/ v)、矯味劑1-10% (w/v)、潤濕劑(λ 01-0. 2% (w/v)和超純水制成。
[0010] 所述的潤濕劑為吐溫、司盤、泊洛沙姆的一種或兩種以上的混合物；所述的助懸劑 為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘油、 丙二醇、山梨醇、麥芽糖醇、黃原膠、卡拉膠、西黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、二氧 化硅、卡波姆中的任一種或兩種以上的混合物；所述的防腐劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、硫柳 汞、尼泊金、三氯叔丁醇、山梨酸中的一種或兩種以上的混合物；所述的微囊包衣材料溶劑 為無水乙醇、甲醇、丙酮的一種或兩種的混合物。
[0011] 鹽酸魯拉西酮為難溶性藥物，為了挺高生物利用度，本發明將原料藥與木糖醇共 粉碎，二者的質量比例為1:0. 5-5,且控制藥物粒徑為0. 1-8 μ m。
[0012] 本發明提供了鹽酸魯拉西酮緩釋混懸劑的制備方法，該方法包括以下步驟： (1) 鹽酸魯拉西酮混懸液的制備：將處方量潤濕劑加入純水中，攪拌均勻，然后加入鹽 酸魯拉西酮與木糖醇共粉物，分散； (2) 鹽酸魯拉西酮微囊的制備：將微囊包衣材料及增塑劑攪拌下溶解于溶劑中，得有 機相；將有機相邊攪拌邊加入藥物混懸液中，在30°C水浴中以200rpm轉速攪拌，固化3h，過 濾，用純水洗去未包合的原料藥，烘干得到鹽酸魯拉西酮微囊； (3) 鹽酸魯拉西酮緩釋混懸劑的制備：在含有助懸劑，矯味劑，防腐劑的溶液中，加入 上述鹽酸魯拉西酮微囊，分散均勻，按每瓶2ml分裝，即得鹽酸魯拉西酮緩釋混懸劑。
【具體實施方式】
[0013] 實施例1-3 處方組成：
制備工藝： (1) 鹽酸魯拉西酮混懸液的制備：將〇. 5g吐溫加入200ml純水中，攪拌均勻，然后加入 鹽酸魯拉西酮與木糖醇（1:1)共粉物40g，分散； (2) 鹽酸魯拉西酮微囊的制備：將25g聚丙烯酸樹脂RS及5g檸檬酸三乙酯攪拌下 溶解于500ml乙醇中，得有機相；將有機相邊攪拌邊加入藥物