一種地氯雷他定的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種制備高純度地氯雷他定的方法。
【背景技術】
[0002] 地氯雷他定，化學名稱為8-氯-6,11-二氫-11 (4-亞哌啶基）-5H-苯并-5,6庚 烷1，2-b吡啶，為非鎮靜性的長效三環類抗組胺藥，是氯雷他定的活性代謝物，可通過選擇 性地拮抗外周Hl受體，緩解過敏性鼻炎或慢性特發性蕁麻瘆的相關癥狀。地氯雷他定與第 一代和第二代抗組胺藥物相比，具有作用強、起效快、作用時間長、毒副反應低等優點，目前 研宄證實地氯雷他定在改善過敏性鼻炎鼻塞癥狀方面優于氯雷他定和其它抗組胺藥，具有 產生類似減充血劑效應。
[0003] 由于地氯雷他定是氯雷他定的代謝產物，其藥理機制與氯雷他定相似，除可阻斷 組胺與Hl受體結合外，還有其他抗炎活性包括：①抑制IgE和非IgE介導嗜堿/肥大細胞 合成IL-4、IL-13、IL-6和IL-8能力；②嗜堿/肥大細胞等炎性細胞膜穩定作用，抑制組胺、 前列腺素等炎性介質釋放；③抑制RANTES等粘附分子表達；④阻止嗜酸性粒細胞在內炎性 細胞跨內皮運動和炎性細胞趨化和浸潤等作用；⑤抑制粘附分子如選擇蛋白P表達；⑥抑 制組胺、LTC4、PGD2IgE依賴性釋放；⑦抑制嗜中性粒細胞激活釋放活性氧自由基。
[0004] 與氯雷他定的抗變態反應作用相比，地氯雷他定作用更強，副作用更少，如：①在 地氯雷他定對外周神經Hl組胺受體選擇性比氯雷他定更強、且作用時間長，人類口服地氯 雷他定的藥效約是氯雷他定10至20倍，在動物約是氯雷他定2. 5至4倍；②由于地氯雷 他定不易通過血腦屏障，無中樞神經抑制作用，對酒精也無強化作用，因此對酒精引起精 神運動變化無強化作用；③沒有發現抗膽堿作用；④地氯雷他定無心臟毒性，Schering - Plough研宄所研宄證實，與氯雷他定等第二代抗組胺藥物相比，高劑量地氯雷他定對受試 者未產生心臟毒性，在該項研宄中，24例健康受試者口服地氯雷他定片或糖漿45mg/天（臨 床用量9倍）或安慰劑，連續10天，期間進行31次心電圖監測，QTc延長幅度不超過6. 5% (或24msec)，口服地氯雷他定片或糖漿受試者最大QTc為433msec，服用安慰劑最大QTc為 429msec，PR間期及QRS時間無差異，表明地氯雷他定片或糖衆對心電圖指標無明顯影響， 是一種安全有效抗組胺藥；⑤對于人類支氣管平滑肌細胞Hl受體作用也強于氯雷他定；⑥ 動物實驗證實可顯著抑制過敏性支氣管痙攣反應和過敏性咳嗽。
[0005] 由以上藥理機制研宄，可以知道地氯雷他定是一種具有多途徑拮抗變應性炎癥性 質抗過敏藥物。現有技術中已開發出多種制備地氯雷他定的方法，一般是以氯雷他定為原 料，經過氫氧化鉀或氫氧化鈉水解得到地氯雷他定，產物收率為48-93%。另有將氯雷他定 加到含氫氧化鈉的乙醇溶液中，回流反應，所得產物經冰乙酸、氯仿提取等處理得地氯雷他 定乙酸鹽，然后將其溶于水中，用稀碳酸鉀溶液堿化，用氯仿提取，提取液水洗，濃縮，加入 己烷浸漬，經重結晶，得地氯雷他定。然而上述已知方法合成的地氯雷他定通常存在純度達 不到要求，雜質多等問題，導致地氯雷他定產品不利于其的臨床應用。

【發明內容】

[0006] 為此，本發明所要解決的技術問題在于現有技術中制備地氯雷他定的方法存在產 物純度低，不適合于直接進行臨床應用的問題，進而提供一種制備高純度地氯雷他定的方 法。
[0007] 為解決上述技術問題，本發明提供了 一種地氯雷他定的制備方法，包括如下步 驟：
[0008] (1)取式A-I所示的氯雷他定在氮氣保護下溶于體積濃度為55-75%的醇類溶劑 中，然后加入氫氧化鉀攪拌均勻，并快速升溫至70-75?開始進行回流反應，隨后控制所述 回流反應于70-KKTC內呈梯度變化，回流至所述氯雷他定反應完全；
[0009] (2)向反應完全后反應液中加入1/3-1/2體積倍的乙酸乙酯溶劑萃取20-30min， 保持萃取溫度為0_30°C，靜置20-30min，放出水層重復上述萃取步驟2-3次，隨后向所得萃 取液中加入純水水洗2-3次，然后進行結晶、脫色和重結晶處理，即得A-II所示的地氯雷他 定；
【主權項】
1. 一種地氯雷他定的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 取式A-I所示的氯雷他定在氮氣保護下溶于體積濃度為55-75 %的醇類溶劑中，然 后加入氫氧化鉀攪拌均勻，并快速升溫至70-75°C開始進行回流反應，隨后控制所述回流反 應于70-100°C內呈梯度變化，回流至所述氯雷他定反應完全； (2) 向反應完全后的反應液中加入1/3-1/2體積倍的乙酸乙酯溶劑萃取20-30min，保 持萃取溫度為0_30°C，靜置20-30min，放出水層，重復上述萃取步驟2-3次，隨后向所得萃 取液中加入純水水洗2-3次，將所得水洗后的萃取液進行結晶、脫色和重結晶處理，即得式 A-II所示的地氯雷他定；
2. 根據權利要求1所述的地氯雷他定的制備方法，其特征在于，在所述步驟（1)中，所 述回流反應的梯度變溫程序具體為：將反應溫度快速由70-75°C升溫至80-85°C，并保持反 應2-3h;隨后快速升溫至100°C，并保持反應2-3h;隨后快速降溫至80-85°C，并保持反應 2_3h;隨后快速降溫至70-75°C，直至反應完全。
3. 根據權利要求1所述的地氯雷他定的制備方法，其特征在于，在所述步驟（1)中， 所述回流反應的梯度變溫程序具體為：將反應溫度快速由70-75°C升溫至100°C，并保持反 應2-3h;隨后快速降溫至80-85°C，并保持反應2-3h;隨后快速升溫至100°C，并保持反應 2_3h;隨后再快速降溫至80-85°C，直至反應完全。
4. 根據權利要求1所述的地氯雷他定的制備方法，其特征在于，在所述步驟（1)中， 所述回流反應的梯度變溫程序具體為：將反應溫度快速由70-75°C升溫至80-85°C，并保持 反應2-3h;隨后快速降溫至70°C，并保持反應2-3h;隨后快速升溫至100°C，并保持反應 2_3h;隨后再快速降溫至80-85°C，直至反應完全。
5. 根據權利要求2或3或4所述的地氯雷他定的制備方法，其特征在于，所述步驟（1) 中，還包括以薄層色譜法檢測所述氯雷他定反應是否完全的步驟，具體包括：取反應液點樣 于薄層板上，以體積比為1-3 :1的乙酸乙酯：石油醚為展開劑進行展開，若所述反應液的點 消失，則終止所述回流反應；反之，則繼續所述回流反應直至所述反應液的點消失。
6. 根據權利要求1-5任一所述的地氯雷他定的制備方法，其特征在于，在所述步驟（1) 中，所述的醇類溶劑為體積濃度65 %的乙醇。
7. 根據權利要求1-6任一所述的地氯雷他定的制備方法，其特征在于，在所述步驟（2) 中，所述結晶步驟具體為，向水洗后得到的萃取液中加入無水硫酸鈉攪拌干燥6-10h，過濾 除去硫酸鈉，加熱所述濾液至45-65°C蒸發濃縮，并減壓回收乙酸乙酯，待析出晶體，冷卻所 述濾液至15-25°C，靜置析晶4-8h至結晶完全，然后過濾并以乙酸乙酯漂洗，減壓并升溫至 45-55°C干燥4-8h，即得地氯雷他定結晶粗品。
8. 根據權利要求1-7任一所述的地氯雷他定的制備方法，其特征在于，在所述步驟（2) 中，所述脫色步驟具體為，向干燥后的地氯雷他定粗品中加入乙酸乙酯，并加熱至70-80°C， 攪拌溶解所述地氯雷他定粗品，然后加入活性炭進行脫色20-40min至脫色完全，過濾，即 得脫色后的地氯雷他定。
9. 根據權利要求1-8任一所述的地氯雷他定的制備方法，其特征在于，在所述步驟（3) 中，所述重結晶步驟具體為，將脫色后的地氯雷他定冷卻至15-25°C，攪拌析晶4-8h至結晶 完全，然后過濾并以乙酸乙酯漂洗，減壓并升溫至45-55°C干燥6-8h，即得地氯雷他定。
10. 根據權利要求1-9任一所述方法制備得到的地氯雷他定。
【專利摘要】本發明涉及一種地氯雷他定的制備方法，所述的方法包括如下步驟：(1)取氯雷他定在氮氣保護下溶于體積濃度為55-75％的醇類溶劑中，加入氫氧化鉀，升溫至70-75℃后開始進行回流反應，并控制回流反應的溫度在70-100℃內呈梯度變化，回流至所述氯雷他定反應完全；(2)向反應完全的反應液中加入乙酸乙酯溶劑萃取，然后放出水層重復上述萃取步驟2-3次，隨后水洗，進行結晶、脫色和重結晶，即得所述地氯雷他定。解決了現有技術中產物地氯雷他定的純度達不到要求，雜質多，不能滿足臨床應用的要求的技術問題。
【IPC分類】C07D401-04
【公開號】CN104610225
【申請號】CN201410849605
【發明人】管小明, 劉鐵薇, 韓玉呈, 汪勇, 楊東雄
【申請人】廣東九明制藥有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2014年12月29日