相關申請的交叉引用

本申(shen)請要求(qiu)于(yu)2014年10月21日(ri)提交(jiao)的(de)美國臨時專利申(shen)請第62/066,862號、于(yu)2015年9月8日(ri)提交(jiao)的(de)美國臨時專利申(shen)請第62/215,433號的(de)優(you)先權(quan)和權(quan)益，這些申(shen)請各自出于(yu)所有目的(de)以引用(yong)的(de)方(fang)式并(bing)入本文(wen)中。

發明領域

本發明涉及(ji)用于治(zhi)療癌癥(諸如黑素(su)瘤)或其轉移(yi)的組合物和方法。

發明背景

已研發(fa)用于治療(liao)各(ge)種癌癥(zheng)的許多藥(yao)物(wu)或(huo)候選(xuan)藥(yao)物(wu)，包括一些小分子化合物(wu)。然而，當前對許多癌癥(zheng)的治療(liao)在特定癌癥(zheng)子集的患者中并不非(fei)常有效，或(huo)者在此類(lei)患者中或(huo)一般而言(yan)毒性過大。

皮膚癌在美(mei)國為最常見(jian)的癌癥形式(shi)。在2007年(nian)，美(mei)國癌癥學會估計(ji)將因黑素瘤產生(sheng)約(yue)8,110例死亡，且預期(qi)在此國家中要(yao)再診斷出59,940例黑素瘤。

黑(hei)素瘤(liu)(liu)為黑(hei)素細胞(bao)的(de)惡性腫瘤(liu)(liu)，其(qi)主(zhu)要發現于(yu)皮(pi)(pi)膚中，但(dan)還發現于(yu)腸和眼睛(葡萄(tao)膜黑(hei)素瘤(liu)(liu))中。其(qi)為較罕見皮(pi)(pi)膚癌類型之一，但(dan)引起大部分(fen)皮(pi)(pi)膚癌相關死(si)亡。

當前(qian)可獲(huo)得(de)的治療(liao)包(bao)括手術(shu)移除腫瘤；輔助治療(liao)；化學和免疫治療(liao)或放射治療(liao)。尤(you)其危險者是(shi)一級黑素瘤腫瘤的轉移。然而，本領(ling)域中對改進的黑素瘤治療(liao)仍存在需要(yao)。

發明概要

本發明(ming)提供治療受試者的癌(ai)癥(zheng)或(huo)癌(ai)癥(zheng)組合的組合物(wu)和方(fang)法。在一些實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)中，受試者為哺乳動(dong)物(wu)。在一些實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)中，哺乳動(dong)物(wu)為人(ren)。

在一(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)案中(zhong)，所(suo)述(shu)(shu)方(fang)法包(bao)(bao)括向受試(shi)者施(shi)(shi)用包(bao)(bao)含(han)治療(liao)有效(xiao)量的第(di)(di)一(yi)(yi)(yi)免疫(yi)(yi)刺(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)(ji)劑(ji)和第(di)(di)二免疫(yi)(yi)刺(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)(ji)劑(ji)的組合(he)(he)物。在一(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)案中(zhong)，所(suo)述(shu)(shu)第(di)(di)一(yi)(yi)(yi)免疫(yi)(yi)刺(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)(ji)劑(ji)為(wei)α胸腺素肽(tai)。在一(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)案中(zhong)，第(di)(di)二免疫(yi)(yi)刺(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)(ji)劑(ji)為(wei)不為(wei)il-2、干(gan)擾素-α或irx-2的化合(he)(he)物。在一(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)案中(zhong)，第(di)(di)二免疫(yi)(yi)刺(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)(ji)劑(ji)包(bao)(bao)含(han)特異性免疫(yi)(yi)刺(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)(ji)劑(ji)。在一(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)案中(zhong)，第(di)(di)二免疫(yi)(yi)刺(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)(ji)劑(ji)包(bao)(bao)含(han)非(fei)特異性免疫(yi)(yi)刺(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)(ji)劑(ji)。

在(zai)一(yi)(yi)些實(shi)施(shi)方案中，第二免(mian)疫刺(ci)激(ji)(ji)劑為(wei)有效治療(liao)敗血病的(de)免(mian)疫刺(ci)激(ji)(ji)劑。在(zai)一(yi)(yi)些實(shi)施(shi)方案中，免(mian)疫刺(ci)激(ji)(ji)劑包(bao)含(han)粒細胞巨噬細胞集落(luo)刺(ci)激(ji)(ji)因子(gm-csf)、程序化細胞死亡-1(pd-1)抑(yi)制(zhi)劑和/或白介素-7(il-7)。

在(zai)一(yi)些實施方案中，組(zu)合物還包含另(ling)一(yi)抗癌劑。在(zai)一(yi)些實施方案中，另(ling)一(yi)抗癌劑為化學(xue)治療劑。

在(zai)一些實施方案中，第(di)二免疫刺激劑(ji)是(shi)以每天約0.01-1000mg的(de)劑(ji)量(liang)向所述(shu)受試者施用(yong)。

在一些實施方案中，第二免疫刺激劑包含gm-csf，且gm-csf的劑量為約10至500mcg/m²，諸如約125至約25010至500mcg/m²。

在一(yi)(yi)些實(shi)施(shi)(shi)方(fang)案(an)中，第二免(mian)疫刺激劑(ji)(ji)(ji)包含pd-1抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)。在一(yi)(yi)些實(shi)施(shi)(shi)方(fang)案(an)中，pd-1抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)為(wei)(wei)抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)pd-1的(de)(de)試劑(ji)(ji)(ji)，諸(zhu)如針(zhen)對(dui)pd-1的(de)(de)抗(kang)體(ti)。在一(yi)(yi)些實(shi)施(shi)(shi)方(fang)案(an)中，pd-1抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)為(wei)(wei)抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)pd-1的(de)(de)配體(ti)的(de)(de)試劑(ji)(ji)(ji)，諸(zhu)如針(zhen)對(dui)pd-1的(de)(de)配體(ti)的(de)(de)抗(kang)體(ti)。在一(yi)(yi)些實(shi)施(shi)(shi)方(fang)案(an)中，pd-1抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)的(de)(de)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)為(wei)(wei)約0.1至10mg/kg，諸(zhu)如約1-5mg/kg，或(huo)約2-3mg/kg。在一(yi)(yi)些實(shi)施(shi)(shi)方(fang)案(an)中，pd-1抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)為(wei)(wei)抗(kang)pd-l1抗(kang)體(ti)，且劑(ji)(ji)(ji)量(liang)為(wei)(wei)約15-20mg/kg。在一(yi)(yi)些實(shi)施(shi)(shi)方(fang)案(an)中，抗(kang)pd-l1抗(kang)體(ti)是以每(mei)兩周、三(san)周或(huo)四周1200mg固定(ding)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)使(shi)用。

在(zai)一些實施方案(an)中，第(di)二免(mian)疫刺(ci)激劑包含不為(wei)il-2的(de)白(bai)介素。在(zai)一些實施方案(an)中，白(bai)介素為(wei)il-7。在(zai)一些實施方案(an)中，il-7的(de)劑量為(wei)約0.1至(zhi)100mcg/kg，諸如約1至(zhi)50mcg/kg，或約3至(zhi)30mcg/kg。

在(zai)一些實施方案中，α胸腺素肽是在(zai)至少(shao)一部分所述(shu)治療期間以(yi)每(mei)天約(yue)0.1至100mg(諸如每(mei)天約(yue)0.5-50mg或每(mei)天約(yue)0.1-10mg)范(fan)圍內的劑(ji)量向受試(shi)者施用。

在一(yi)些實施方(fang)案中，α胸腺(xian)素肽為胸腺(xian)素α1(ta1)。

在(zai)一些實施(shi)方案(an)中，所述方法包括每(mei)天(tian)施(shi)用(yong)(yong)ta1持(chi)續約(yue)(yue)1-10天(tian)的(de)時(shi)間段，隨(sui)后約(yue)(yue)1-5天(tian)不施(shi)用(yong)(yong)ta1。在(zai)一些實施(shi)方案(an)中，ta1是每(mei)天(tian)施(shi)用(yong)(yong)持(chi)續約(yue)(yue)3-5天(tian)，隨(sui)后約(yue)(yue)2-4天(tian)不施(shi)用(yong)(yong)ta1。在(zai)一些實施(shi)方案(an)中，ta1是每(mei)天(tian)施(shi)用(yong)(yong)持(chi)續約(yue)(yue)4天(tian)，隨(sui)后約(yue)(yue)3天(tian)不施(shi)用(yong)(yong)ta1。

在(zai)(zai)一(yi)些實施(shi)(shi)方(fang)案(an)中，所述方(fang)法還(huan)包括施(shi)(shi)用激酶抑制劑(ji)。在(zai)(zai)一(yi)些實施(shi)(shi)方(fang)案(an)中，激酶抑制劑(ji)包含索拉非(fei)尼(sorafenib)。在(zai)(zai)一(yi)些實施(shi)(shi)方(fang)案(an)中，激酶抑制劑(ji)是以每天約10-200mg/kg范圍(wei)內(nei)的劑(ji)量向所述患者施(shi)(shi)用。

在(zai)一些(xie)實施方(fang)案中，所述(shu)方(fang)法還(huan)包(bao)括(kuo)施用抗(kang)腫瘤(liu)熱休克(ke)凋(diao)亡活化劑(hsaa)。在(zai)一些(xie)實施方(fang)案中，hsaa包(bao)含sta-4783(伊利司莫(elesclomol))。在(zai)一些(xie)實施方(fang)案中，hsaa是(shi)以(yi)每天(tian)約0.01-100mg/kg范(fan)圍內的劑量向所述(shu)患者(zhe)施用。

在(zai)(zai)一些(xie)(xie)實施方(fang)案中，所述(shu)方(fang)法還包括施用(yong)細胞毒性t淋巴細胞相關抗原4(ctla4)的抑(yi)制劑，諸如針(zhen)對ctla4的抗體(ti)。在(zai)(zai)一些(xie)(xie)實施方(fang)案中，ctla4抗體(ti)包括9h10、mdc010、1f4、bni3、q01、a01、m08、1b8、wkh203、ab9984、ab13486、伊匹單抗(ipilimumab)、替西木單抗(ticilimumab)或其組合。在(zai)(zai)一些(xie)(xie)實施方(fang)案中，ctla4抗體(ti)是以(yi)每天約0.001-50mg/kg范圍內的劑量向所述(shu)患者施用(yong)。

在(zai)(zai)一些(xie)實施方案中，所述方法還包(bao)括施用烷(wan)化(hua)抗腫(zhong)瘤劑(ji)(alkaa)。在(zai)(zai)一些(xie)實施方案中，烷(wan)化(hua)抗腫(zhong)瘤劑(ji)(alkaa)包(bao)含達卡巴(ba)嗪(qin)(dacarbazine)(dtic)。在(zai)(zai)一些(xie)實施方案中，烷(wan)化(hua)抗腫(zhong)瘤劑(ji)(alkaa)是(shi)以每天約(yue)700-1300mg/kg范圍內(nei)的劑(ji)量向所述患(huan)者施用。

在一些實(shi)施方(fang)(fang)案中，所(suo)述方(fang)(fang)法還包括(kuo)向受試者施用(yong)化學治(zhi)療劑。在一些實(shi)施方(fang)(fang)案中，化學治(zhi)療劑為(wei)達卡巴嗪(qin)(dtic)或順鉑。

在(zai)一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)方案(an)中，癌癥為黑素瘤。

本發(fa)明還提供治(zhi)療受試(shi)者的癌癥(zheng)或(huo)其(qi)轉移的方法，其(qi)包括施用包含治(zhi)療有(you)效量的免(mian)疫刺(ci)激劑(ji)(ji)的組合物(wu)，其(qi)中免(mian)疫刺(ci)激劑(ji)(ji)有(you)效治(zhi)療敗血病。在一(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)施方案(an)中，癌癥(zheng)為黑素瘤。在一(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)施方案(an)中，受試(shi)者為哺(bu)乳動物(wu)。在一(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)施方案(an)中，哺(bu)乳動物(wu)為人。在一(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)施方案(an)中，有(you)效治(zhi)療敗血病的免(mian)疫刺(ci)激劑(ji)(ji)包含粒細胞巨噬細胞集(ji)落刺(ci)激因子(gm-csf)、程序化細胞死亡-1(pd-1)抑制劑(ji)(ji)和(he)/或(huo)白介(jie)素-7(il-7)或(huo)其(qi)任何組合。

在(zai)一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)方案中，組(zu)合物還包(bao)含另一(yi)抗癌劑。在(zai)一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)方案中，另一(yi)抗癌劑為α胸(xiong)腺(xian)素(su)肽(tai)。在(zai)一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)方案中，α胸(xiong)腺(xian)素(su)肽(tai)為胸(xiong)腺(xian)素(su)α1(ta1)。

在一些(xie)實施方案(an)中，所述方法還包括向受(shou)試者(zhe)施用化(hua)(hua)學(xue)治療劑(ji)(ji)。在一些(xie)實施方案(an)中，化(hua)(hua)學(xue)治療劑(ji)(ji)為達卡巴嗪(dtic)或(huo)順鉑。

本(ben)發明(ming)還提供用于(yu)確定人類(lei)受試(shi)者(zhe)對癌(ai)癥(zheng)(zheng)治療(liao)的(de)反應的(de)方(fang)法(fa)。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)，癌(ai)癥(zheng)(zheng)為(wei)黑素瘤。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)，所(suo)述方(fang)法(fa)包括確定在(zai)(zai)來(lai)自(zi)人類(lei)受試(shi)者(zhe)的(de)生物(wu)(wu)(wu)樣品(pin)中(zhong)一(yi)種(zhong)或多(duo)種(zhong)生物(wu)(wu)(wu)標記(ji)物(wu)(wu)(wu)的(de)活(huo)性水平(ping)。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)，生物(wu)(wu)(wu)標記(ji)物(wu)(wu)(wu)選自(zi)由(you)以下組成的(de)組：il-1β、il-4、il-6和il-10。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)，癌(ai)癥(zheng)(zheng)治療(liao)是根據本(ben)文(wen)所(suo)描述的(de)方(fang)法(fa)來(lai)進行。

在一些實(shi)施方案中，高(gao)于正(zheng)常(chang)il-1β活性水平指(zhi)示人(ren)類受試者對治療有反應。

在一些實(shi)施方案(an)中，低于(yu)正常il-4活性水平(ping)指示人(ren)類(lei)受試者對治療有反應(ying)。

在一些實施方案中，高于正常il-6活性水平指示人類受(shou)試者對(dui)治療有反(fan)應。

在一些實施方(fang)案中(zhong)，高于正常il-10活(huo)性(xing)水平(ping)指示人類受試者(zhe)對治療有(you)反(fan)應。

本(ben)發明還(huan)提供用于確(que)定(ding)用于治(zhi)療人(ren)類(lei)受(shou)試者的(de)癌(ai)癥的(de)劑量或方(fang)案(an)的(de)方(fang)法。在(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)方(fang)案(an)中，癌(ai)癥為黑素(su)瘤(liu)。在(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)方(fang)案(an)中，所(suo)述方(fang)法包括確(que)定(ding)在(zai)來(lai)自(zi)正在(zai)治(zhi)療的(de)人(ren)類(lei)受(shou)試者的(de)生物樣品中一(yi)種(zhong)或多種(zhong)生物標記物的(de)活性水平。在(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)方(fang)案(an)中，生物標記物選自(zi)由以下組成的(de)組：il-1β、il-4、il-6和il-10。

在(zai)(zai)一(yi)(yi)些實施(shi)方(fang)(fang)案中，在(zai)(zai)治(zhi)療之后(hou)降低的il-1β活性(xing)水平指(zhi)示治(zhi)療有(you)效。在(zai)(zai)一(yi)(yi)些實施(shi)方(fang)(fang)案中，在(zai)(zai)治(zhi)療之后(hou)不變或(huo)增加(jia)的il-1β活性(xing)水平指(zhi)示治(zhi)療無(wu)效。可因此(ci)修改治(zhi)療的劑量或(huo)方(fang)(fang)案。

在一(yi)些實(shi)(shi)施方案(an)中，在治療(liao)(liao)之后增加的il-4活性(xing)水平(ping)指(zhi)示人類(lei)受試者對治療(liao)(liao)有反應。在一(yi)些實(shi)(shi)施方案(an)中，在治療(liao)(liao)之后不變或(huo)降低的il-4活性(xing)水平(ping)指(zhi)示治療(liao)(liao)無(wu)效。可因(yin)此修改治療(liao)(liao)的劑量或(huo)方案(an)。

在一(yi)些實(shi)施方案(an)中，在治(zhi)療(liao)之(zhi)后(hou)降低(di)的il-6活(huo)性(xing)(xing)水平指示治(zhi)療(liao)有效(xiao)。在一(yi)些實(shi)施方案(an)中，在治(zhi)療(liao)之(zhi)后(hou)不變或(huo)增(zeng)加的il-6活(huo)性(xing)(xing)水平指示治(zhi)療(liao)無效(xiao)。可因(yin)此修改治(zhi)療(liao)的劑量或(huo)方案(an)。

在一些(xie)實施方案中，在治(zhi)療(liao)之(zhi)后(hou)降低的(de)il-10活性水平指(zhi)示治(zhi)療(liao)有效。在一些(xie)實施方案中，在治(zhi)療(liao)之(zhi)后(hou)不(bu)變(bian)或(huo)增加的(de)il-10活性水平指(zhi)示治(zhi)療(liao)無(wu)效。可因此修改治(zhi)療(liao)的(de)劑量或(huo)方案。

附圖簡述

圖1a繪示了順鉑在b16f10鼠黑素(su)瘤(liu)模型(xing)的(de)治療中如由腫(zhong)(zhong)瘤(liu)接(jie)種后的(de)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)體積所指示的(de)抗腫(zhong)(zhong)瘤(liu)作用。

圖1b繪示了在(zai)腫瘤接種后在(zai)b16f10鼠(shu)黑素瘤模型中用媒介(jie)物或順鉑(bo)處理的(de)小(xiao)鼠(shu)的(de)體重變化。

圖2繪示了胸腺素的抗腫瘤活性。將具有b16f10衍生腫瘤的動物用zadaxin^tm(胸腺(xian)法新(thymalfasin))處理(li)。在所有所測試劑量下，動物(wu)(wu)展現與媒介物(wu)(wu)處理(li)組相比減緩(huan)的腫瘤生長。

圖3繪(hui)示了在若干不(bu)同劑量(liang)下胸腺素的抗腫瘤活(huo)性。在所(suo)有所(suo)測試劑量(liang)下，胸腺素提供與媒介物處理組相比統計學上顯著減緩(huan)的腫瘤生長。

圖4a繪示了對在皮下b16f10鼠黑素瘤模型中在用胸腺素處理的c57bl/6小鼠中的il-1β的評估。將zadaxin^tm(胸腺法新)以0.02、0.06、0.2、0.3、2或6mg/kg10μl/g一天兩次向小鼠皮下施用持續6天。在開始給藥之后第4天和第7天，與媒介物處理組相比，在zadaxin^tm(胸腺法新)處理組中(zhong)il-1β水平較低。

圖4b繪示了對在皮下b16f10鼠黑素瘤模型中在用胸腺素處理的c57bl/6小鼠中的il-4的評估。將zadaxin^tm(胸腺法新)以0.02、0.06、0.2、0.3、2或6mg/kg10μl/g一天兩次向小鼠皮下施用持續6天。在開始給藥之后第4天和第7天，與媒介物處理組相比，在zadaxin^tm(胸(xiong)腺法新)處理組中il-4水平較(jiao)高。

圖4c繪示了對在皮下b16f10鼠黑素瘤模型中在用胸腺素處理的c57bl/6小鼠中的il-6的評估。將zadaxin^tm(胸腺法新)以0.02、0.06、0.2、0.3、2或6mg/kg10μl/g一天兩次向小鼠皮下施用持續6天。在開始給藥之后第4天和第7天，與媒介物處理組相比，在zadaxin^tm(胸腺法新(xin))處理組中(zhong)il-6水平較低(di)。

圖4d繪示了對在皮下b16f10鼠黑素瘤模型中在用胸腺素處理的c57bl/6小鼠中的il-10的評估。將zadaxin^tm(胸腺法新)以0.02、0.06、0.2、0.3、2或6mg/kg10μl/g一天兩次向小鼠皮下施用持續6天。在開始給藥之后第4天和第7天，與媒介物處理組相比，在zadaxin^tm(胸(xiong)腺(xian)法新)處理(li)組中(zhong)il-10水平較低。

圖4e繪示了對(dui)在系(xi)統性b16f10鼠(shu)黑素(su)瘤模(mo)型中在使用不同治療的(de)(de)c57bl/6小鼠(shu)中的(de)(de)ifn-γ的(de)(de)評(ping)估。

圖(tu)4f繪(hui)示(shi)了對(dui)在系統性(xing)b16f10鼠(shu)黑素瘤(liu)模型中在使(shi)用不同治療的(de)c57bl/6小鼠(shu)中的(de)il-1β的(de)評估。

圖4g繪示了對在(zai)系統(tong)性b16f10鼠(shu)黑素瘤模型(xing)中在(zai)使(shi)用不(bu)同治(zhi)療(liao)的(de)c57bl/6小鼠(shu)中的(de)il-4的(de)評估。

圖4h繪示了對在系統性b16f10鼠(shu)(shu)黑素瘤(liu)模(mo)型中在使用(yong)不同治療(liao)的c57bl/6小鼠(shu)(shu)中的il-5的評估(gu)。

圖4i繪示了對在系統性b16f10鼠(shu)(shu)黑素瘤模(mo)型中(zhong)在使用(yong)不同治(zhi)療的(de)(de)c57bl/6小鼠(shu)(shu)中(zhong)的(de)(de)il-6的(de)(de)評估。

圖(tu)4j繪示了對在系統性b16f10鼠黑素瘤模型中在使用不同治療的(de)(de)c57bl/6小鼠中的(de)(de)il-10的(de)(de)評估(gu)。

圖4k繪示(shi)了對在系統性(xing)b16f10鼠(shu)黑素瘤模型中在使用不(bu)同治(zhi)療的c57bl/6小鼠(shu)中的il-12的評估。

圖4l繪示了對在系統性(xing)b16f10鼠(shu)黑素瘤模型中在使用不同治療的(de)c57bl/6小鼠(shu)中的(de)tnf-α的(de)評估。

圖5繪示(shi)了(le)b16f10小(xiao)(xiao)鼠肺轉(zhuan)移性(xing)黑素(su)瘤模(mo)型(xing)和實(shi)驗設計(ji)。在第0天(tian)將(jiang)b16f10黑素(su)瘤細(xi)胞(bao)接種至(zhi)小(xiao)(xiao)鼠中(zhong)。

圖6a繪示了在(zai)第16天，在(zai)用媒介物、單(dan)獨(du)胸(xiong)腺(xian)素、單(dan)獨(du)抗pd-1、胸(xiong)腺(xian)素加上(shang)抗pd-1或環(huan)磷酰(xian)胺處(chu)理的小(xiao)鼠中肺轉移的組分布。

圖6b繪示(shi)了在用媒介物、單(dan)獨胸腺素、單(dan)獨抗pd-1、胸腺素加上抗pd-1或環磷酰(xian)胺處理的b16met小鼠(shu)中相對于第1天(tian)的組平(ping)均體(ti)重變化百分(fen)比。

圖7a繪示了在第15天，在以不(bu)同(tong)劑量用處理媒介物、單(dan)獨胸腺素、單(dan)獨抗pd-1、胸腺素加上(shang)抗pd-1或(huo)環磷酰胺的(de)小鼠中肺轉移的(de)組分(fen)布。

圖(tu)7b繪示了在(zai)b16f10小(xiao)鼠肺(fei)轉(zhuan)移性黑素瘤模型中，在(zai)以不同劑(ji)量用媒介物、單獨(du)胸腺素、單獨(du)抗(kang)pd-1、胸腺素加上抗(kang)pd-1或環磷酰胺處(chu)理之后的(de)il-1α。

圖7c繪示(shi)了(le)在(zai)用媒介物(wu)、單獨(du)胸腺素(su)、單獨(du)抗(kang)pd-1、胸腺素(su)加(jia)上抗(kang)pd-1或環磷酰胺處(chu)理的(de)b16f10小鼠中(zhong)相對于第(di)1天的(de)組平均體重變化百分比。

圖(tu)8繪示了在腫瘤接種后第(di)13天，在用(yong)媒介物、單(dan)獨胸腺素、單(dan)獨抗pd-1、胸腺素加上抗pd-1或環磷酰胺處理的(de)不同組(zu)中的(de)肺(fei)轉移病灶(zao)。

發明詳述

本發明是有(you)關治(zhi)療和(he)/或(huo)預防受試(shi)(shi)者(zhe)的(de)癌(ai)癥的(de)方(fang)法(fa)。在一些(xie)實(shi)施方(fang)案中，癌(ai)癥為黑素瘤或(huo)其轉移。在一些(xie)實(shi)施方(fang)案中，所述(shu)方(fang)法(fa)包括向受試(shi)(shi)者(zhe)施用包含治(zhi)療至少一種(zhong)免疫刺(ci)激劑的(de)組合物。

在(zai)一(yi)些實施方案中(zhong)，本發明(ming)的(de)(de)(de)方法可在(zai)治(zhi)療(liao)(liao)早(zao)期(qi)(qi)癌(ai)癥(zheng)(包括早(zao)期(qi)(qi)腫(zhong)瘤(liu)形成(cheng)，其可能為(wei)小的(de)(de)(de)、緩慢生長的(de)(de)(de)、局部化(hua)的(de)(de)(de)且/或非侵襲性(xing)的(de)(de)(de)，其例如以(yi)(yi)治(zhi)愈疾病或引(yin)起癌(ai)癥(zheng)消退為(wei)目的(de)(de)(de))時以(yi)(yi)及(ji)在(zai)治(zhi)療(liao)(liao)中(zhong)期(qi)(qi)癌(ai)癥(zheng)和在(zai)治(zhi)療(liao)(liao)晚期(qi)(qi)癌(ai)癥(zheng)(包括晚期(qi)(qi)和/或轉(zhuan)移性(xing)和/或侵襲性(xing)腫(zhong)瘤(liu)形成(cheng)，例如用以(yi)(yi)減(jian)緩疾病的(de)(de)(de)進展、減(jian)少轉(zhuan)移或增(zeng)加患者的(de)(de)(de)存活率(lv))時施用。類似地(di)，所述組合可用于(yu)治(zhi)療(liao)(liao)低級別癌(ai)癥(zheng)、中(zhong)等級別癌(ai)癥(zheng)和或高級別癌(ai)癥(zheng)。

在(zai)一(yi)些實(shi)施方(fang)案中，本發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)(de)方(fang)法還(huan)可用于治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)惰(duo)性(xing)(xing)(xing)癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)、復發(fa)性(xing)(xing)(xing)癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)(包括局部(bu)復發(fa)性(xing)(xing)(xing)、遠距離復發(fa)性(xing)(xing)(xing)和(he)/或難(nan)治(zhi)(zhi)性(xing)(xing)(xing)癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)，即尚(shang)未(wei)對(dui)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)有(you)反應的(de)(de)(de)(de)癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng))、轉移(yi)性(xing)(xing)(xing)癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)、局部(bu)晚期癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)和(he)侵襲性(xing)(xing)(xing)癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)。因(yin)此，“晚期”癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)包括局部(bu)晚期癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)和(he)轉移(yi)性(xing)(xing)(xing)癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)，且(qie)是(shi)指(zhi)患者的(de)(de)(de)(de)明(ming)顯(xian)疾(ji)病(bing)(bing)，其中此類明(ming)顯(xian)疾(ji)病(bing)(bing)不(bu)便于通過諸如手術(shu)(shu)或放射治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)局部(bu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)形態來治(zhi)(zhi)愈(yu)。術(shu)(shu)語“轉移(yi)性(xing)(xing)(xing)癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)”是(shi)指(zhi)已從身體(ti)的(de)(de)(de)(de)一(yi)部(bu)分(fen)擴散至另一(yi)部(bu)分(fen)的(de)(de)(de)(de)癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)。晚期癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)還(huan)可為不(bu)可切(qie)除的(de)(de)(de)(de)，即其已擴散至周圍組織且(qie)不(bu)能手術(shu)(shu)移(yi)除。

在一些(xie)實施方(fang)案中，本發(fa)明(ming)的(de)方(fang)法還可用于治療(liao)(liao)抗藥性癌癥，包括多藥抗性腫瘤。如本領(ling)域中已知，癌細胞對化學(xue)治療(liao)(liao)的(de)抗性為(wei)癌癥管理的(de)中心問題之一。

本領域(yu)技術(shu)(shu)人員(yuan)將(jiang)了解這些類別中有許多可(ke)重迭，例(li)如(ru)侵(qin)襲(xi)(xi)性(xing)癌(ai)癥(zheng)典型地還為轉(zhuan)移性(xing)癌(ai)癥(zheng)。如(ru)本文所(suo)用，“侵(qin)襲(xi)(xi)性(xing)癌(ai)癥(zheng)”是(shi)指迅(xun)速生長的(de)癌(ai)癥(zheng)。本領域(yu)技術(shu)(shu)人員(yuan)將(jiang)了解，對于一些癌(ai)癥(zheng)，諸如(ru)乳癌(ai)或前列(lie)腺癌(ai)，術(shu)(shu)語“侵(qin)襲(xi)(xi)性(xing)癌(ai)癥(zheng)”將(jiang)指在給定(ding)癌(ai)癥(zheng)的(de)復(fu)發(fa)時間譜的(de)約前三分(fen)之二以內已(yi)復(fu)發(fa)的(de)晚期癌(ai)癥(zheng)，而對于其(qi)它類型的(de)癌(ai)癥(zheng)，幾(ji)乎(hu)所(suo)有的(de)情況呈現迅(xun)速生長的(de)癌(ai)癥(zheng)，其(qi)被視為侵(qin)襲(xi)(xi)性(xing)的(de)。因此，該術(shu)(shu)語可(ke)覆蓋某一癌(ai)癥(zheng)類型的(de)子部(bu)分(fen)或其(qi)可(ke)涵蓋所(suo)有其(qi)它癌(ai)癥(zheng)類型。

在一些實施方案中，要通過本發明的方法(fa)治療(liao)的癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)包括(kuo)但不(bu)限于艾滋病(bing)相關癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)、腎上腺皮(pi)質癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、肛門癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、膀胱癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、腸癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、腦和中樞神(shen)經系統癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)、乳癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、類癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、宮頸癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、軟骨肉瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、絨(rong)毛膜癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、結腸直腸癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、內分泌(mi)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、子宮內膜癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、尤因氏(shi)肉瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(ewing′ssarcoma)、眼癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、胃(wei)(wei)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、胃(wei)(wei)腸癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、泌(mi)尿生殖器癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、神(shen)經膠質瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、婦(fu)科癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)、頭頸癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、肝細(xi)(xi)(xi)胞(bao)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、霍(huo)奇金(jin)(jin)氏(shi)病(bing)(hodgkin′sdisease)、下咽(yan)(yan)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、胰島細(xi)(xi)(xi)胞(bao)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、卡波西氏(shi)肉瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(kaposi′ssarcoma)、腎癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、喉癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、白血(xue)病(bing)、肝癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、肺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(例(li)如(ru)非小細(xi)(xi)(xi)胞(bao)肺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai))、淋巴(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、黑素瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、基質細(xi)(xi)(xi)胞(bao)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、間皮(pi)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、骨髓(sui)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、鼻咽(yan)(yan)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、神(shen)經母細(xi)(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、非霍(huo)奇金(jin)(jin)氏(shi)淋巴(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、食管(guan)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、骨肉瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、卵巢癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、胰腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、垂體癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、腎細(xi)(xi)(xi)胞(bao)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、前列腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、視網(wang)膜母細(xi)(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、橫紋肌(ji)肉瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、肉瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、皮(pi)膚癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、鱗狀細(xi)(xi)(xi)胞(bao)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、胃(wei)(wei)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、睪(gao)丸癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、胸腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、甲(jia)狀腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、移行細(xi)(xi)(xi)胞(bao)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、滋養層癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、子宮癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、陰道癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、瓦爾登斯(si)特(te)倫(lun)巨(ju)球(qiu)蛋白血(xue)癥(zheng)(waldenstrom′smacroglobulinemia)、維爾姆斯(si)氏(shi)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(wilm′scancer)和白血(xue)病(bing)。

根據本發明(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)方法，如本文(wen)所(suo)用的(de)(de)(de)(de)(de)術語“受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)”和其(qi)(qi)變化形(xing)式(shi)包(bao)括(kuo)具(ju)(ju)有(you)(you)(you)、懷(huai)疑具(ju)(ju)有(you)(you)(you)或(huo)(huo)(huo)處(chu)于具(ju)(ju)有(you)(you)(you)疾病(bing)或(huo)(huo)(huo)病(bing)狀的(de)(de)(de)(de)(de)危險(xian)之(zhi)(zhi)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)何受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)。適(shi)合(he)的(de)(de)(de)(de)(de)受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)(或(huo)(huo)(huo)患(huan)(huan)者(zhe))包(bao)括(kuo)哺(bu)乳動(dong)物(wu)，諸如實驗室(shi)動(dong)物(wu)(例如小鼠、大鼠、兔(tu)、豚鼠)、農(nong)場動(dong)物(wu)和家庭動(dong)物(wu)或(huo)(huo)(huo)寵物(wu)(例如貓、狗)。包(bao)括(kuo)非(fei)人(ren)類靈長(chang)類動(dong)物(wu)，且(qie)優選為(wei)人(ren)類患(huan)(huan)者(zhe)。“處(chu)于危險(xian)之(zhi)(zhi)中(zhong)(zhong)(zhong)”的(de)(de)(de)(de)(de)受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)在(zai)(zai)(zai)本文(wen)所(suo)描述的(de)(de)(de)(de)(de)診斷(duan)或(huo)(huo)(huo)治療方法之(zhi)(zhi)前可(ke)(ke)(ke)能(neng)或(huo)(huo)(huo)可(ke)(ke)(ke)能(neng)不(bu)具(ju)(ju)有(you)(you)(you)可(ke)(ke)(ke)檢測(ce)(ce)疾病(bing)，且(qie)可(ke)(ke)(ke)能(neng)或(huo)(huo)(huo)可(ke)(ke)(ke)能(neng)不(bu)具(ju)(ju)有(you)(you)(you)經展(zhan)示的(de)(de)(de)(de)(de)可(ke)(ke)(ke)檢測(ce)(ce)疾病(bing)。“處(chu)于危險(xian)之(zhi)(zhi)中(zhong)(zhong)(zhong)”指(zhi)示受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)具(ju)(ju)有(you)(you)(you)一(yi)(yi)(yi)(yi)種(zhong)或(huo)(huo)(huo)多種(zhong)所(suo)謂的(de)(de)(de)(de)(de)危險(xian)因子，其(qi)(qi)為(wei)本文(wen)所(suo)描述的(de)(de)(de)(de)(de)與本文(wen)所(suo)描述的(de)(de)(de)(de)(de)病(bing)狀的(de)(de)(de)(de)(de)發展(zhan)有(you)(you)(you)關的(de)(de)(de)(de)(de)可(ke)(ke)(ke)測(ce)(ce)量(liang)參數。具(ju)(ju)有(you)(you)(you)這些(xie)(xie)(xie)危險(xian)因子中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)(yi)(yi)者(zhe)或(huo)(huo)(huo)多者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)與不(bu)具(ju)(ju)有(you)(you)(you)這些(xie)(xie)(xie)危險(xian)因子的(de)(de)(de)(de)(de)受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)相比具(ju)(ju)有(you)(you)(you)較高的(de)(de)(de)(de)(de)發展(zhan)本文(wen)所(suo)描述的(de)(de)(de)(de)(de)病(bing)狀的(de)(de)(de)(de)(de)概(gai)率。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)為(wei)哺(bu)乳動(dong)物(wu)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)為(wei)人(ren)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)為(wei)診斷(duan)為(wei)具(ju)(ju)有(you)(you)(you)黑(hei)素瘤(liu)的(de)(de)(de)(de)(de)人(ren)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)為(wei)懷(huai)疑具(ju)(ju)有(you)(you)(you)黑(hei)素瘤(liu)的(de)(de)(de)(de)(de)人(ren)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)為(wei)具(ju)(ju)有(you)(you)(you)高發展(zhan)黑(hei)素瘤(liu)風險(xian)的(de)(de)(de)(de)(de)人(ren)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)為(wei)具(ju)(ju)有(you)(you)(you)轉移的(de)(de)(de)(de)(de)黑(hei)素瘤(liu)患(huan)(huan)者(zhe)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)為(wei)具(ju)(ju)有(you)(you)(you)高轉移風險(xian)的(de)(de)(de)(de)(de)黑(hei)素瘤(liu)患(huan)(huan)者(zhe)。

在(zai)一(yi)些實施方(fang)案中(zhong)(zhong)，本發明的(de)方(fang)法用于治療(liao)黑(hei)(hei)素(su)(su)(su)瘤(liu)(liu)。在(zai)一(yi)些實施方(fang)案中(zhong)(zhong)，黑(hei)(hei)素(su)(su)(su)瘤(liu)(liu)為以下中(zhong)(zhong)的(de)一(yi)者：惡(e)性(xing)小痣、惡(e)性(xing)小痣黑(hei)(hei)素(su)(su)(su)瘤(liu)(liu)、表面擴散性(xing)黑(hei)(hei)素(su)(su)(su)瘤(liu)(liu)、肢(zhi)端雀斑樣黑(hei)(hei)素(su)(su)(su)瘤(liu)(liu)、粘膜(mo)黑(hei)(hei)素(su)(su)(su)瘤(liu)(liu)、結節(jie)性(xing)黑(hei)(hei)素(su)(su)(su)瘤(liu)(liu)、息肉狀黑(hei)(hei)素(su)(su)(su)瘤(liu)(liu)、促結締(di)組織增生(sheng)性(xing)黑(hei)(hei)素(su)(su)(su)瘤(liu)(liu)、無黑(hei)(hei)色(se)素(su)(su)(su)性(xing)黑(hei)(hei)素(su)(su)(su)瘤(liu)(liu)、軟組織黑(hei)(hei)素(su)(su)(su)瘤(liu)(liu)、具有小痣樣細胞(bao)的(de)黑(hei)(hei)素(su)(su)(su)瘤(liu)(liu)、具有斯皮茨痣(spitznevus)特(te)征的(de)黑(hei)(hei)素(su)(su)(su)瘤(liu)(liu)、葡萄膜(mo)黑(hei)(hei)素(su)(su)(su)瘤(liu)(liu)或其組合。

在(zai)(zai)一些實(shi)施方(fang)(fang)案中，人類患(huan)者具有階段(duan)(duan)0、i、ii、iii或(huo)(huo)iv或(huo)(huo)其相應小(xiao)類的黑(hei)素(su)(su)瘤。在(zai)(zai)某些實(shi)施方(fang)(fang)案中，所治療(liao)(liao)的黑(hei)素(su)(su)瘤為惡性轉(zhuan)移性黑(hei)素(su)(su)瘤。在(zai)(zai)某些實(shi)施方(fang)(fang)案中，正(zheng)在(zai)(zai)治療(liao)(liao)的黑(hei)素(su)(su)瘤為階段(duan)(duan)i、階段(duan)(duan)ii、階段(duan)(duan)iii或(huo)(huo)階段(duan)(duan)iv黑(hei)素(su)(su)瘤。在(zai)(zai)其它實(shi)施方(fang)(fang)案中，正(zheng)在(zai)(zai)治療(liao)(liao)的黑(hei)素(su)(su)瘤為階段(duan)(duan)m1a、m1b或(huo)(huo)m1c黑(hei)素(su)(su)瘤。對(dui)于詳(xiang)細階段(duan)(duan)劃分信(xin)息，參(can)見balch等人(2001，“finalversionoftheamericanjointcommitteeoncancerstagingsystemforcutaneousmelanoma”.jclinoncol19(16)：3635-48.pmid11504745)，其以引(yin)用的方(fang)(fang)式(shi)整體并入(ru)本文中。

在一些實施(shi)方案中，人類(lei)患(huan)者具有(you)一種(zhong)或多種(zhong)黑素瘤早期跡(ji)象，諸(zhu)如現有(you)痣(zhi)的形狀或顏色(se)的改變，包括但(dan)不(bu)限于(yu)不(bu)對稱、邊界不(bu)規則、顏色(se)多樣(yang)化、直徑大(da)于(yu)約(yue)6mm、隨時間推移發展、發癢(yang)、潰(kui)爛或流血(xue)。在一些實施(shi)方案中，人類(lei)患(huan)者具有(you)結節性黑素瘤，且早期跡(ji)象包括但(dan)不(bu)限于(yu)皮膚(fu)上任何地方出現新的腫塊、升高超過(guo)皮膚(fu)表(biao)面、觸摸堅硬且連續生長。

轉(zhuan)移或轉(zhuan)移性疾(ji)病為癌(ai)癥從一(yi)個(ge)器官擴散至另(ling)一(yi)器官。一(yi)些(xie)癌(ai)細胞獲得穿(chuan)透淋(lin)巴和/或血(xue)管壁的能(neng)力，此(ci)后(hou)其能(neng)夠在(zai)(zai)血(xue)流(liu)中循環至體內的其它位點和組織。在(zai)(zai)腫(zhong)瘤(liu)細胞在(zai)(zai)另(ling)一(yi)位點停下(xia)來(lai)之后(hou)，其再(zai)穿(chuan)透血(xue)管或壁且繼續增(zeng)殖，最(zui)終形成另(ling)一(yi)臨(lin)床上(shang)可檢(jian)測腫(zhong)瘤(liu)。

在(zai)(zai)一些實施(shi)(shi)方(fang)案(an)中(zhong)，黑素(su)(su)瘤(liu)為(wei)惡(e)性(xing)轉(zhuan)移性(xing)黑素(su)(su)瘤(liu)。在(zai)(zai)一些實施(shi)(shi)方(fang)案(an)中(zhong)，轉(zhuan)移性(xing)黑素(su)(su)瘤(liu)在(zai)(zai)患(huan)者中(zhong)引起(qi)非特異(yi)性(xing)伴腫瘤(liu)癥狀，包括但不限于食(shi)欲不振、惡(e)心、嘔吐(tu)和(he)疲勞(lao)。在(zai)(zai)一些實施(shi)(shi)方(fang)案(an)中(zhong)，患(huan)者具有腦轉(zhuan)移。在(zai)(zai)一些實施(shi)(shi)方(fang)案(an)中(zhong)，黑素(su)(su)瘤(liu)擴散至肝(gan)臟、骨骼、腹部和(he)/或(huo)遠(yuan)處淋巴結。

在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)要(yao)治療的受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)具有高(gao)發展黑(hei)素瘤(liu)風險。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，人(ren)類受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)為高(gao)加索人(ren)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，人(ren)類患者(zhe)(zhe)生活在(zai)(zai)(zai)陽光充足的環(huan)境中(zhong)(zhong)且充分(fen)曝露于uv光。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)要(yao)治療的受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)具有一(yi)種(zhong)或多種(zhong)遺(yi)傳突變，其增加受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)對(dui)黑(hei)素瘤(liu)的敏感性(xing)(xing)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，遺(yi)傳突變位于braf、mc1r、cdkn2a、cdk4、核苷酸切(qie)除修復(ner)酶(也稱為著色性(xing)(xing)干(gan)皮病，xp)、多腫瘤(liu)抑(yi)制劑(ji)1(mts1)和/或mdm2中(zhong)(zhong)。

用于診(zhen)斷(duan)黑素瘤的(de)方(fang)法為熟知的(de)，諸(zhu)如wurmandsoyer(2010年10月，“scanningformelanoma”.australianprescriber(33)：150-5)中(zhong)所描述的(de)那些(xie)，該(gai)文獻以引(yin)用的(de)方(fang)式整(zheng)體并(bing)入本文中(zhong)。在一些(xie)實施方(fang)案(an)中(zhong)，診(zhen)斷(duan)是通過有(you)效檢(jian)驗(yan)來(lai)進(jin)行。在一些(xie)實施方(fang)案(an)中(zhong)，診(zhen)斷(duan)是通過x射線、ct掃(sao)描、mri、pet和pet/ct、超聲波、ldh測試和/或(huo)光聲檢(jian)測來(lai)進(jin)行。

已診斷黑素瘤之后，可使用其它(ta)測(ce)試(shi)來確定(ding)癌(ai)細胞是(shi)否已擴散至皮膚內(nei)或(huo)身(shen)體的其它(ta)部分。測(ce)試(shi)包括但不限于體檢和(he)(he)病史、淋(lin)巴(ba)結顯(xian)像和(he)(he)前哨(shao)淋(lin)巴(ba)結活檢、ct掃(sao)描、pet掃(sao)描、mri和(he)(he)血液化(hua)學研究。

如(ru)本(ben)文所用的(de)(de)(de)術(shu)語“治療(liao)(treating/treatment)”是指用于(yu)獲(huo)得有(you)益或(huo)(huo)所需結果(包括(kuo)(kuo)臨床(chuang)結果)的(de)(de)(de)方(fang)法，且甚至可包括(kuo)(kuo)正(zheng)在治療(liao)的(de)(de)(de)疾(ji)病(bing)(bing)或(huo)(huo)病(bing)(bing)狀的(de)(de)(de)一(yi)種(zhong)或(huo)(huo)多(duo)(duo)種(zhong)可測量標(biao)記(ji)(ji)的(de)(de)(de)極小(xiao)變(bian)化(hua)或(huo)(huo)改善(shan)。治療(liao)通常(chang)有(you)效減(jian)輕病(bing)(bing)狀、疾(ji)病(bing)(bing)、病(bing)(bing)癥(zheng)、損傷或(huo)(huo)損害的(de)(de)(de)至少一(yi)種(zhong)癥(zheng)狀。示例性臨床(chuang)改善(shan)標(biao)記(ji)(ji)對本(ben)領域(yu)技術(shu)人員而言將顯而易知。實例包括(kuo)(kuo)但(dan)不限于(yu)以下中的(de)(de)(de)一(yi)者或(huo)(huo)多(duo)(duo)者：降(jiang)低由疾(ji)病(bing)(bing)引(yin)起的(de)(de)(de)一(yi)種(zhong)或(huo)(huo)多(duo)(duo)種(zhong)癥(zheng)狀的(de)(de)(de)嚴重性和(he)/或(huo)(huo)頻率、減(jian)低疾(ji)病(bing)(bing)的(de)(de)(de)程度、穩(wen)定疾(ji)病(bing)(bing)(例如(ru)防止(zhi)或(huo)(huo)延遲疾(ji)病(bing)(bing)惡化(hua))、延遲或(huo)(huo)減(jian)緩疾(ji)病(bing)(bing)進展、改善(shan)疾(ji)病(bing)(bing)狀態(tai)、降(jiang)低為治療(liao)疾(ji)病(bing)(bing)所需的(de)(de)(de)一(yi)種(zhong)或(huo)(huo)多(duo)(duo)種(zhong)其(qi)它藥(yao)物的(de)(de)(de)劑量和(he)/或(huo)(huo)提高生活質量等。

“預(yu)防”、“預(yu)防性(xing)治療”或(huo)“預(yu)防性(xing)處理”是指預(yu)防一種(zhong)或(huo)多種(zhong)癥狀(zhuang)(zhuang)和/或(huo)其(qi)潛在病因或(huo)降低其(qi)發(fa)生(sheng)率或(huo)嚴重(zhong)性(xing)，例(li)如(ru)預(yu)防易于發(fa)展(zhan)疾(ji)病或(huo)病狀(zhuang)(zhuang)(例(li)如(ru)由(you)于遺傳易感性(xing)、環境因素、易感疾(ji)病或(huo)病癥或(huo)其(qi)類似(si)原因而處于較(jiao)高的風險(xian)之中)的受試者(zhe)的疾(ji)病或(huo)病狀(zhuang)(zhuang)。

在一些實施(shi)方(fang)案中，所(suo)述(shu)方(fang)法包括向受試(shi)者施(shi)用治療(liao)有(you)效量(liang)和/或(huo)預防(fang)有(you)效量(liang)的(de)包含至少一種(zhong)免疫刺激劑(ji)的(de)組(zu)合(he)物。如本(ben)文所(suo)用的(de)術語“治療(liao)有(you)效量(liang)”是指為治療(liao)病狀或(huo)減輕或(huo)預防(fang)損傷或(huo)損害而任選不引(yin)起顯著負面或(huo)不良副作用所(suo)需的(de)一種(zhong)或(huo)多種(zhong)試(shi)劑(ji)的(de)水(shui)平或(huo)量(liang)。“預防(fang)有(you)效量(liang)”是指試(shi)劑(ji)當向敏感的(de)和/或(huo)可發展疾病或(huo)病狀的(de)受試(shi)者施(shi)用時(shi)足以預防(fang)將來疾病或(huo)病狀或(huo)減輕其嚴重性的(de)量(liang)。

免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)劑(ji)(也稱(cheng)為免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)劑(ji)(immunostimulant/immunostimulator))是指刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)系(xi)統(tong)(tong)的(de)(de)物(wu)(wu)質。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，本(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)劑(ji)可誘導(dao)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)系(xi)統(tong)(tong)的(de)(de)一(yi)種(zhong)或(huo)(huo)(huo)多(duo)種(zhong)正調(diao)節劑(ji)的(de)(de)活(huo)(huo)化(hua)或(huo)(huo)(huo)增(zeng)加(jia)其(qi)(qi)活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，本(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)劑(ji)可誘導(dao)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)系(xi)統(tong)(tong)的(de)(de)一(yi)種(zhong)或(huo)(huo)(huo)多(duo)種(zhong)負調(diao)節劑(ji)的(de)(de)鈍(dun)化(hua)或(huo)(huo)(huo)降(jiang)低(di)其(qi)(qi)活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)。如本(ben)文所用(yong)，術(shu)語活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)是指給(gei)定(ding)(ding)靶(ba)標在(zai)(zai)基因組(zu)dna階(jie)段(duan)、轉(zhuan)(zhuan)錄(lu)(lu)階(jie)段(duan)、轉(zhuan)(zhuan)錄(lu)(lu)后階(jie)段(duan)、轉(zhuan)(zhuan)譯(yi)(yi)階(jie)段(duan)、轉(zhuan)(zhuan)譯(yi)(yi)后階(jie)段(duan)上的(de)(de)活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)，包括但不限于(yu)(yu)基因拷貝數、mrna轉(zhuan)(zhuan)錄(lu)(lu)速(su)率(lv)、mrna豐(feng)度(du)、mrna穩定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)、蛋(dan)白(bai)質轉(zhuan)(zhuan)譯(yi)(yi)速(su)率(lv)、蛋(dan)白(bai)質穩定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)、蛋(dan)白(bai)質修(xiu)飾、蛋(dan)白(bai)質活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)、蛋(dan)白(bai)質復合物(wu)(wu)活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)等。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)劑(ji)可為特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)劑(ji)。特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)劑(ji)為在(zai)(zai)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)反應中(zhong)(zhong)提供抗(kang)(kang)原特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)物(wu)(wu)質，諸如疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)或(huo)(huo)(huo)抗(kang)(kang)原。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)劑(ji)可為非(fei)特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)劑(ji)。非(fei)特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)劑(ji)不管抗(kang)(kang)原特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)如何(he)均發(fa)揮(hui)作用(yong)以加(jia)強其(qi)(qi)它抗(kang)(kang)原的(de)(de)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)反應或(huo)(huo)(huo)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)系(xi)統(tong)(tong)的(de)(de)組(zu)分而沒(mei)有抗(kang)(kang)原特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)，諸如助劑(ji)。用(yong)于(yu)(yu)本(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)方(fang)(fang)法中(zhong)(zhong)的(de)(de)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)劑(ji)可為重組(zu)、合成、天然制(zhi)備或(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)組(zu)合。

在一些實(shi)施方(fang)案中，至(zhi)少一種(zhong)免疫(yi)刺激劑有效治療敗血病(bing)。

在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，至(zhi)少一(yi)種免疫刺激劑為(wei)(wei)胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)肽(胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su))。胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)為(wei)(wei)小蛋白質且存在(zai)(zai)(zai)(zai)于許多動物組(zu)織中(zhong)(zhong)(zhong)。胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)起初分離自(zi)胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)，但(dan)現已知大(da)多數存在(zai)(zai)(zai)(zai)于許多其(qi)它組(zu)織中(zhong)(zhong)(zhong)。如(ru)(ru)本(ben)文(wen)所(suo)用(yong)，胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)包括胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)α、胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)β、胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)γ和其(qi)功能性(xing)變(bian)體。在(zai)(zai)(zai)(zai)某(mou)(mou)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)為(wei)(wei)胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)α(或α胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su))。在(zai)(zai)(zai)(zai)某(mou)(mou)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)為(wei)(wei)前(qian)胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)α(ptma)。在(zai)(zai)(zai)(zai)某(mou)(mou)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)為(wei)(wei)胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)α1(“ta1”，也稱為(wei)(wei)胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)α-1、胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)a-1、胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su)α-1或α胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)素(su)(su)(su)(su))和與ta1具有(you)結構同源性(xing)的(de)(de)(de)功能性(xing)變(bian)體。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，ta1為(wei)(wei)具有(you)以下氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)的(de)(de)(de)肽：(n-acetyl)-ser-asp-ala-ala-val-asp-thr-ser-ser-glu-ile-thr-thr-lys-asp-leu-lys-glu-lys-lys-glu-val-val-glu-glu-ala-glu-asn-oh(seqidno：1)。ta1的(de)(de)(de)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)公(gong)開于美國專利4,079,137中(zhong)(zhong)(zhong)，該專利的(de)(de)(de)公(gong)開內容(rong)以引用(yong)的(de)(de)(de)方(fang)(fang)式(shi)并入本(ben)文(wen)中(zhong)(zhong)(zhong)。ta1為(wei)(wei)非糖基(ji)(ji)(ji)(ji)化(hua)28-氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)肽，其(qi)具有(you)乙酰基(ji)(ji)(ji)(ji)化(hua)n端和約3108的(de)(de)(de)分子(zi)量。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，使用(yong)合成(cheng)型(xing)式(shi)的(de)(de)(de)ta1。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，合成(cheng)型(xing)式(shi)的(de)(de)(de)ta1可在(zai)(zai)(zai)(zai)某(mou)(mou)些(xie)國家以商標名zadaxin(胸(xiong)(xiong)腺(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)法新)商購(gou)獲得。如(ru)(ru)本(ben)文(wen)所(suo)用(yong)，術(shu)語ta1還指衍(yan)生自(zi)seqidno：1的(de)(de)(de)功能性(xing)變(bian)體或片段。

在一(yi)些實(shi)施(shi)(shi)方(fang)案(an)中，至少一(yi)種免疫刺激劑為(wei)胸(xiong)腺素(su)(su)α1(ta1)。α胸(xiong)腺素(su)(su)肽(tai)包(bao)含胸(xiong)腺素(su)(su)α1(ta1)肽(tai)，其包(bao)括天(tian)然(ran)存在的(de)(de)(de)ta1以(yi)及具有天(tian)然(ran)存在的(de)(de)(de)ta1的(de)(de)(de)氨(an)(an)(an)基(ji)酸(suan)、與(yu)其基(ji)本(ben)上(shang)類(lei)(lei)似(si)的(de)(de)(de)氨(an)(an)(an)基(ji)酸(suan)或其縮短形式的(de)(de)(de)合(he)成ta1或重(zhong)組(zu)ta1，以(yi)及其具有基(ji)本(ben)上(shang)類(lei)(lei)似(si)于ta1的(de)(de)(de)生(sheng)物(wu)(wu)活性(xing)且(qie)具有經取代、缺失、拉長(chang)、置(zhi)換(huan)或以(yi)其它方(fang)式修飾的(de)(de)(de)的(de)(de)(de)生(sheng)物(wu)(wu)活性(xing)類(lei)(lei)似(si)物(wu)(wu)，例如ta1衍生(sheng)肽(tai)，其與(yu)ta1具有充足氨(an)(an)(an)基(ji)酸(suan)同源性(xing)，使得其與(yu)ta1以(yi)基(ji)本(ben)上(shang)相同的(de)(de)(de)活性(xing)以(yi)基(ji)本(ben)上(shang)相同的(de)(de)(de)方(fang)式發揮作用。α胸(xiong)腺素(su)(su)肽(tai)的(de)(de)(de)適當劑量(liang)可在每天(tian)約0.001-10mg/kg范圍內。在一(yi)些實(shi)施(shi)(shi)方(fang)案(an)中，ta1具有美(mei)國專利第4,079,137號中所(suo)公開的(de)(de)(de)氨(an)(an)(an)基(ji)酸(suan)，該(gai)專利的(de)(de)(de)公開內容以(yi)引用的(de)(de)(de)方(fang)式并入本(ben)文中。已測序且(qie)化學(xue)合(he)成了起(qi)初分離自胸(xiong)腺素(su)(su)級(ji)分5(tf5)的(de)(de)(de)ta1。ta1是分子量(liang)為(wei)3108的(de)(de)(de)28氨(an)(an)(an)基(ji)酸(suan)肽(tai)。

在(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，α胸腺素肽的(de)(de)(de)有效(xiao)量(liang)(liang)(liang)為可為對應于約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.01-20mg的(de)(de)(de)ta1、約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)1-10mg的(de)(de)(de)ta1、約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)2-10mg的(de)(de)(de)ta1、約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)2-7mg的(de)(de)(de)ta1或(huo)(huo)(huo)(huo)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)3-6.5mg的(de)(de)(de)ta1的(de)(de)(de)范(fan)圍內的(de)(de)(de)劑(ji)量(liang)(liang)(liang)單位(wei)的(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)，且(qie)可包(bao)含約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)1.6、3.2或(huo)(huo)(huo)(huo)6.4mg的(de)(de)(de)ta1或(huo)(huo)(huo)(huo)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)3.2或(huo)(huo)(huo)(huo)6.4mg的(de)(de)(de)ta1。劑(ji)量(liang)(liang)(liang)單位(wei)可每(mei)(mei)(mei)(mei)天(tian)施(shi)(shi)(shi)(shi)用一(yi)(yi)(yi)(yi)次(ci)，或(huo)(huo)(huo)(huo)每(mei)(mei)(mei)(mei)天(tian)多(duo)次(ci)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，ta1是(shi)以每(mei)(mei)(mei)(mei)天(tian)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.5-10mg范(fan)圍內的(de)(de)(de)劑(ji)量(liang)(liang)(liang)向受(shou)(shou)(shou)試(shi)者(zhe)施(shi)(shi)(shi)(shi)用。在(zai)(zai)某(mou)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，ta1劑(ji)量(liang)(liang)(liang)在(zai)(zai)每(mei)(mei)(mei)(mei)天(tian)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)1.5-7mg的(de)(de)(de)范(fan)圍內或(huo)(huo)(huo)(huo)每(mei)(mei)(mei)(mei)天(tian)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)1.6-6.4mg的(de)(de)(de)范(fan)圍內。在(zai)(zai)某(mou)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，ta1劑(ji)量(liang)(liang)(liang)在(zai)(zai)每(mei)(mei)(mei)(mei)天(tian)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)1.7-10mg、每(mei)(mei)(mei)(mei)天(tian)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)1.7-7mg或(huo)(huo)(huo)(huo)每(mei)(mei)(mei)(mei)天(tian)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)3-7mg的(de)(de)(de)范(fan)圍內。在(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，有效(xiao)劑(ji)量(liang)(liang)(liang)包(bao)括每(mei)(mei)(mei)(mei)天(tian)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)1.6、3.2或(huo)(huo)(huo)(huo)6.4mg。在(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，ta1是(shi)以約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.01至約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)6mg/kg的(de)(de)(de)劑(ji)量(liang)(liang)(liang)向受(shou)(shou)(shou)試(shi)者(zhe)施(shi)(shi)(shi)(shi)用。在(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，ta1是(shi)一(yi)(yi)(yi)(yi)天(tian)一(yi)(yi)(yi)(yi)次(ci)、一(yi)(yi)(yi)(yi)天(tian)兩(liang)次(ci)、一(yi)(yi)(yi)(yi)天(tian)三次(ci)、一(yi)(yi)(yi)(yi)天(tian)四次(ci)或(huo)(huo)(huo)(huo)更多(duo)次(ci)向受(shou)(shou)(shou)試(shi)者(zhe)施(shi)(shi)(shi)(shi)用。在(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)，ta1是(shi)單獨(du)或(huo)(huo)(huo)(huo)與一(yi)(yi)(yi)(yi)種(zhong)(zhong)或(huo)(huo)(huo)(huo)多(duo)種(zhong)(zhong)其(qi)它免疫刺激(ji)劑(ji)一(yi)(yi)(yi)(yi)起向受(shou)(shou)(shou)試(shi)者(zhe)施(shi)(shi)(shi)(shi)用。

ta1肽包(bao)括天然(ran)存在(zai)(zai)的(de)(de)(de)ta1以(yi)及(ji)具(ju)有(you)天然(ran)存在(zai)(zai)的(de)(de)(de)ta1的(de)(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)(ji)酸(suan)、與(yu)其基(ji)(ji)(ji)本上(shang)類(lei)(lei)似的(de)(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)(ji)酸(suan)或其縮短形(xing)式(shi)(shi)的(de)(de)(de)合成(cheng)ta1或重組ta1，以(yi)及(ji)其具(ju)有(you)基(ji)(ji)(ji)本上(shang)類(lei)(lei)似于ta1的(de)(de)(de)生物活(huo)性(xing)且具(ju)有(you)經取(qu)代、缺失、伸長、置(zhi)換或以(yi)其它方(fang)(fang)(fang)式(shi)(shi)修飾的(de)(de)(de)的(de)(de)(de)生物活(huo)性(xing)類(lei)(lei)似物，例如(ru)ta1衍生肽，其與(yu)ta1具(ju)有(you)充足氨(an)基(ji)(ji)(ji)酸(suan)同源性(xing)，使(shi)得其以(yi)與(yu)ta1基(ji)(ji)(ji)本上(shang)相同的(de)(de)(de)活(huo)性(xing)以(yi)基(ji)(ji)(ji)本上(shang)相同的(de)(de)(de)方(fang)(fang)(fang)式(shi)(shi)發揮作用。在(zai)(zai)一些(xie)實施方(fang)(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)，胸(xiong)腺素的(de)(de)(de)適當劑(ji)量可在(zai)(zai)每(mei)天約0.001-10mg/kg的(de)(de)(de)范圍內，諸如(ru)每(mei)天0.001、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0mg/kg或更多。在(zai)(zai)一些(xie)實施方(fang)(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)，ta1具(ju)有(you)美國專(zhuan)利(li)(li)第4,079,137號中(zhong)(zhong)所公(gong)開的(de)(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)(ji)酸(suan)，該專(zhuan)利(li)(li)的(de)(de)(de)公(gong)開內容以(yi)引用的(de)(de)(de)方(fang)(fang)(fang)式(shi)(shi)并入本文中(zhong)(zhong)。

已測序且化學合(he)成(cheng)了起初(chu)分離自胸腺(xian)(xian)素(su)級分5(tf5)的ta1。ta1是分子量為3108的28氨(an)基(ji)(ji)(ji)酸(suan)肽。術語ta1還(huan)包括天然存在(zai)、合(he)成(cheng)或(huo)(huo)重組胸腺(xian)(xian)素(su)ta1的功能性(xing)變體(ti)和功能性(xing)片段(duan)。ta1起初(chu)分離自牛(niu)胸腺(xian)(xian)，其(qi)中其(qi)顯(xian)示在(zai)切除胸腺(xian)(xian)的動物模型中恢復“免(mian)疫功能”。在(zai)一些實施方案中，胸腺(xian)(xian)素(su)包含(han)seqidno：1的氨(an)基(ji)(ji)(ji)酸(suan)(其(qi)中任選存在(zai)酰基(ji)(ji)(ji)化(例(li)(li)如乙酰基(ji)(ji)(ji)化)n端(duan))。在(zai)一些實施方案中，胸腺(xian)(xian)素(su)包含(han)基(ji)(ji)(ji)本上類似于(yu)ta1的氨(an)基(ji)(ji)(ji)酸(suan)，且維持ta1的免(mian)疫調節活(huo)性(xing)。基(ji)(ji)(ji)本上類似的可相對于(yu)ta1具有(you)例(li)(li)如約1至約10個氨(an)基(ji)(ji)(ji)酸(suan)缺失(shi)、插入和/或(huo)(huo)取代(總(zong)體(ti)來講)。舉例(li)(li)來說(shuo)，胸腺(xian)(xian)素(su)可相對于(yu)ta1具有(you)約1至約5(例(li)(li)如1、2或(huo)(huo)3)個氨(an)基(ji)(ji)(ji)酸(suan)插入、缺失(shi)和/或(huo)(huo)取代(總(zong)體(ti)來講)。

因(yin)此(ci)(ci)，胸腺素可(ke)(ke)包含縮短(duan)ta1，其(qi)(qi)例如相對于(yu)ta1具有(you)1至約10個(ge)(ge)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)約1至5個(ge)(ge)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)1、2或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)3個(ge)(ge)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)缺(que)失。此(ci)(ci)類(lei)缺(que)失可(ke)(ke)位于(yu)n端或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)c端和/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)內部，只要肽的(de)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)調節活性基(ji)(ji)(ji)(ji)本(ben)上(shang)(shang)(shang)得(de)(de)以(yi)維(wei)(wei)持(chi)即可(ke)(ke)。或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)此(ci)(ci)外，基(ji)(ji)(ji)(ji)本(ben)上(shang)(shang)(shang)類(lei)似(si)(si)的(de)可(ke)(ke)相對于(yu)ta1具有(you)約1至約5個(ge)(ge)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)插入(ru)(例如1、2或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)3個(ge)(ge)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)插入(ru))，其(qi)(qi)中ta1的(de)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)調節活性基(ji)(ji)(ji)(ji)本(ben)上(shang)(shang)(shang)得(de)(de)以(yi)維(wei)(wei)持(chi)。或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)此(ci)(ci)外，基(ji)(ji)(ji)(ji)本(ben)上(shang)(shang)(shang)類(lei)似(si)(si)的(de)可(ke)(ke)具有(you)1至約10個(ge)(ge)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)取(qu)代(dai)(dai)，其(qi)(qi)中免(mian)(mian)疫(yi)(yi)調節活性基(ji)(ji)(ji)(ji)本(ben)上(shang)(shang)(shang)得(de)(de)以(yi)維(wei)(wei)持(chi)。舉例來說，基(ji)(ji)(ji)(ji)本(ben)上(shang)(shang)(shang)類(lei)似(si)(si)的(de)可(ke)(ke)具有(you)1至約5或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)1、2或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)3個(ge)(ge)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)取(qu)代(dai)(dai)，其(qi)(qi)可(ke)(ke)包括保(bao)守(shou)和非(fei)保(bao)守(shou)取(qu)代(dai)(dai)。在(zai)一些實(shi)施方案中，取(qu)代(dai)(dai)為(wei)保(bao)守(shou)的(de)。一般而言，保(bao)守(shou)取(qu)代(dai)(dai)包括化學(xue)上(shang)(shang)(shang)類(lei)似(si)(si)的(de)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(例如極性、非(fei)極性或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)帶電(dian)荷)的(de)取(qu)代(dai)(dai)。經取(qu)代(dai)(dai)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)可(ke)(ke)選自(zi)20個(ge)(ge)標準(zhun)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)可(ke)(ke)為(wei)非(fei)標準(zhun)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(例如保(bao)守(shou)非(fei)標準(zhun)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan))。

在一些實施方(fang)案中，胸腺素(su)包(bao)含與(yu)seqidno：1具有(you)至(zhi)少(shao)70％一致(zhi)性(xing)(xing)同時維持ta1的(de)(de)免疫調節(jie)活(huo)性(xing)(xing)的(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)酸(suan)。舉例(li)來說(shuo)，胸腺素(su)可包(bao)含與(yu)seqidno：1具有(you)至(zhi)少(shao)80％、85％、90％、95％一致(zhi)性(xing)(xing)的(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)酸(suan)。胸腺素(su)可包(bao)含與(yu)seqidno：1具有(you)100％一致(zhi)性(xing)(xing)的(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)酸(suan)。在一些實施方(fang)案中，n端可任選例(li)如經c1-10或c1-c7酰基(ji)(ji)或烷基(ji)(ji)酰基(ji)(ji)化(hua)(例(li)如乙(yi)酰基(ji)(ji)化(hua))或烷化(hua)。

在某些實施方案(an)中，上(shang)文所描述的基本上(shang)類似和同源(yuan)肽可以相對(dui)于ta1(seqidno：1)至少約(yue)50％、70％、80％、90％或約(yue)100％的水平(ping)發揮(hui)作用。

胸(xiong)腺素(su)(su)可(ke)例如(ru)通(tong)過(guo)(guo)(guo)固相合成來合成制備(bei)或可(ke)重組(zu)制備(bei)且(qie)通(tong)過(guo)(guo)(guo)已知技術加以純化。胸(xiong)腺素(su)(su)還可(ke)以凍干形式提供，且(qie)在施用之前用無(wu)菌(例如(ru)水性)稀釋劑復(fu)原。胸(xiong)腺素(su)(su)的制劑可(ke)通(tong)過(guo)(guo)(guo)皮下(xia)注(zhu)射，或其它有(you)效途徑施用。

在某些實施方案中，將胸腺(xian)素聚(ju)乙二(er)醇(chun)化以增加其在循環中的半衰期(qi)。此類(lei)用于(yu)增加治療(liao)性(xing)蛋白質的半衰期(qi)的策(ce)略為熟(shu)知的。

胸(xiong)腺(xian)素(su)被認為在發炎(yan)和(he)先天免(mian)疫反應中起作(zuo)用(yong)，且(qie)促成對(dui)自(zi)身(shen)與(yu)哺(bu)乳動(dong)物中的(de)(de)非自(zi)身(shen)的(de)(de)辨別。胸(xiong)腺(xian)素(su)對(dui)pamp(病原體(ti)相關分子(zi)模式)配體(ti)的(de)(de)活化導(dao)致對(dui)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)內信號轉導(dao)途徑的(de)(de)刺(ci)激，從而引起共刺(ci)激分子(zi)、促發炎(yan)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)因子(zi)、一氧化氮和(he)類二十烷酸的(de)(de)表(biao)達。胸(xiong)腺(xian)素(su)可影響例如樹突細(xi)胞(bao)(bao)(bao)、t細(xi)胞(bao)(bao)(bao)、b細(xi)胞(bao)(bao)(bao)和(he)nk細(xi)胞(bao)(bao)(bao)。

在一些實施方(fang)案中，ta1與第二免(mian)疫刺(ci)激劑(ji)組合。

在(zai)一(yi)些實施(shi)方(fang)案中，第二免(mian)疫(yi)(yi)刺(ci)激(ji)劑(ji)為(wei)有(you)效治(zhi)療敗血病(bing)的免(mian)疫(yi)(yi)刺(ci)激(ji)劑(ji)。在(zai)一(yi)些實施(shi)方(fang)案中，第二免(mian)疫(yi)(yi)刺(ci)激(ji)劑(ji)為(wei)gm-csf、干擾(rao)素(su)(su)(su)(例如(ru)干擾(rao)素(su)(su)(su)-γ)、白(bai)介素(su)(su)(su)7、白(bai)介素(su)(su)(su)15或pd-1抑制劑(ji)。在(zai)一(yi)些實施(shi)方(fang)案中，有(you)效治(zhi)療敗血病(bing)的免(mian)疫(yi)(yi)刺(ci)激(ji)劑(ji)能夠(gou)降低(di)受試者中的t細(xi)胞耗(hao)竭。在(zai)一(yi)些實施(shi)方(fang)案中，免(mian)疫(yi)(yi)刺(ci)激(ji)劑(ji)為(wei)能夠(gou)增加gm-csf、干擾(rao)素(su)(su)(su)(例如(ru)干擾(rao)素(su)(su)(su)-γ)或白(bai)介素(su)(su)(su)7或白(bai)介素(su)(su)(su)15的活性的物質，參見boomer(“thechangingimmunesysteminsepsis：isindividualizedimmuno-modulatorytherapytheanswer？”，virulence5：1，45-56；2014年1月(yue)1日)，其以引用的方(fang)式整體并(bing)入(ru)本文中。

在(zai)一些(xie)實施(shi)方(fang)案(an)(an)中，第二免疫刺激劑(ji)(ji)為(wei)檢查(cha)點蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)的抑制劑(ji)(ji)(也稱為(wei)檢查(cha)點抑制劑(ji)(ji)、免疫檢查(cha)點調節劑(ji)(ji)或cpm)。如本文所用，檢查(cha)點蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)為(wei)保持免疫系統不攻擊細(xi)胞(bao)的蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)質。檢查(cha)點抑制劑(ji)(ji)是(shi)設計成減小檢查(cha)點蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)的有效性。在(zai)一些(xie)實施(shi)方(fang)案(an)(an)中，檢查(cha)點蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)包(bao)括但不限于pd1、pdl1、ctla4、kir、ido1、4-1bb(cd137)、ox40(cd134)和lag3。

在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，第(di)(di)二(er)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)刺(ci)激(ji)劑(ji)能夠減(jian)弱受試者(zhe)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)異(yi)常(chang)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)抑(yi)(yi)制(zhi)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，異(yi)常(chang)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)抑(yi)(yi)制(zhi)是歸因于(yu)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)系統中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)異(yi)常(chang)高(gao)的(de)(de)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)活(huo)性(xing)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)受試者(zhe)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)具有異(yi)常(chang)高(gao)活(huo)性(xing)的(de)(de)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)為(wei)程序化死(si)(si)亡受體(ti)(ti)(pd-1)、程序化死(si)(si)亡配(pei)體(ti)(ti)(pd-l)、b和(he)(he)(he)(he)t淋巴(ba)細胞衰減(jian)子(btla)、皰疹病(bing)毒進入(ru)介導子(hvem)或(huo)細胞因子il-10。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，有效(xiao)治療敗血病(bing)的(de)(de)第(di)(di)二(er)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)刺(ci)激(ji)劑(ji)為(wei)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)敗血病(bing)患者(zhe)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)低發炎階段(duan)期間具有異(yi)常(chang)高(gao)活(huo)性(xing)的(de)(de)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)的(de)(de)抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)，參見boomer(“thechangingimmunesysteminsepsis：isindividualizedimmuno-modulatorytherapytheanswer？”，virulence5∶1，45-56；2014年1月(yue)1日)，其(qi)出于(yu)所有目的(de)(de)以引(yin)用(yong)(yong)的(de)(de)方(fang)(fang)(fang)(fang)式整(zheng)體(ti)(ti)并入(ru)本文中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，第(di)(di)二(er)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)刺(ci)激(ji)劑(ji)為(wei)pd-1、pd-l、btla、hvem和(he)(he)(he)(he)/或(huo)il-10的(de)(de)抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)降(jiang)低pd-1、pd-l、btla、hvem和(he)(he)(he)(he)/或(huo)il-10在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)dna階段(duan)、mrna階段(duan)和(he)(he)(he)(he)/或(huo)蛋白質階段(duan)上(shang)的(de)(de)活(huo)性(xing)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)為(wei)針對(dui)pd-1、pd-l、btla、hvem或(huo)il-10的(de)(de)抗(kang)體(ti)(ti)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)為(wei)針對(dui)pd-1的(de)(de)抗(kang)體(ti)(ti)，諸如美國專利(li)(li)第(di)(di)8552154號(hao)(hao)、第(di)(di)8741295號(hao)(hao)、第(di)(di)8008449號(hao)(hao)、第(di)(di)8460886號(hao)(hao)和(he)(he)(he)(he)第(di)(di)7029674號(hao)(hao)，或(huo)美國專利(li)(li)申(shen)請公開(kai)第(di)(di)20110171220號(hao)(hao)、第(di)(di)20110271358號(hao)(hao)、第(di)(di)20140044738號(hao)(hao)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)所描述的(de)(de)那(nei)些(xie)(xie)，這(zhe)些(xie)(xie)專利(li)(li)各自(zi)以引(yin)用(yong)(yong)的(de)(de)方(fang)(fang)(fang)(fang)式整(zheng)體(ti)(ti)并入(ru)本文中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)為(wei)針對(dui)pd配(pei)體(ti)(ti)的(de)(de)抗(kang)體(ti)(ti)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)抑(yi)(yi)制(zhi)pd-1與(yu)其(qi)配(pei)體(ti)(ti)之(zhi)間的(de)(de)相(xiang)互作用(yong)(yong)。

在(zai)一些(xie)實(shi)(shi)施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)，pd-1抑制劑(ji)為針對pd-1的抗(kang)體(ti)(ti)。在(zai)一些(xie)實(shi)(shi)施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)，pd-1抗(kang)體(ti)(ti)的劑(ji)量為約(yue)0.1至(zhi)10mg/kg，諸如約(yue)0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0或10mg/kg。在(zai)一些(xie)實(shi)(shi)施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)，pd-1抗(kang)體(ti)(ti)的劑(ji)量為約(yue)1-5mg/kg，或約(yue)2-3mg/kg。

如本文所用，詞(ci)組(zu)“pd-1的(de)(de)(de)(de)(de)抑(yi)(yi)(yi)(yi)制劑(ji)(ji)”是(shi)指抑(yi)(yi)(yi)(yi)制由pd-1介導(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)信(xin)號(hao)(hao)傳導(dao)通(tong)(tong)路的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)合物，諸(zhu)(zhu)如針(zhen)對pd-1信(xin)號(hao)(hao)傳導(dao)通(tong)(tong)路中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)組(zu)分的(de)(de)(de)(de)(de)抑(yi)(yi)(yi)(yi)制劑(ji)(ji)。pd-1信(xin)號(hao)(hao)傳導(dao)通(tong)(tong)路描述于riley(immunolrev.2009年(nian)5月；229(1)：114-125)中(zhong)(zhong)，該文獻以引用的(de)(de)(de)(de)(de)方式(shi)整體(ti)(ti)并入本文中(zhong)(zhong)。如本文所用，術(shu)語pd-1信(xin)號(hao)(hao)傳導(dao)通(tong)(tong)路中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)組(zu)分的(de)(de)(de)(de)(de)“活(huo)性(xing)”可(ke)(ke)為在(zai)基(ji)因(yin)組(zu)dna階(jie)段(duan)、轉錄階(jie)段(duan)、轉錄后階(jie)段(duan)、轉譯階(jie)段(duan)、轉譯后階(jie)段(duan)上(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)參數(shu)，包(bao)括但(dan)不限于基(ji)因(yin)活(huo)性(xing)、rna活(huo)性(xing)和蛋白質活(huo)性(xing)。基(ji)因(yin)活(huo)性(xing)可(ke)(ke)為基(ji)因(yin)拷貝數(shu)、基(ji)因(yin)擴(kuo)增數(shu)或(huo)啟動子活(huo)性(xing)等(deng)。rna活(huo)性(xing)可(ke)(ke)為mrna豐(feng)度、合成(cheng)速率(lv)和/或(huo)穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)等(deng)。蛋白質活(huo)性(xing)可(ke)(ke)為蛋白質豐(feng)度、合成(cheng)速率(lv)、穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)、酶活(huo)性(xing)、磷酸化(hua)速率(lv)、修飾、結(jie)合活(huo)性(xing)等(deng)。在(zai)一些(xie)(xie)實施方案(an)(an)中(zhong)(zhong)，抑(yi)(yi)(yi)(yi)制劑(ji)(ji)降(jiang)低(di)pd-1的(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)性(xing)。在(zai)一些(xie)(xie)實施方案(an)(an)中(zhong)(zhong)，抑(yi)(yi)(yi)(yi)制劑(ji)(ji)降(jiang)低(di)pd-1配體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)性(xing)。在(zai)一些(xie)(xie)實施方案(an)(an)中(zhong)(zhong)，抑(yi)(yi)(yi)(yi)制劑(ji)(ji)為pd-1抑(yi)(yi)(yi)(yi)制劑(ji)(ji)，諸(zhu)(zhu)如抗(kang)(kang)pd-1抗(kang)(kang)體(ti)(ti)，或(huo)pd-1配體(ti)(ti)(也稱為pdl-1)的(de)(de)(de)(de)(de)抑(yi)(yi)(yi)(yi)制劑(ji)(ji)，諸(zhu)(zhu)如抗(kang)(kang)pdl-1抗(kang)(kang)體(ti)(ti)。抗(kang)(kang)體(ti)(ti)可(ke)(ke)為單株抗(kang)(kang)體(ti)(ti)、多株抗(kang)(kang)體(ti)(ti)或(huo)其組(zu)合。

在(zai)一些(xie)實施方案中，第二免(mian)疫(yi)刺激劑為細(xi)胞因子(zi)(zi)。在(zai)一些(xie)實施方案中，細(xi)胞因子(zi)(zi)包括但(dan)不限于趨化因子(zi)(zi)、干擾素、白介素、淋巴(ba)因子(zi)(zi)、腫瘤壞死因子(zi)(zi)。

在一些實施(shi)方案中，作為(wei)第二免疫刺激劑的細(xi)(xi)胞因子(zi)為(wei)集(ji)落(luo)刺激因子(zi)(csf)。如本文所用，術語csf是(shi)指(zhi)(zhi)分離、合成或重組csf，包括其功(gong)能性(xing)衍生物(wu)和功(gong)能性(xing)片段(duan)。如本文所用，術語csf是(shi)指(zhi)(zhi)物(wu)質包含(han)全長集(ji)落(luo)刺激因子(zi)多肽、其功(gong)能性(xing)片段(duan)和/或其功(gong)能性(xing)衍生物(wu)。集(ji)落(luo)刺激因子(zi)為(wei)經分泌糖蛋白(bai)，其結(jie)合于造血(xue)干(gan)細(xi)(xi)胞表面上(shang)的受體蛋白(bai)，由(you)此活化使得細(xi)(xi)胞增殖和/或分化成特定種類(lei)的血(xue)細(xi)(xi)胞(諸(zhu)如白(bai)血(xue)細(xi)(xi)胞)的細(xi)(xi)胞內信號(hao)傳導(dao)通路(lu)。

在一些實施(shi)方案(an)中，csf包含以下多肽：巨(ju)(ju)噬細(xi)胞集落刺(ci)激(ji)因子(例(li)如csf1或(huo)m-csf)、粒(li)(li)細(xi)胞巨(ju)(ju)噬細(xi)胞集落刺(ci)激(ji)因子(例(li)如csf2，也(ye)稱為gm-csf)、粒(li)(li)細(xi)胞集落刺(ci)激(ji)因子(例(li)如csf3，也(ye)稱為gcsf或(huo)g-csf)和/或(huo)其類似物，諸如幼(you)巨(ju)(ju)核(he)細(xi)胞生成(cheng)素(su)(promegapoietin)或(huo)非格司亭(filgrastim)，或(huo)其能夠刺(ci)激(ji)受試(shi)者(zhe)的免疫系統的功能性片段。

在(zai)一(yi)些實施(shi)方案(an)中，作為(wei)第二(er)免疫刺激(ji)劑的細(xi)胞(bao)(bao)因子為(wei)gm-csf。如(ru)本文所用(yong)術(shu)語gm-csf是指分離、合成(cheng)或重組gm-csf，包(bao)括其(qi)功能性(xing)衍生物和功能性(xing)片段(duan)。天(tian)然地，gm-csf可由巨噬(shi)細(xi)胞(bao)(bao)、t細(xi)胞(bao)(bao)、肥大細(xi)胞(bao)(bao)、nk細(xi)胞(bao)(bao)、內皮細(xi)胞(bao)(bao)和纖(xian)維母(mu)細(xi)胞(bao)(bao)分泌。在(zai)一(yi)些實施(shi)方案(an)中，免疫刺激(ji)劑可為(wei)天(tian)然gm-csf的類似物，諸如(ru)沙格司亭(sargramostim)和莫拉(la)(la)司亭(molgramostim)。在(zai)一(yi)些實施(shi)方案(an)中，gm-csf呈(cheng)同源二(er)聚體或異源二(er)聚體形式。在(zai)一(yi)些實施(shi)方案(an)中，gm-csf是使用(yong)重組技(ji)術(shu)制造(zao)(例如(ru)莫拉(la)(la)司亭或沙格司亭(也稱為(wei)leukine))。

在一些實施方案中，gm-csf的劑量為約1至1000mcg/m²，諸如約5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000mcg/m²。在一些實施方案中，gm-csf的劑量為約125至約250mcg/m²。

在一些實施方案中，作為第二免疫刺激劑的細胞因子為干擾素。如本文所用，術語干擾素是指分離、合成或重組干擾素，包括其功能性衍生物和功能性片段。如本文所用，干擾素(ifn)是指由宿主細胞響應于病原體(諸如病毒、細菌、寄生蟲或腫瘤細胞)的存在而制備和釋放的多肽。在一些實施方案中，干擾素活化免疫細胞。在一些實施方案中，干擾素活化自然殺傷細胞和巨噬細胞。在一些實施方案中，干擾素增加主要組織相容性復合物(mhc)抗原的活性。在一些實施方案中，干擾素屬于i型ifn、ii型ifn或iii型ifn。在一些實施方案中，i型ifn為ifn-α、ifn-β、ifn-ε、ifn-κ或在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，ii型ifn結合(he)(he)于(yu)由(you)ifnfgr1和(he)(he)ifngr2鏈組(zu)成(cheng)的(de)(de)ifnr，諸如ifn-γ。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，iii型ifn通(tong)過由(you)crf2-4和(he)(he)ifnllr1組(zu)成(cheng)的(de)(de)受體復合(he)(he)物進(jin)行信(xin)(xin)(xin)號(hao)(hao)傳導。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，本申請(qing)的(de)(de)干(gan)(gan)擾(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)素(su)(su)(su)增加(jia)(jia)(jia)mhci的(de)(de)活(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)性(xing)和(he)(he)/或(huo)(huo)mhcii活(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)性(xing)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，干(gan)(gan)擾(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)素(su)(su)(su)增加(jia)(jia)(jia)受試者中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)免疫蛋(dan)白酶(mei)(mei)體活(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)性(xing)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，干(gan)(gan)擾(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)素(su)(su)(su)增加(jia)(jia)(jia)細(xi)胞毒(du)性(xing)t細(xi)胞的(de)(de)活(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)性(xing)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，干(gan)(gan)擾(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)素(su)(su)(su)活(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)化(hua)信(xin)(xin)(xin)號(hao)(hao)轉(zhuan)導和(he)(he)轉(zhuan)錄活(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)化(hua)因子(zi)(stat)復合(he)(he)物。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，干(gan)(gan)擾(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)素(su)(su)(su)活(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)化(hua)janus激酶(mei)(mei)-stat(jak-stat)信(xin)(xin)(xin)號(hao)(hao)傳導通(tong)路(lu)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，干(gan)(gan)擾(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)素(su)(su)(su)活(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)化(hua)crk家族的(de)(de)銜(xian)(xian)接(jie)蛋(dan)白crkl，其為還通(tong)過c3g/rap1途徑調節信(xin)(xin)(xin)號(hao)(hao)傳導的(de)(de)stat5的(de)(de)核銜(xian)(xian)接(jie)子(zi)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，干(gan)(gan)擾(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)素(su)(su)(su)活(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)化(hua)經(jing)p38分裂素(su)(su)(su)活(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)化(hua)的(de)(de)蛋(dan)白激酶(mei)(mei)(map)以誘導基因轉(zhuan)錄。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，干(gan)(gan)擾(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)素(su)(su)(su)活(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)化(hua)磷脂酰肌醇3-激酶(mei)(mei)(pi3k)信(xin)(xin)(xin)號(hao)(hao)傳導通(tong)路(lu)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，干(gan)(gan)擾(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)素(su)(su)(su)增加(jia)(jia)(jia)輔助t細(xi)胞的(de)(de)活(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)性(xing)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，干(gan)(gan)擾(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)素(su)(su)(su)為ifn-γ。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，干(gan)(gan)擾(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)素(su)(su)(su)直接(jie)活(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)化(hua)巨(ju)噬細(xi)胞和(he)(he)/或(huo)(huo)自然殺傷細(xi)胞。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，免疫刺激劑(ji)可(ke)誘導干(gan)(gan)擾(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)素(su)(su)(su)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，干(gan)(gan)擾(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)(rao)素(su)(su)(su)鍵聯至聚乙二醇。

在一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)中，作為第二免疫(yi)刺(ci)激劑的細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)因子(zi)為腫瘤壞死(si)因子(zi)(tnf)。如本文所用，術(shu)語tnf是指分(fen)離、合成或(huo)重(zhong)組tnf，包(bao)括其功能性(xing)(xing)(xing)衍(yan)生物和功能性(xing)(xing)(xing)片段。在一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)中，tnf可(ke)由經(jing)活化(hua)巨噬細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)、cd4+淋(lin)巴細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)、nk細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)、中性(xing)(xing)(xing)粒細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)、肥大細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)、嗜酸性(xing)(xing)(xing)粒細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)或(huo)神經(jing)元(yuan)制備。

在(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)，作為第二免(mian)(mian)疫(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)劑(ji)的(de)細(xi)(xi)胞(bao)因子為白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)。如(ru)(ru)本文所用，術語白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)是指(zhi)分離、合成或(huo)重(zhong)組(zu)白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)，包(bao)(bao)(bao)括其功能性(xing)(xing)衍生物和(he)功能性(xing)(xing)片段。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)，白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)可(ke)由輔助(zhu)cd4t淋巴細(xi)(xi)胞(bao)、單(dan)核細(xi)(xi)胞(bao)、巨噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)或(huo)內(nei)皮細(xi)(xi)胞(bao)合成。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)，白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)促(cu)進t淋巴細(xi)(xi)胞(bao)、b淋巴細(xi)(xi)胞(bao)和(he)/或(huo)造血細(xi)(xi)胞(bao)的(de)發育和(he)/或(huo)分化。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)，免(mian)(mian)疫(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)劑(ji)包(bao)(bao)(bao)含白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)1、白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)3、白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)4、白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)5、白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)6、白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)7、白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)8、白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)9、白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)10、白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)11、白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)12、白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)13、白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)14、白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)15、白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)16或(huo)白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)17。如(ru)(ru)本文所用，術語白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)是指(zhi)兩種白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)分離、合成或(huo)重(zhong)組(zu)的(de)白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)，包(bao)(bao)(bao)括其功能性(xing)(xing)衍生物和(he)功能性(xing)(xing)片段。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)，免(mian)(mian)疫(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)劑(ji)包(bao)(bao)(bao)含il-7、il-9和(he)/或(huo)il-15。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)，免(mian)(mian)疫(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)劑(ji)包(bao)(bao)(bao)含可(ke)充當(dang)淋巴樣(yang)細(xi)(xi)胞(bao)(諸如(ru)(ru)b細(xi)(xi)胞(bao)譜(pu)(pu)系、t細(xi)(xi)胞(bao)譜(pu)(pu)系和(he)/或(huo)nk細(xi)(xi)胞(bao))的(de)生長因子的(de)白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)，免(mian)(mian)疫(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)劑(ji)包(bao)(bao)(bao)含可(ke)支持(chi)輔助(zhu)t細(xi)(xi)胞(bao)的(de)生長的(de)白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)，免(mian)(mian)疫(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)劑(ji)包(bao)(bao)(bao)含可(ke)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)且維(wei)持(chi)細(xi)(xi)胞(bao)免(mian)(mian)疫(yi)反應的(de)白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)，免(mian)(mian)疫(yi)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)劑(ji)包(bao)(bao)(bao)含可(ke)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)淋巴樣(yang)細(xi)(xi)胞(bao)(諸如(ru)(ru)b細(xi)(xi)胞(bao)譜(pu)(pu)系和(he)/或(huo)t細(xi)(xi)胞(bao)譜(pu)(pu)系)增殖的(de)白(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)(jie)素(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)(su)。

在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，第二免(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)含(han)(han)可(ke)增強(qiang)il受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)活性的(de)(de)(de)(de)物(wu)質。在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，il受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)為(wei)il-7受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)。在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，免(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)含(han)(han)可(ke)增強(qiang)il-7與(yu)il-7受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)相互作(zuo)用的(de)(de)(de)(de)物(wu)質。在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，免(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)含(han)(han)白(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)素(su)-7受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)α。在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，免(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)含(han)(han)共同的(de)(de)(de)(de)γ鏈(lian)受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)，其與(yu)白(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)素(su)-7受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)α形成(cheng)異源(yuan)二聚體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)。在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，il受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)為(wei)il-9受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)。在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，免(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)含(han)(han)可(ke)增強(qiang)il-9與(yu)il-9受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)相互作(zuo)用的(de)(de)(de)(de)物(wu)質。在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，免(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)含(han)(han)白(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)素(su)-9受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)。在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，il受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)為(wei)il-15受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)。在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，免(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)含(han)(han)可(ke)增強(qiang)il-15與(yu)il-15受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)相互作(zuo)用的(de)(de)(de)(de)物(wu)質。在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，免(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)含(han)(han)白(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)素(su)-15受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)β鏈(lian)(cd122)。在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)(xie)實(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，免(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)含(han)(han)白(bai)(bai)(bai)介(jie)(jie)素(su)-15受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)共同的(de)(de)(de)(de)γ鏈(lian)(γ-c，cd132)。

在(zai)(zai)(zai)一些實(shi)施(shi)方(fang)案中(zhong)，第二免疫刺激劑(ji)(ji)包(bao)含(han)白(bai)介素(su)。在(zai)(zai)(zai)一些實(shi)施(shi)方(fang)案中(zhong)，白(bai)介素(su)為(wei)il-7。在(zai)(zai)(zai)一些實(shi)施(shi)方(fang)案中(zhong)，il-7的劑(ji)(ji)量(liang)(liang)為(wei)約(yue)0.1至(zhi)100mcg/kg，諸如(ru)約(yue)0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100mcg/kg。在(zai)(zai)(zai)一些實(shi)施(shi)方(fang)案中(zhong)，劑(ji)(ji)量(liang)(liang)為(wei)約(yue)1至(zhi)50mcg/kg，或約(yue)3至(zhi)30mcg/kg。

可使用(yong)其它免(mian)疫(yi)刺激(ji)(ji)(ji)(ji)劑(ji)。在(zai)一(yi)(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)案(an)中，免(mian)疫(yi)刺激(ji)(ji)(ji)(ji)劑(ji)可充(chong)當白血細(xi)(xi)胞(bao)生(sheng)長因子。在(zai)一(yi)(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)案(an)中，免(mian)疫(yi)刺激(ji)(ji)(ji)(ji)劑(ji)刺激(ji)(ji)(ji)(ji)干細(xi)(xi)胞(bao)產(chan)生(sheng)粒細(xi)(xi)胞(bao)(例如中性(xing)粒細(xi)(xi)胞(bao)、嗜酸(suan)性(xing)粒細(xi)(xi)胞(bao)和(he)嗜堿性(xing)粒細(xi)(xi)胞(bao))和(he)/或(huo)單核細(xi)(xi)胞(bao)。在(zai)一(yi)(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)案(an)中，免(mian)疫(yi)刺激(ji)(ji)(ji)(ji)劑(ji)可預防(fang)在(zai)化(hua)學(xue)治療(liao)之后的中性(xing)白細(xi)(xi)胞(bao)減少。在(zai)一(yi)(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)案(an)中，免(mian)疫(yi)刺激(ji)(ji)(ji)(ji)劑(ji)可刺激(ji)(ji)(ji)(ji)中性(xing)粒細(xi)(xi)胞(bao)前(qian)體和(he)成熟中性(xing)白細(xi)(xi)胞(bao)存活、增殖、分化(hua)和(he)/或(huo)發(fa)揮(hui)(hui)作用(yong)。在(zai)一(yi)(yi)些(xie)(xie)實(shi)施方(fang)案(an)中，免(mian)疫(yi)刺激(ji)(ji)(ji)(ji)劑(ji)通過使用(yong)包括但不限于(yu)以(yi)下(xia)的一(yi)(yi)種(zhong)或(huo)多(duo)種(zhong)信(xin)(xin)號(hao)傳導通路(lu)來發(fa)揮(hui)(hui)作用(yong)：janus激(ji)(ji)(ji)(ji)酶(mei)(jak)、信(xin)(xin)號(hao)轉導和(he)轉錄活化(hua)因子(stat)、經ras/分裂素活化(hua)的蛋白激(ji)(ji)(ji)(ji)酶(mei)(mapk)、磷脂酰肌(ji)醇(chun)3-激(ji)(ji)(ji)(ji)酶(mei)(pi3k)和(he)蛋白激(ji)(ji)(ji)(ji)酶(mei)b(akt)信(xin)(xin)號(hao)轉導通路(lu)。

在一些(xie)實施方案中，本(ben)申請的免疫(yi)刺激(ji)劑(ji)或至少兩種免疫(yi)刺激(ji)劑(ji)的組(zu)合與抗癌(ai)劑(ji)組(zu)合。

在一些實(shi)施方案中，可(ke)與本(ben)申請的(de)(de)(de)免(mian)疫(yi)刺激(ji)劑(ji)組合使(shi)用的(de)(de)(de)抗(kang)癌(ai)劑(ji)可(ke)包括但(dan)不限于雌激(ji)素(su)受體拮抗(kang)劑(ji)、受體酪氨酸(suan)激(ji)酶抑制(zhi)劑(ji)、癌(ai)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)復制(zhi)抑制(zhi)劑(ji)、癌(ai)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)信(xin)號(hao)傳導(dao)抑制(zhi)劑(ji)或(huo)沉默劑(ji)和(he)腫瘤細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)表(biao)面的(de)(de)(de)癌(ai)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)生長、癌(ai)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)抗(kang)凋亡性(xing)和(he)/或(huo)癌(ai)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)轉(zhuan)移中所(suo)涉(she)及的(de)(de)(de)內部細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)信(xin)號(hao)傳導(dao)分(fen)子的(de)(de)(de)其(qi)它抑制(zhi)劑(ji)。

在一些(xie)實施方案中，本申請的免疫刺(ci)激(ji)劑(ji)與雌激(ji)素受體拮抗劑(ji)(erant)、雌激(ji)素受體抑制劑(ji)或雌激(ji)素受體配體抑制劑(ji)組(zu)合使(shi)用。

在一些(xie)(xie)實施方案中，本申請的(de)(de)(de)免疫(yi)刺激(ji)(ji)劑(ji)與(yu)受(shou)體(ti)酪(lao)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)激(ji)(ji)酶抑制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)組合(he)使用。酪(lao)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)激(ji)(ji)酶抑制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)代表(biao)靶向(xiang)(xiang)(xiang)諸如腫瘤細胞(bao)的(de)(de)(de)細胞(bao)中的(de)(de)(de)受(shou)體(ti)和(he)/或(huo)非受(shou)體(ti)酪(lao)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)激(ji)(ji)酶的(de)(de)(de)一類治療劑(ji)或(huo)藥物。在某(mou)些(xie)(xie)情況下(xia)，酪(lao)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)激(ji)(ji)酶抑制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)為基于(yu)抗(kang)體(ti)(例如抗(kang)酪(lao)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)激(ji)(ji)酶單克(ke)隆抗(kang)體(ti)等(deng))或(huo)基于(yu)多核(he)苷酸(suan)(suan)(suan)(例如酪(lao)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)激(ji)(ji)酶反義寡核(he)苷酸(suan)(suan)(suan)、小(xiao)干擾核(he)糖核(he)酸(suan)(suan)(suan)等(deng))形式(shi)的(de)(de)(de)靶向(xiang)(xiang)(xiang)治療。在一些(xie)(xie)實施方案中，酪(lao)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)激(ji)(ji)酶抑制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)為通過結合(he)于(yu)酶的(de)(de)(de)atp結合(he)位點(dian)而抑制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)靶向(xiang)(xiang)(xiang)酪(lao)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)激(ji)(ji)酶的(de)(de)(de)小(xiao)分子(zi)。

在一些實施方案中，本申請的免疫(yi)刺激劑與癌細(xi)胞復制抑制劑組合使(shi)用，癌細(xi)胞復制抑制劑為諸如抗微管劑，其是指(zhi)通過防(fang)止微管功能而阻(zu)斷細(xi)胞分裂的化學(xue)品。

在(zai)一(yi)些(xie)實施方案(an)中(zhong)，本申請的(de)(de)免疫刺激劑(ji)(ji)(ji)與癌(ai)細胞信號傳(chuan)導抑制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)組合(he)(he)使用(yong)。在(zai)一(yi)些(xie)實施方案(an)中(zhong)，癌(ai)細胞信號傳(chuan)導抑制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)包括可抑制(zhi)egfr(表皮生(sheng)長因子(zi)受(shou)體(ti))反應的(de)(de)試劑(ji)(ji)(ji)，諸如egfr抗體(ti)、egf抗體(ti)和作為egfr抑制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)的(de)(de)分子(zi)；vegf(血(xue)管內皮生(sheng)長因子(zi))抑制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)；和erbb2受(shou)體(ti)抑制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)，諸如結合(he)(he)于erbb2受(shou)體(ti)的(de)(de)有(you)機分子(zi)或抗體(ti)。

在(zai)一些實(shi)施(shi)方案中，其(qi)它抗(kang)癌劑可在(zai)施(shi)用(yong)本發明(ming)的第一免疫刺激(ji)劑之(zhi)前、同時或之(zhi)后施(shi)用(yong)。

在一(yi)些實施方案(an)中(zhong)，抗癌劑包含如(ru)美(mei)國專利第(di)7,611,702號(hao)、第(di)7,741,345號(hao)和第(di)8,088,770號(hao)中(zhong)所描述的(de)伊(yi)匹(pi)單(dan)抗或衍生物，這些專利以(yi)引(yin)用(yong)的(de)方式整(zheng)體并入(ru)本文中(zhong)。

在(zai)一(yi)些實施(shi)(shi)方案中(zhong)，抗癌劑(ji)(ji)包含信號轉導抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)。在(zai)一(yi)些實施(shi)(shi)方案中(zhong)，轉導抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)為(wei)braf抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)，諸如(ru)(ru)維羅非尼(ni)(vemurafenib)和(he)達(da)拉菲尼(ni)(dabrafenib)。在(zai)一(yi)些實施(shi)(shi)方案中(zhong)，轉導抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)為(wei)mek抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)，諸如(ru)(ru)曲美替尼(ni)(trametinib)。在(zai)一(yi)些實施(shi)(shi)方案中(zhong)，轉導抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)為(wei)c-kit抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)，諸如(ru)(ru)伊馬替尼(ni)(imatinib)。

在(zai)一(yi)些實(shi)施(shi)(shi)方案(an)中(zhong)(zhong)，抗癌劑(ji)(ji)包(bao)含激酶(mei)抑(yi)制劑(ji)(ji)。在(zai)一(yi)些實(shi)施(shi)(shi)方案(an)中(zhong)(zhong)，激酶(mei)抑(yi)制劑(ji)(ji)包(bao)含如美(mei)國專利第7,235,576號(hao)中(zhong)(zhong)所描述(shu)的索拉非尼或衍生物。激酶(mei)抑(yi)制劑(ji)(ji)可連續(xu)(即(ji)，每(mei)天(tian))、每(mei)天(tian)多次(ci)、每(mei)隔一(yi)天(tian)等(deng)進行施(shi)(shi)用，且可在(zai)施(shi)(shi)用本發(fa)明(ming)的免疫刺激劑(ji)(ji)之(zhi)前、同時或之(zhi)后施(shi)(shi)用，例如在(zai)治療方案(an)過程期間在(zai)相同的日(ri)(ri)子或在(zai)不(bu)同的日(ri)(ri)子施(shi)(shi)用。在(zai)某些實(shi)施(shi)(shi)方案(an)中(zhong)(zhong)，激酶(mei)抑(yi)制劑(ji)(ji)是以例如每(mei)天(tian)施(shi)(shi)用約(yue)(yue)10-2000mg、每(mei)天(tian)約(yue)(yue)50-1000mg或每(mei)天(tian)約(yue)(yue)50-800mg的劑(ji)(ji)量范圍進行施(shi)(shi)用。日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量可為(wei)例如約(yue)(yue)50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg等(deng)。

在一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)方案(an)中，抗(kang)癌劑包含抗(kang)腫瘤熱休克凋亡活化劑(hsaa)，參見美國(guo)專利申請公開第20100317583號，其以引用(yong)的(de)(de)(de)方式整體并入本(ben)文(wen)中。在一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)方案(an)中，hsaa包含sta-4783(伊利司莫)。hsaa可連續(即(ji)，每(mei)(mei)天(tian))、每(mei)(mei)天(tian)多次、每(mei)(mei)隔一(yi)天(tian)等(deng)進(jin)行(xing)施(shi)(shi)(shi)用(yong)，且可在施(shi)(shi)(shi)用(yong)本(ben)發明的(de)(de)(de)免(mian)疫刺激劑之(zhi)前、同時(shi)或之(zhi)后施(shi)(shi)(shi)用(yong)，例(li)(li)(li)如(ru)(ru)在治(zhi)療方案(an)過程期間(jian)在相同的(de)(de)(de)日子(zi)或在不同的(de)(de)(de)日子(zi)施(shi)(shi)(shi)用(yong)。在某(mou)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)方案(an)中，hsaa是以例(li)(li)(li)如(ru)(ru)每(mei)(mei)天(tian)約(yue)(yue)0.01-1000mg/kg、每(mei)(mei)天(tian)約(yue)(yue)0.1-500mg/kg或每(mei)(mei)天(tian)約(yue)(yue)1-200mg/kg的(de)(de)(de)劑量(liang)(liang)范圍進(jin)行(xing)施(shi)(shi)(shi)用(yong)。日劑量(liang)(liang)可為例(li)(li)(li)如(ru)(ru)25mg/kg、100mg/kg等(deng)。

在(zai)一些(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)，抗(kang)癌劑包含針對細胞毒性t淋巴細胞相關抗(kang)原(yuan)4(ctla4)的(de)(de)抑制劑，參見美國專(zhuan)利申請公(gong)開第20100330093號，其以(yi)引用(yong)的(de)(de)方(fang)(fang)式整體并入本文中(zhong)。在(zai)一些(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)，抑制劑為(wei)針對ctla4的(de)(de)抗(kang)體。在(zai)一些(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)，ctla4抗(kang)體包括但不限于9h10(ebioscience)、mdx010(medarex)、1f4(genetex)、bni3(genetex)、q01(abnova)、a01(abnova)、m08(abnova)、1b8(abcam)、wkh203(abcam)、ab9984(abcam)、ab13486(abcam)、伊匹單抗(kang)、替(ti)西木單抗(kang)或(huo)(huo)其組合。在(zai)一些(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)，ctla4抗(kang)體可(ke)連續(即，每天(tian)(tian))、每天(tian)(tian)多次、每隔一天(tian)(tian)等(deng)進行施(shi)用(yong)，且可(ke)在(zai)施(shi)用(yong)本發明的(de)(de)免疫刺激劑之前、同(tong)時(shi)或(huo)(huo)之后施(shi)用(yong)，例如(ru)在(zai)治療(liao)方(fang)(fang)案(an)(an)過程期間在(zai)相同(tong)的(de)(de)日子(zi)或(huo)(huo)在(zai)不同(tong)的(de)(de)日子(zi)施(shi)用(yong)。在(zai)一些(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)方(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)，ctla4抗(kang)體是以(yi)例如(ru)每公(gong)斤患(huan)者體重每天(tian)(tian)施(shi)用(yong)0.001-50mg或(huo)(huo)約0.01-20mg/kg或(huo)(huo)約1-15mg/kg的(de)(de)劑量范(fan)圍進行施(shi)用(yong)。

在(zai)(zai)某些實(shi)施方(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)，抗(kang)(kang)癌(ai)劑(ji)包(bao)含一(yi)種(zhong)(zhong)或(huo)多種(zhong)(zhong)抗(kang)(kang)腫瘤劑(ji)。在(zai)(zai)一(yi)些實(shi)施方(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)，抗(kang)(kang)腫瘤劑(ji)為化(hua)學治療劑(ji)。在(zai)(zai)一(yi)些實(shi)施方(fang)(fang)案(an)(an)中(zhong)，化(hua)學治療劑(ji)選自烷化(hua)劑(ji)、抗(kang)(kang)代謝(xie)物、抗(kang)(kang)微管劑(ji)、拓(tuo)撲異構酶抑制(zhi)劑(ji)和細胞毒性抗(kang)(kang)生素。

如(ru)本文所用，術語(yu)“烷(wan)化(hua)(hua)劑(ji)”是指具有將受試者中包(bao)(bao)括蛋白質、rna和(he)(he)dna的分子烷(wan)化(hua)(hua)的能力的試劑(ji)。烷(wan)化(hua)(hua)劑(ji)的非(fei)限(xian)制性(xing)實例包(bao)(bao)括氮芥(jie)(jie)、亞硝基脲、四嗪、氮丙啶、順(shun)鉑和(he)(he)衍生(sheng)物和(he)(he)非(fei)經典烷(wan)化(hua)(hua)劑(ji)。氮芥(jie)(jie)包(bao)(bao)括二氯甲(jia)基二乙胺(an)、環磷酰(xian)胺(an)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(jie)(jie)、異環磷酰(xian)胺(an)和(he)(he)白消安(busulfan)。

如(ru)本文所(suo)用，術語“抗(kang)(kang)代謝物(wu)”是指阻(zu)礙dna、rna或蛋白質合(he)成的(de)分子。在(zai)一些實(shi)施方(fang)(fang)案(an)中，抗(kang)(kang)代謝物(wu)類似于(yu)核(he)(he)(he)堿基或核(he)(he)(he)苷(不(bu)具有磷(lin)酸(suan)基的(de)核(he)(he)(he)苷酸(suan))，但(dan)具有經改變的(de)化學基團(tuan)。這些藥(yao)物(wu)通過阻(zu)斷為(wei)dna合(he)成所(suo)需的(de)酶或變得(de)并(bing)入dna或rna中來發揮(hui)其作用。通過抑制參與dna合(he)成的(de)酶，其阻(zu)止有絲(si)分裂，因為(wei)dna不(bu)能自己復制。另外，在(zai)分子錯誤并(bing)入dna中之(zhi)后，可發生dna損害且誘發程(cheng)序化細胞死亡(凋亡)。在(zai)一些實(shi)施方(fang)(fang)案(an)中，抗(kang)(kang)代謝物(wu)為(wei)抗(kang)(kang)葉酸(suan)劑、氟(fu)嘧(mi)啶、脫氧核(he)(he)(he)苷類似物(wu)和硫嘌呤(ling)。在(zai)一些實(shi)施方(fang)(fang)案(an)中，抗(kang)(kang)代謝物(wu)選自氨(an)甲喋(die)呤(ling)、培(pei)美曲塞(pemetrexed)、氟(fu)尿(niao)嘧(mi)啶、卡培(pei)他(ta)濱(bin)(bin)(capecitabine)、阿糖胞苷、吉(ji)西(xi)他(ta)濱(bin)(bin)(gemcitabine)、地西(xi)他(ta)濱(bin)(bin)(decitabine)、維(wei)達扎(vidaza)、氟(fu)達拉(la)濱(bin)(bin)(fludarabine)、奈拉(la)濱(bin)(bin)(nelarabine)、克(ke)拉(la)屈濱(bin)(bin)(cladribine)、氯法拉(la)濱(bin)(bin)(clofarabine)、噴司他(ta)丁(pentostatin)、硫鳥嘌呤(ling)和巰基嘌呤(ling)。

如(ru)本(ben)文所用(yong)，術語“抗微管劑(ji)”是指通過阻(zu)止微管功(gong)能而阻(zu)斷細胞分裂的化學品。

在一些實(shi)施方案中，抗腫瘤劑為(wei)有絲(si)分裂(lie)抑制劑。

如本(ben)文所用，術語“拓(tuo)撲(pu)異(yi)構酶(mei)(mei)(mei)抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)”是指可調節拓(tuo)撲(pu)異(yi)構酶(mei)(mei)(mei)i和/或拓(tuo)撲(pu)異(yi)構酶(mei)(mei)(mei)ii的(de)活(huo)性的(de)試劑(ji)(ji)(ji)。在一(yi)些實施方(fang)案中，本(ben)發明的(de)拓(tuo)撲(pu)異(yi)構酶(mei)(mei)(mei)抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)可為拓(tuo)撲(pu)異(yi)構酶(mei)(mei)(mei)i抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)。在本(ben)發明的(de)其(qi)它實施方(fang)案中，拓(tuo)撲(pu)異(yi)構酶(mei)(mei)(mei)抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)為拓(tuo)撲(pu)異(yi)構酶(mei)(mei)(mei)ii抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)。

如(ru)本文所用，術(shu)語“細(xi)胞毒(du)性抗(kang)生素(su)(su)”細(xi)胞毒(du)性抗(kang)生素(su)(su)包括但不(bu)限(xian)于(yu)放射菌素(su)(su)(antinomycin)、博來霉素(su)(su)(bleomycin)、絲裂霉素(su)(su)(mitomycin)、普卡霉素(su)(su)(plicamycin)及其類似物。酪氨酸激酶抑(yi)制劑的實例包括但不(bu)限(xian)于(yu)尼(ni)羅替尼(ni)(nilotinib)、伊(yi)馬替尼(ni)、吉非替尼(ni)(gefitinib)、埃羅替尼(ni)(erlotinib)、西妥昔(xi)單(dan)抗(kang)(cetuximab)、帕尼(ni)單(dan)抗(kang)(panimmumab)、扎魯木單(dan)抗(kang)(zalutumumab)、尼(ni)妥珠單(dan)抗(kang)(nimotuzumab)、馬妥珠單(dan)抗(kang)(matuzuman)及其類似物。

在一些(xie)實施方案(an)中，其(qi)它抗(kang)癌劑為單(dan)(dan)(dan)株抗(kang)體，諸(zhu)(zhu)如阿(a)侖單(dan)(dan)(dan)抗(kang)(alemtuzumab)、貝伐單(dan)(dan)(dan)抗(kang)(bevacizumab)、西(xi)妥(tuo)昔單(dan)(dan)(dan)抗(kang)、吉妥(tuo)珠單(dan)(dan)(dan)抗(kang)(gemtuzumab)、利妥(tuo)昔單(dan)(dan)(dan)抗(kang)(rituximab)和曲妥(tuo)珠單(dan)(dan)(dan)抗(kang)(trastuzumab)；光敏(min)劑，諸(zhu)(zhu)如氨基(ji)乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)丙酸、氨基(ji)乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)丙酸甲(jia)酯、卟吩姆鈉(porfimersodium)和維(wei)替(ti)泊(bo)芬(fen)(verteporfin)；和其(qi)它藥劑，諸(zhu)(zhu)如阿(a)利維(wei)甲(jia)酸(alitretinoin)、六甲(jia)蜜胺(altretamine)、安(an)吖啶(amsacrine)、阿(a)那格雷(anagrelide)、三氧(yang)化砷、天冬酰(xian)(xian)胺酶、蓓薩羅(luo)(luo)丁(bexarotene)、硼替(ti)佐米(mi)(mi)(bortezomib)、塞來昔布(celecoxib)、地(di)尼(ni)(ni)白介素(su)-毒素(su)連接物(wu)(denileukindiftitox)、埃羅(luo)(luo)替(ti)尼(ni)(ni)、雌莫司汀(estramustine)、吉非替(ti)尼(ni)(ni)、羥基(ji)脲(hydroxycarbamide)、伊馬替(ti)尼(ni)(ni)、噴司他丁、馬索羅(luo)(luo)酚(masoprocol)、米(mi)(mi)托坦(mitotane)、培門冬酶(pegaspargase)和維(wei)甲(jia)酸(tretinoin)。

在(zai)一(yi)些(xie)實施方案(an)中(zhong)，抗(kang)腫(zhong)瘤劑(ji)包含烷(wan)化(hua)(hua)抗(kang)腫(zhong)瘤劑(ji)(aikaa)。在(zai)一(yi)些(xie)實施方案(an)中(zhong)，aikaa包含達卡巴嗪(dtic)。在(zai)一(yi)些(xie)實施方案(an)中(zhong)，烷(wan)化(hua)(hua)抗(kang)腫(zhong)瘤劑(ji)可以(yi)例(li)如(ru)每天(tian)約700-1300mg/m2的(de)劑(ji)量范(fan)圍(wei)內(nei)、更優(you)選每天(tian)約800-1200mg/m2的(de)劑(ji)量范(fan)圍(wei)內(nei)且最優(you)選每天(tian)約1000mg/m2向患者施用。

在(zai)一些(xie)實施(shi)(shi)方案(an)(an)中(zhong)，本(ben)發明的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)組合物(wu)(wu)(wu)(wu)可以臨(lin)床相關、統(tong)計(ji)(ji)學上(shang)(shang)顯(xian)(xian)著(zhu)(zhu)(zhu)和(he)(he)/或(huo)(huo)持續的(de)(de)(de)方式(shi)緩解、治(zhi)(zhi)療和(he)(he)/或(huo)(huo)預防黑(hei)素瘤的(de)(de)(de)一種(zhong)或(huo)(huo)多(duo)種(zhong)癥(zheng)狀(zhuang)。在(zai)一些(xie)實施(shi)(shi)方案(an)(an)中(zhong)，施(shi)(shi)用本(ben)發明的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)組合物(wu)(wu)(wu)(wu)提供關于緩解、治(zhi)(zhi)療和(he)(he)/或(huo)(huo)預防黑(hei)素瘤的(de)(de)(de)一種(zhong)或(huo)(huo)多(duo)種(zhong)癥(zheng)狀(zhuang)的(de)(de)(de)統(tong)計(ji)(ji)學上(shang)(shang)顯(xian)(xian)著(zhu)(zhu)(zhu)的(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)療效(xiao)果(guo)。在(zai)一個(ge)實施(shi)(shi)方案(an)(an)中(zhong)，統(tong)計(ji)(ji)學上(shang)(shang)顯(xian)(xian)著(zhu)(zhu)(zhu)的(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)療效(xiao)果(guo)是基于由美國(guo)的(de)(de)(de)一個(ge)或(huo)(huo)多(duo)個(ge)管(guan)理機(ji)構(gou)(gou)(例如fda)或(huo)(huo)其它國(guo)家提供的(de)(de)(de)一個(ge)或(huo)(huo)多(duo)個(ge)標準或(huo)(huo)準則來確定。在(zai)一些(xie)實施(shi)(shi)方案(an)(an)中(zhong)，統(tong)計(ji)(ji)學上(shang)(shang)顯(xian)(xian)著(zhu)(zhu)(zhu)的(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)療效(xiao)果(guo)是基于獲自管(guan)理機(ji)構(gou)(gou)批(pi)準的(de)(de)(de)臨(lin)床試驗(yan)裝備和(he)(he)/或(huo)(huo)程序的(de)(de)(de)結果(guo)來確定。在(zai)一些(xie)實施(shi)(shi)方案(an)(an)中(zhong)，本(ben)發明的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)組合物(wu)(wu)(wu)(wu)提供如通過無復發存活率(lv)(lv)(rfs，復發或(huo)(huo)死(si)亡之(zhi)前的(de)(de)(de)持續時間)所(suo)測(ce)量的(de)(de)(de)統(tong)計(ji)(ji)學上(shang)(shang)顯(xian)(xian)著(zhu)(zhu)(zhu)的(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)療效(xiao)果(guo)。在(zai)一些(xie)實施(shi)(shi)方案(an)(an)中(zhong)，本(ben)發明的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)組合物(wu)(wu)(wu)(wu)提供如通過轉(zhuan)移(yi)的(de)(de)(de)頻率(lv)(lv)和(he)(he)/或(huo)(huo)嚴重性所(suo)測(ce)量的(de)(de)(de)統(tong)計(ji)(ji)學上(shang)(shang)顯(xian)(xian)著(zhu)(zhu)(zhu)的(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)療效(xiao)果(guo)。

在(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方(fang)案中，統(tong)計(ji)(ji)學上(shang)顯(xian)(xian)著的(de)(de)(de)(de)治療(liao)效(xiao)(xiao)果(guo)(guo)是(shi)基于具有至(zhi)少(shao)50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或(huo)更多個成員的(de)(de)(de)(de)患者群體(ti)來(lai)確(que)(que)定。在(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方(fang)案中，統(tong)計(ji)(ji)學上(shang)顯(xian)(xian)著的(de)(de)(de)(de)治療(liao)效(xiao)(xiao)果(guo)(guo)是(shi)基于獲自隨(sui)機化和雙(shuang)盲臨床試(shi)驗裝置的(de)(de)(de)(de)數(shu)據來(lai)確(que)(que)定。在(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方(fang)案中，統(tong)計(ji)(ji)學上(shang)顯(xian)(xian)著的(de)(de)(de)(de)治療(liao)效(xiao)(xiao)果(guo)(guo)是(shi)基于p值小于或(huo)等(deng)于約0.05、0.04、0.03、0.02或(huo)0.01的(de)(de)(de)(de)數(shu)據來(lai)確(que)(que)定。在(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方(fang)案中，統(tong)計(ji)(ji)學上(shang)顯(xian)(xian)著的(de)(de)(de)(de)治療(liao)效(xiao)(xiao)果(guo)(guo)是(shi)基于置信區間大于或(huo)等(deng)于95％、96％、97％、98％或(huo)99％的(de)(de)(de)(de)數(shu)據來(lai)確(que)(que)定。在(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方(fang)案中，統(tong)計(ji)(ji)學上(shang)顯(xian)(xian)著的(de)(de)(de)(de)治療(liao)效(xiao)(xiao)果(guo)(guo)是(shi)在(zai)例(li)如由美國的(de)(de)(de)(de)fda批準由本發(fa)明提供的(de)(de)(de)(de)方(fang)法的(de)(de)(de)(de)iii期臨床試(shi)驗后確(que)(que)定。

在一些實施方案中(zhong)，統計學上(shang)(shang)顯著的(de)(de)治(zhi)療(liao)效(xiao)(xiao)果是(shi)(shi)通(tong)過具有(you)至(zhi)少50、100、200、300或(huo)(huo)350個成員(yuan)的(de)(de)患者群體的(de)(de)隨(sui)機化雙盲臨(lin)床(chuang)試驗(yan)來確定；用(yong)本發明的(de)(de)藥物組合物處理，但不(bu)與用(yong)于(yu)治(zhi)療(liao)md癥(zheng)(zheng)狀的(de)(de)任何其它試劑組合。在一些實施方案中(zhong)，統計學上(shang)(shang)顯著的(de)(de)治(zhi)療(liao)效(xiao)(xiao)果是(shi)(shi)通(tong)過具有(you)至(zhi)少50、100、200、300或(huo)(huo)350個成員(yuan)的(de)(de)患者群體的(de)(de)隨(sui)機化臨(lin)床(chuang)試驗(yan)且使用(yong)任何通(tong)常接受的(de)(de)md癥(zheng)(zheng)狀評(ping)估準則(諸如本文所描述的(de)(de)準則)來確定。

一般而言，統計分(fen)析可包括管(guan)理機構(例如美國的(de)fda)或(huo)(huo)中(zhong)(zhong)國或(huo)(huo)任何其它(ta)國家允許(xu)的(de)任何適合的(de)方(fang)法。在一些實施方(fang)案中(zhong)(zhong)，統計分(fen)析包括非分(fen)層分(fen)析、對數秩(zhi)分(fen)析(例如來自kaplan-meier、jacobson-truax、gulliken-lord-novick、edwards-nunnally、hageman-arrindel)和(he)分(fen)層線性(xing)模(mo)型化(hua)(hlm)和(he)cox回(hui)歸(gui)分(fen)析。

在一些(xie)(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，所述方(fang)(fang)法包(bao)括在特(te)定(ding)黑素瘤進展階段施(shi)(shi)(shi)用(yong)免疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)激(ji)劑。在一些(xie)(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，免疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)激(ji)劑是(shi)(shi)(shi)在受(shou)試者中(zhong)的(de)(de)(de)t細(xi)胞凋亡開始時向受(shou)試者施(shi)(shi)(shi)用(yong)。檢測(ce)t細(xi)胞凋亡的(de)(de)(de)方(fang)(fang)法為熟知(zhi)的(de)(de)(de)，諸如使用(yong)fitc膜聯蛋白v的(de)(de)(de)那些(xie)(xie)。在一些(xie)(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，免疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)激(ji)劑是(shi)(shi)(shi)在受(shou)試者歸因于t細(xi)胞凋亡而經歷(li)t細(xi)胞耗竭時向受(shou)試者施(shi)(shi)(shi)用(yong)。t細(xi)胞定(ding)量的(de)(de)(de)方(fang)(fang)法為熟知(zhi)的(de)(de)(de)，諸如使用(yong)流式(shi)細(xi)胞術的(de)(de)(de)那些(xie)(xie)。在一些(xie)(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，免疫(yi)(yi)(yi)刺(ci)激(ji)劑是(shi)(shi)(shi)為在受(shou)試者中(zhong)維持(chi)預定(ding)水平的(de)(de)(de)活性(xing)t細(xi)胞群體而向受(shou)試者施(shi)(shi)(shi)用(yong)。在一些(xie)(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，活化t細(xi)胞為cd8+t細(xi)胞和/或(huo)cd4+t細(xi)胞。

在某些實施(shi)(shi)方(fang)案中，治(zhi)療方(fang)案包括多天的包含(han)本發明(ming)的免疫(yi)刺激(ji)(ji)劑的藥物組合物，且免疫(yi)刺激(ji)(ji)劑可在至少一部分的治(zhi)療方(fang)案期間向受試者施(shi)(shi)用。

在(zai)某些實施(shi)方(fang)(fang)案中，治療方(fang)(fang)案包括(kuo)施(shi)用藥物(wu)組合(he)物(wu)持(chi)續(xu)約(yue)1-10天(tian)(tian)(tian)、約(yue)1-20天(tian)(tian)(tian)、約(yue)1-30天(tian)(tian)(tian)、約(yue)1-40天(tian)(tian)(tian)、約(yue)1-50天(tian)(tian)(tian)、約(yue)1-60天(tian)(tian)(tian)、約(yue)1-70天(tian)(tian)(tian)、約(yue)1-80天(tian)(tian)(tian)、約(yue)1-90天(tian)(tian)(tian)、約(yue)1-100天(tian)(tian)(tian)或更多(duo)天(tian)(tian)(tian)的時間段(duan)。

在某些實(shi)施(shi)方(fang)案中，治療方(fang)案還包(bao)括約(yue)(yue)(yue)1-5天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)5-10天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)10-20天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)20-30天(tian)(tian)(tian)(tian)或(huo)更(geng)多(duo)(duo)天(tian)(tian)(tian)(tian)不(bu)施(shi)用(yong)藥(yao)物組合(he)物。在一些實(shi)施(shi)方(fang)案中，藥(yao)物組合(he)物可每(mei)天(tian)(tian)(tian)(tian)施(shi)用(yong)持續(xu)1-10天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)1-20天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)1-30天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)1-40天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)1-50天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)1-60天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)1-70天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)1-80天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)1-90天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)1-100天(tian)(tian)(tian)(tian)或(huo)更(geng)多(duo)(duo)天(tian)(tian)(tian)(tian)，隨后(hou)約(yue)(yue)(yue)1-5天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)5-10天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)10-20天(tian)(tian)(tian)(tian)、約(yue)(yue)(yue)20-30天(tian)(tian)(tian)(tian)不(bu)施(shi)用(yong)α胸腺素肽。

在一些(xie)實施方(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)，所述(shu)方(fang)(fang)法還包括在投藥之(zhi)后監測受試者的(de)(de)反應，以(yi)避免(mian)(mian)歸(gui)因于過度(du)活化和(he)(he)增(zeng)殖的(de)(de)嚴重(zhong)(zhong)和(he)(he)/或(huo)致命(ming)的(de)(de)免(mian)(mian)疫(yi)介(jie)導不良(liang)(liang)反應。在一些(xie)實施方(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)，將免(mian)(mian)疫(yi)刺激(ji)劑(ji)的(de)(de)施用加以(yi)修(xiu)改，諸如(ru)如(ru)果(guo)患(huan)者顯(xian)示(shi)持續中(zhong)(zhong)度(du)不良(liang)(liang)反應，則(ze)減少、暫停或(huo)終止。在一些(xie)實施方(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)，如(ru)果(guo)患(huan)者從施用第一劑(ji)量(liang)起在約1周(zhou)(zhou)(zhou)、2周(zhou)(zhou)(zhou)、3周(zhou)(zhou)(zhou)、4周(zhou)(zhou)(zhou)、5周(zhou)(zhou)(zhou)、6周(zhou)(zhou)(zhou)、7周(zhou)(zhou)(zhou)、8周(zhou)(zhou)(zhou)、9周(zhou)(zhou)(zhou)、10周(zhou)(zhou)(zhou)、11周(zhou)(zhou)(zhou)、12周(zhou)(zhou)(zhou)、13周(zhou)(zhou)(zhou)、14周(zhou)(zhou)(zhou)、15周(zhou)(zhou)(zhou)、16周(zhou)(zhou)(zhou)或(huo)更多周(zhou)(zhou)(zhou)以(yi)內(nei)未能作出反應，則(ze)修(xiu)改劑(ji)量(liang)。在一些(xie)實施方(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)，如(ru)果(guo)患(huan)者顯(xian)示(shi)包括但不限(xian)于以(yi)下的(de)(de)嚴重(zhong)(zhong)或(huo)危急生命(ming)的(de)(de)不良(liang)(liang)反應：伴有(you)腹痛、發熱、腸(chang)(chang)梗(geng)阻或(huo)腹膜跡象的(de)(de)結腸(chang)(chang)炎；大(da)(da)(da)便(bian)頻率增(zeng)加(高于基(ji)線≥7次)、大(da)(da)(da)便(bian)失禁、需要靜脈補液持續＞24小(xiao)時、胃(wei)腸(chang)(chang)道出血(xue)和(he)(he)胃(wei)腸(chang)(chang)道穿孔、ast或(huo)alt＞5倍(bei)正常值上限(xian)(uln)或(huo)總膽紅素＞3倍(bei)uln、史蒂(di)芬斯-強森綜合(he)(he)征(stevens-johnsonsyndrome)、中(zhong)(zhong)毒性表(biao)皮壞(huai)(huai)死松解或(huo)伴發全厚度(du)皮膚潰瘍或(huo)壞(huai)(huai)死性、大(da)(da)(da)皰性或(huo)出血(xue)性表(biao)現的(de)(de)皮疹、嚴重(zhong)(zhong)運動或(huo)感(gan)覺性神經病、格林-巴利綜合(he)(he)征(guillain-barrésyndrome)、重(zhong)(zhong)癥肌無力、涉(she)及對局部免(mian)(mian)疫(yi)抑(yi)制治療無反應的(de)(de)任(ren)何器官系(xi)統(tong)免(mian)(mian)疫(yi)介(jie)導眼部疾病的(de)(de)嚴重(zhong)(zhong)免(mian)(mian)疫(yi)介(jie)導反應，則(ze)修(xiu)改劑(ji)量(liang)。

在(zai)(zai)一(yi)些實(shi)施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)述(shu)(shu)方(fang)法(fa)包括(kuo)(kuo)在(zai)(zai)施(shi)用本發(fa)明的(de)(de)免(mian)疫刺(ci)激劑(ji)之前、期間(jian)和/或(huo)之后，確定(ding)免(mian)疫系統(tong)(tong)中(zhong)(zhong)一(yi)種(zhong)(zhong)或(huo)多(duo)種(zhong)(zhong)組(zu)(zu)分的(de)(de)活(huo)(huo)性。在(zai)(zai)一(yi)些實(shi)施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，本發(fa)明的(de)(de)治療方(fang)案(an)可基(ji)于免(mian)疫系統(tong)(tong)中(zhong)(zhong)一(yi)種(zhong)(zhong)或(huo)多(duo)種(zhong)(zhong)組(zu)(zu)分的(de)(de)活(huo)(huo)性進行修改。在(zai)(zai)一(yi)些實(shi)施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，免(mian)疫系統(tong)(tong)中(zhong)(zhong)的(de)(de)組(zu)(zu)分包括(kuo)(kuo)但不限于t細(xi)(xi)胞(bao)凋亡、cd+8t細(xi)(xi)胞(bao)和cd+4t細(xi)(xi)胞(bao)。在(zai)(zai)一(yi)些實(shi)施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)述(shu)(shu)方(fang)法(fa)包括(kuo)(kuo)測(ce)定(ding)指示(shi)t細(xi)(xi)胞(bao)凋亡、cd+8t細(xi)(xi)胞(bao)和/或(huo)cd+4t細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)活(huo)(huo)性的(de)(de)一(yi)種(zhong)(zhong)或(huo)多(duo)種(zhong)(zhong)生物(wu)標(biao)記物(wu)。在(zai)(zai)一(yi)些實(shi)施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)述(shu)(shu)方(fang)法(fa)包括(kuo)(kuo)測(ce)定(ding)效應t細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)活(huo)(huo)性。在(zai)(zai)一(yi)些實(shi)施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)述(shu)(shu)方(fang)法(fa)包括(kuo)(kuo)測(ce)定(ding)輔助t細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)活(huo)(huo)性。

在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，將受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)免(mian)疫系統(tong)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)種或(huo)多種組分的(de)(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)性與(yu)(yu)預(yu)(yu)定(ding)(ding)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)相(xiang)比(bi)較(jiao)，以(yi)判定(ding)(ding)是(shi)否應向(xiang)(xiang)受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)用(yong)本發明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)(he)/或(huo)何時(shi)(shi)可向(xiang)(xiang)受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)用(yong)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，組分可為il-2、il-2受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)體、il-7、il-7受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)體、il-15、il-15受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)體、cd69、ifnγ、il-6、tnf、il-1、gm-csf、pd-l、pd-1、il-10、btla、hvem、il-1β、il-4、il-6、il-10或(huo)其組合(he)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，本發明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)是(shi)在(zai)(zai)(zai)pd-l、pd-1、il-10tla和(he)(he)/或(huo)hvem的(de)(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)性與(yu)(yu)預(yu)(yu)定(ding)(ding)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)相(xiang)比(bi)較(jiao)高時(shi)(shi)向(xiang)(xiang)受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)用(yong)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，本發明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)是(shi)在(zai)(zai)(zai)il-2、il-2受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)體、il-7、il-7受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)體、il-15、il-15受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)體、cd69、ifnγ、il-6、tnf和(he)(he)/或(huo)gm-csf的(de)(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)性與(yu)(yu)預(yu)(yu)定(ding)(ding)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)相(xiang)比(bi)較(jiao)低(di)時(shi)(shi)向(xiang)(xiang)受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)用(yong)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，本發明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)是(shi)在(zai)(zai)(zai)il-1β的(de)(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)性與(yu)(yu)預(yu)(yu)定(ding)(ding)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)相(xiang)比(bi)較(jiao)高時(shi)(shi)向(xiang)(xiang)受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)用(yong)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，本發明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)是(shi)在(zai)(zai)(zai)il-4的(de)(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)性與(yu)(yu)預(yu)(yu)定(ding)(ding)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)相(xiang)比(bi)較(jiao)低(di)時(shi)(shi)向(xiang)(xiang)受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)用(yong)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，本發明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)是(shi)在(zai)(zai)(zai)il-6的(de)(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)性與(yu)(yu)預(yu)(yu)定(ding)(ding)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)相(xiang)比(bi)較(jiao)高時(shi)(shi)向(xiang)(xiang)受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)用(yong)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，本發明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)是(shi)在(zai)(zai)(zai)il-10的(de)(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)性與(yu)(yu)預(yu)(yu)定(ding)(ding)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)相(xiang)比(bi)較(jiao)高時(shi)(shi)向(xiang)(xiang)受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)用(yong)。

在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)，本發明的治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)方(fang)(fang)(fang)法與一(yi)(yi)種或多(duo)種其它(ta)(ta)(ta)癌癥(zheng)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)組合。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)，其它(ta)(ta)(ta)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)為(wei)(wei)手(shou)術。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)，其它(ta)(ta)(ta)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)為(wei)(wei)輔助(zhu)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)，其它(ta)(ta)(ta)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)為(wei)(wei)化學治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)，其它(ta)(ta)(ta)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)為(wei)(wei)免疫治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)，其它(ta)(ta)(ta)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)為(wei)(wei)放射治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)，其它(ta)(ta)(ta)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)為(wei)(wei)靶(ba)向治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)，諸(zhu)如過(guo)繼細胞治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)或基因治(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)。

在某些實(shi)施方案(an)中，受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)為免疫(yi)缺陷受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)。免疫(yi)缺陷受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(例如人類受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe))展現(xian)與傳染(ran)性疾(ji)病(bing)斗爭(zheng)的能力降(jiang)低(di)和/或(huo)對病(bing)原體(ti)暴(bao)露作出反應的能力降(jiang)低(di)。此類免疫(yi)缺陷受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)的實(shi)例包括(kuo)年長患者(zhe)(zhe)、初生(sheng)兒、白血病(bing)或(huo)中性粒細胞減少患者(zhe)(zhe)、進行血液(ye)透析(例如為治(zhi)療(liao)慢性腎(shen)病(bing))的患者(zhe)(zhe)、接(jie)受(shou)免疫(yi)抑(yi)制治(zhi)療(liao)的患者(zhe)(zhe)、aids患者(zhe)(zhe)、糖尿(niao)病(bing)患者(zhe)(zhe)、因癌(ai)癥(zheng)而接(jie)受(shou)化(hua)學治(zhi)療(liao)或(huo)放射治(zhi)療(liao)的患者(zhe)(zhe)、由(you)遺傳缺陷、營(ying)養不良、濫用藥(yao)物、酒(jiu)精(jing)中毒或(huo)其它免疫(yi)抑(yi)制病(bing)或(huo)病(bing)狀引起的免疫(yi)缺陷。

在某(mou)些實施(shi)方案(an)(an)中(zhong)，免疫抑制受(shou)(shou)(shou)試(shi)者為年(nian)長受(shou)(shou)(shou)試(shi)者。隨動物年(nian)齡(ling)增長，其免疫反(fan)應(ying)降(jiang)低，且(qie)免疫反(fan)應(ying)的(de)(de)穩健性歸(gui)因(yin)于低親和(he)力抗體反(fan)應(ying)的(de)(de)普遍存在而(er)有所降(jiang)低。因(yin)此，這些實施(shi)方案(an)(an)中(zhong)的(de)(de)受(shou)(shou)(shou)試(shi)者可為超過45歲(sui)(sui)或超過50歲(sui)(sui)的(de)(de)人(ren)類(lei)患(huan)(huan)者。在一(yi)些實施(shi)方案(an)(an)中(zhong)，受(shou)(shou)(shou)試(shi)者為60歲(sui)(sui)以(yi)上、65歲(sui)(sui)以(yi)上或70歲(sui)(sui)以(yi)上的(de)(de)人(ren)類(lei)患(huan)(huan)者。

在(zai)某些實(shi)施方案(an)中，治(zhi)療方案(an)還包括(kuo)確定(ding)患者(zhe)(zhe)在(zai)治(zhi)療期間的反(fan)應。在(zai)一些實(shi)施方案(an)中，評估一種或多種與(yu)感染相關(guan)的癥(zheng)狀以確定(ding)受試者(zhe)(zhe)對治(zhi)療方案(an)的反(fan)應。

在(zai)一些(xie)實(shi)(shi)施方案(an)中(zhong)(zhong)，本發明的(de)(de)組合物在(zai)受試(shi)者(zhe)(zhe)或受試(shi)者(zhe)(zhe)群中(zhong)(zhong)誘(you)發針對病原(yuan)體(ti)的(de)(de)強而快速的(de)(de)免(mian)疫(yi)反(fan)應(ying)(ying)。如(ru)本文(wen)所描述的(de)(de)胸(xiong)腺素(su)方案(an)為患者(zhe)(zhe)提供對病原(yuan)體(ti)暴露更穩健(jian)的(de)(de)免(mian)疫(yi)反(fan)應(ying)(ying)，包(bao)括(kuo)但不(bu)限于較(jiao)高抗體(ti)效價(jia)和/或更快速抗體(ti)反(fan)應(ying)(ying)。在(zai)一些(xie)實(shi)(shi)施方案(an)中(zhong)(zhong)，在(zai)少到一次、兩次、三次或四次投(tou)藥的(de)(de)情況(kuang)下，所述方案(an)提供此類優(you)點持(chi)續長達約(yue)10天、20天、30天、40天、50天或更久。

在一(yi)些實施方案(an)(an)中，受試(shi)者已(yi)診斷為具(ju)有(you)癌癥(zheng)。在一(yi)些實施方案(an)(an)中，癌癥(zheng)為黑(hei)素(su)瘤。

在(zai)一些(xie)實(shi)施方(fang)(fang)案中，本(ben)(ben)發(fa)明的(de)(de)(de)組合物(wu)是(shi)通(tong)過(guo)本(ben)(ben)領域中已知的(de)(de)(de)任何適(shi)合的(de)(de)(de)方(fang)(fang)法來施用(yong)(yong)。在(zai)一些(xie)實(shi)施方(fang)(fang)案中，施用(yong)(yong)本(ben)(ben)發(fa)明的(de)(de)(de)組合物(wu)可經口、非腸道、皮(pi)下(xia)、靜脈(mo)(mo)內(nei)(nei)(nei)、肌肉(rou)內(nei)(nei)(nei)、腹膜(mo)內(nei)(nei)(nei)、通(tong)過(guo)鼻內(nei)(nei)(nei)滴入、通(tong)過(guo)植入、通(tong)過(guo)腔(qiang)內(nei)(nei)(nei)或(huo)膀胱(guang)內(nei)(nei)(nei)滴入、眼內(nei)(nei)(nei)、動(dong)脈(mo)(mo)內(nei)(nei)(nei)、病灶(zao)內(nei)(nei)(nei)、經皮(pi)或(huo)通(tong)過(guo)施加于粘膜(mo)來進行(xing)。抑制劑(ji)(ji)可與(yu)(yu)藥(yao)學(xue)上(shang)可接受(shou)的(de)(de)(de)載劑(ji)(ji)一起(qi)施用(yong)(yong)。在(zai)一些(xie)實(shi)施方(fang)(fang)案中，胸腺(xian)素是(shi)通(tong)過(guo)注射(she)(例如(ru)肌肉(rou)內(nei)(nei)(nei)、動(dong)脈(mo)(mo)內(nei)(nei)(nei)、血管內(nei)(nei)(nei)、靜脈(mo)(mo)內(nei)(nei)(nei)、腹膜(mo)內(nei)(nei)(nei)或(huo)皮(pi)下(xia))向(xiang)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)施用(yong)(yong)。“藥(yao)學(xue)上(shang)可接受(shou)”意謂一物(wu)質為(wei)生物(wu)學(xue)或(huo)以(yi)其(qi)(qi)它方(fang)(fang)式不(bu)需要的(de)(de)(de)，即(ji)，所(suo)(suo)述(shu)質可并入向(xiang)患者(zhe)(zhe)施用(yong)(yong)的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)組合物(wu)中，而(er)不(bu)會引起(qi)任何顯著(zhu)的(de)(de)(de)不(bu)需要的(de)(de)(de)生物(wu)效應(ying)或(huo)以(yi)有害方(fang)(fang)式與(yu)(yu)包含其(qi)(qi)的(de)(de)(de)組合物(wu)的(de)(de)(de)其(qi)(qi)它組分(fen)中的(de)(de)(de)任一者(zhe)(zhe)相(xiang)互作(zuo)用(yong)(yong)。當術語“藥(yao)學(xue)上(shang)可接受(shou)”用(yong)(yong)于指藥(yao)學(xue)載劑(ji)(ji)或(huo)賦形劑(ji)(ji)時，其(qi)(qi)意味所(suo)(suo)述(shu)載劑(ji)(ji)或(huo)賦形劑(ji)(ji)已滿(man)足毒理(li)學(xue)和制造測試(shi)的(de)(de)(de)所(suo)(suo)需標準(zhun)，或(huo)者(zhe)(zhe)其(qi)(qi)是(shi)根據由美國食(shi)品和藥(yao)物(wu)管理(li)局(u.s.foodanddrugadministration)制作(zuo)的(de)(de)(de)非活性成分(fen)指導而(er)被包括。

在(zai)一(yi)些實(shi)施方(fang)案中，本發明的組合(he)物(wu)(wu)可提供于包(bao)含諸如以下的媒(mei)介物(wu)(wu)的藥物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)中：人工膜囊(包(bao)括脂(zhi)質體(ti)、脂(zhi)質膠束及其(qi)類似(si)物(wu)(wu))、微(wei)粒或微(wei)膠囊。

意在(zai)口服使(shi)用的(de)組合物(wu)可制(zhi)(zhi)(zhi)備(bei)成固體或流體單位劑(ji)(ji)(ji)(ji)型(xing)。流體單位劑(ji)(ji)(ji)(ji)型(xing)可根據本領域中(zhong)已知用于制(zhi)(zhi)(zhi)造(zao)藥(yao)物(wu)組合物(wu)的(de)程(cheng)序來制(zhi)(zhi)(zhi)備(bei)，且此類組合物(wu)可含有一種(zhong)或多(duo)種(zhong)選自由以下組成的(de)組的(de)試劑(ji)(ji)(ji)(ji)：甜(tian)味(wei)劑(ji)(ji)(ji)(ji)、調味(wei)劑(ji)(ji)(ji)(ji)、染色劑(ji)(ji)(ji)(ji)和防腐劑(ji)(ji)(ji)(ji)，以提供藥(yao)學上精(jing)美的(de)且可口的(de)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)。酏劑(ji)(ji)(ji)(ji)是通過使(shi)用水醇(例如(ru)(ru)乙醇)媒(mei)介物(wu)加上適(shi)合的(de)甜(tian)味(wei)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(諸(zhu)如(ru)(ru)糖和糖精(jing))以及芳(fang)族調味(wei)劑(ji)(ji)(ji)(ji)來制(zhi)(zhi)(zhi)備(bei)。懸浮(fu)液可使(shi)用水性媒(mei)介物(wu)借助于諸(zhu)如(ru)(ru)阿拉(la)伯膠、黃蓍膠、甲基纖維素及其類似(si)物(wu)的(de)懸浮(fu)劑(ji)(ji)(ji)(ji)來制(zhi)(zhi)(zhi)備(bei)。

諸如(ru)片劑(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)固體制劑(ji)(ji)(ji)含有與適合用(yong)于(yu)制造片劑(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)無毒的(de)(de)(de)(de)藥學上可(ke)(ke)(ke)接(jie)受(shou)的(de)(de)(de)(de)賦(fu)形劑(ji)(ji)(ji)混(hun)合的(de)(de)(de)(de)活(huo)性(xing)成分(fen)。這些賦(fu)形劑(ji)(ji)(ji)可(ke)(ke)(ke)為例(li)如(ru)惰性(xing)稀釋劑(ji)(ji)(ji)，諸如(ru)碳酸(suan)(suan)(suan)鈣(gai)、碳酸(suan)(suan)(suan)鈉、乳(ru)糖、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)鈣(gai)或(huo)(huo)磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)鈉：造粒劑(ji)(ji)(ji)和(he)崩解劑(ji)(ji)(ji)，例(li)如(ru)玉(yu)米淀(dian)粉或(huo)(huo)海藻酸(suan)(suan)(suan)；粘合劑(ji)(ji)(ji)，例(li)如(ru)淀(dian)粉、明(ming)膠或(huo)(huo)阿拉伯膠；和(he)潤滑劑(ji)(ji)(ji)，例(li)如(ru)硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)(suan)鎂、硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)滑石和(he)其(qi)它常規(gui)成分(fen)，諸如(ru)磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)二鈣(gai)、硅酸(suan)(suan)(suan)鎂鋁、硫酸(suan)(suan)(suan)鈣(gai)、淀(dian)粉、乳(ru)糖、甲基纖維(wei)素(su)和(he)功能上類似的(de)(de)(de)(de)物(wu)質。片劑(ji)(ji)(ji)可(ke)(ke)(ke)未(wei)包(bao)覆包(bao)衣或(huo)(huo)其(qi)可(ke)(ke)(ke)通過已知技(ji)術包(bao)覆包(bao)衣，以延(yan)遲在胃腸道中的(de)(de)(de)(de)崩解和(he)吸收，且由此在較長時(shi)期(qi)內提供(gong)持(chi)續(xu)作用(yong)。舉例(li)來說，可(ke)(ke)(ke)使(shi)用(yong)時(shi)間延(yan)遲材料，諸如(ru)單硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)(suan)甘油酯或(huo)(huo)雙硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)(suan)甘油酯。

供口服(fu)使(shi)用的制劑(ji)還可(ke)(ke)以硬明(ming)膠(jiao)(jiao)(jiao)膠(jiao)(jiao)(jiao)囊形(xing)(xing)式(shi)存在，其中活性(xing)成分與(yu)惰(duo)性(xing)固體(ti)稀釋(shi)劑(ji)(例如(ru)碳酸鈣、磷酸鈣或(huo)高嶺土(tu))混(hun)合(he)(he)；或(huo)以軟(ruan)明(ming)膠(jiao)(jiao)(jiao)膠(jiao)(jiao)(jiao)囊形(xing)(xing)式(shi)存在，其中活性(xing)成分與(yu)水或(huo)油(you)(you)介質(例如(ru)花生油(you)(you)、液體(ti)石(shi)(shi)蠟或(huo)橄欖油(you)(you))混(hun)合(he)(he)。軟(ruan)明(ming)膠(jiao)(jiao)(jiao)膠(jiao)(jiao)(jiao)囊是通過將化合(he)(he)物與(yu)可(ke)(ke)接受的植物油(you)(you)、輕質液狀石(shi)(shi)蠟或(huo)其它惰(duo)性(xing)油(you)(you)的漿料機(ji)器封裝來進行制備。

水(shui)性懸(xuan)浮(fu)液含有(you)與(yu)(yu)適合(he)用(yong)于制(zhi)造水(shui)性懸(xuan)浮(fu)液的(de)(de)(de)賦形(xing)劑混合(he)的(de)(de)(de)活性材(cai)料。此(ci)類賦形(xing)劑為懸(xuan)浮(fu)劑，例(li)(li)(li)如(ru)(ru)羧甲基(ji)纖維(wei)素鈉、甲基(ji)纖維(wei)素、羥(qian)(qian)丙基(ji)甲基(ji)纖維(wei)素、海藻酸(suan)(suan)(suan)鈉、聚(ju)乙(yi)烯(xi)吡(bi)咯烷酮、黃蓍膠和(he)阿拉(la)伯膠：分散(san)或(huo)潤濕劑，其可(ke)為天然(ran)存在的(de)(de)(de)磷脂(zhi)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)卵磷脂(zhi))或(huo)環(huan)氧(yang)(yang)烷與(yu)(yu)脂(zhi)肪酸(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)縮(suo)合(he)產(chan)物(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)聚(ju)氧(yang)(yang)乙(yi)烯(xi)硬脂(zhi)酸(suan)(suan)(suan)酯(zhi))或(huo)環(huan)氧(yang)(yang)乙(yi)烷與(yu)(yu)長鏈脂(zhi)族醇(chun)的(de)(de)(de)縮(suo)合(he)產(chan)物(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)十(shi)七乙(yi)烯(xi)氧(yang)(yang)基(ji)十(shi)六(liu)醇(chun)或(huo)環(huan)氧(yang)(yang)乙(yi)烷與(yu)(yu)衍(yan)生(sheng)自(zi)脂(zhi)肪酸(suan)(suan)(suan)和(he)己(ji)糖(tang)(tang)醇(chun)的(de)(de)(de)偏酯(zhi)的(de)(de)(de)縮(suo)合(he)產(chan)物(諸如(ru)(ru)聚(ju)氧(yang)(yang)乙(yi)烯(xi)山梨糖(tang)(tang)醇(chun)單油酸(suan)(suan)(suan)酯(zhi))或(huo)環(huan)氧(yang)(yang)乙(yi)烷與(yu)(yu)衍(yan)生(sheng)自(zi)脂(zhi)肪酸(suan)(suan)(suan)和(he)己(ji)糖(tang)(tang)醇(chun)酸(suan)(suan)(suan)酐的(de)(de)(de)偏酯(zhi)的(de)(de)(de)縮(suo)合(he)產(chan)物(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)聚(ju)乙(yi)烯(xi)脫(tuo)水(shui)山梨醇(chun)單油酸(suan)(suan)(suan)酯(zhi))。水(shui)性懸(xuan)浮(fu)液還可(ke)含有(you)一種(zhong)(zhong)或(huo)多(duo)(duo)種(zhong)(zhong)防腐劑，例(li)(li)(li)如(ru)(ru)對(dui)羥(qian)(qian)基(ji)苯甲酸(suan)(suan)(suan)乙(yi)酯(zhi)或(huo)對(dui)羥(qian)(qian)基(ji)苯甲酸(suan)(suan)(suan)正(zheng)丙酯(zhi)；一種(zhong)(zhong)或(huo)多(duo)(duo)種(zhong)(zhong)著色劑；一種(zhong)(zhong)或(huo)多(duo)(duo)種(zhong)(zhong)調味劑；或(huo)一種(zhong)(zhong)或(huo)多(duo)(duo)種(zhong)(zhong)甜味劑，諸如(ru)(ru)蔗糖(tang)(tang)或(huo)糖(tang)(tang)精。

油(you)(you)(you)性懸(xuan)浮液可(ke)通(tong)過(guo)將活性成分懸(xuan)浮于植物油(you)(you)(you)(例(li)如(ru)花生油(you)(you)(you)、橄欖(lan)油(you)(you)(you)、芝麻油(you)(you)(you)或(huo)椰子(zi)油(you)(you)(you))或(huo)礦(kuang)物油(you)(you)(you)(諸(zhu)(zhu)如(ru)液體石蠟(la))中(zhong)來進(jin)行配(pei)制(zhi)(zhi)。油(you)(you)(you)性懸(xuan)浮液可(ke)含有增稠劑(ji)，例(li)如(ru)蜂(feng)蠟(la)、固體石蠟(la)或(huo)十(shi)六烷醇(chun)。可(ke)添(tian)加甜味(wei)劑(ji)(諸(zhu)(zhu)如(ru)上文(wen)所闡述的那些)和調(diao)味(wei)劑(ji)以提供可(ke)口(kou)的口(kou)服(fu)制(zhi)(zhi)劑(ji)。這(zhe)些組(zu)合(he)物可(ke)通(tong)過(guo)添(tian)加諸(zhu)(zhu)如(ru)抗壞血(xue)酸的抗氧化劑(ji)來進(jin)行保存(cun)。

適(shi)合用于通(tong)過(guo)添加水來(lai)制(zhi)備水性懸浮液的(de)可(ke)分(fen)(fen)散(san)性粉末和(he)(he)(he)顆粒提(ti)供與分(fen)(fen)散(san)或潤(run)濕(shi)劑、懸浮劑和(he)(he)(he)一(yi)種(zhong)或多種(zhong)防腐劑混合的(de)活性成分(fen)(fen)。適(shi)合的(de)分(fen)(fen)散(san)或潤(run)濕(shi)劑和(he)(he)(he)懸浮劑是通(tong)過(guo)上文已提(ti)及的(de)那些(xie)來(lai)例示。還可(ke)存在(zai)其它賦(fu)形劑，例如甜味劑、調味劑和(he)(he)(he)著色劑。

本發(fa)明的(de)藥物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)還可呈水包油乳(ru)液形式。油相可為植(zhi)物(wu)(wu)油，例如(ru)橄(gan)欖油或花生油；或礦物(wu)(wu)油，例如(ru)液體石蠟；或這些(xie)油的(de)混合物(wu)(wu)。適合的(de)乳(ru)化劑(ji)可為天然存在(zai)(zai)的(de)樹膠(jiao)，例如(ru)阿拉伯膠(jiao)或黃蓍膠(jiao)；天然存在(zai)(zai)的(de)磷(lin)脂，例如(ru)大(da)豆卵磷(lin)脂；和(he)衍(yan)生自脂肪酸和(he)己(ji)糖醇酸酐的(de)酯或偏(pian)酯，例如(ru)脫(tuo)水山梨醇單油酸酯；和(he)所述偏(pian)酯與環(huan)氧(yang)乙(yi)烷的(de)縮合產物(wu)(wu)，例如(ru)聚氧(yang)乙(yi)烯脫(tuo)水山梨醇單油酸酯。乳(ru)液還可含有甜味(wei)劑(ji)和(he)調味(wei)劑(ji)。

藥物(wu)組合(he)物(wu)可(ke)(ke)(ke)(ke)呈無(wu)菌可(ke)(ke)(ke)(ke)注(zhu)(zhu)射(she)(she)水性或油(you)性懸浮(fu)(fu)液(ye)的(de)(de)形(xing)式。此懸浮(fu)(fu)液(ye)可(ke)(ke)(ke)(ke)根據已知(zhi)技術使(shi)用(yong)上文(wen)已提及的(de)(de)那些適(shi)合(he)的(de)(de)分散或潤濕劑(ji)(ji)(ji)和(he)(he)懸浮(fu)(fu)劑(ji)(ji)(ji)加以配(pei)制。無(wu)菌可(ke)(ke)(ke)(ke)注(zhu)(zhu)射(she)(she)制劑(ji)(ji)(ji)還可(ke)(ke)(ke)(ke)為(wei)于無(wu)毒(du)非經腸可(ke)(ke)(ke)(ke)接(jie)受的(de)(de)稀釋劑(ji)(ji)(ji)或溶(rong)(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)中的(de)(de)無(wu)菌可(ke)(ke)(ke)(ke)注(zhu)(zhu)射(she)(she)溶(rong)(rong)(rong)液(ye)或懸浮(fu)(fu)液(ye)，例如(ru)(ru)(ru)呈1，3-丁二醇(chun)溶(rong)(rong)(rong)液(ye)形(xing)式。在(zai)(zai)可(ke)(ke)(ke)(ke)接(jie)受的(de)(de)媒介(jie)物(wu)和(he)(he)溶(rong)(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)之中，可(ke)(ke)(ke)(ke)使(shi)用(yong)的(de)(de)為(wei)水、林格氏(shi)溶(rong)(rong)(rong)液(ye)(ringer′ssolution)和(he)(he)等滲氯化鈉溶(rong)(rong)(rong)液(ye)。此外(wai)，常(chang)規使(shi)用(yong)無(wu)菌、固(gu)定油(you)作(zuo)為(wei)溶(rong)(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)或懸浮(fu)(fu)介(jie)質。為(wei)此目(mu)的(de)(de)，可(ke)(ke)(ke)(ke)使(shi)用(yong)任何溫和(he)(he)固(gu)定油(you)，包括合(he)成的(de)(de)甘(gan)油(you)單酯或甘(gan)油(you)二酯。此外(wai)，諸如(ru)(ru)(ru)油(you)酸的(de)(de)脂肪酸在(zai)(zai)可(ke)(ke)(ke)(ke)注(zhu)(zhu)射(she)(she)物(wu)的(de)(de)制備中獲得應用(yong)。諸如(ru)(ru)(ru)局部麻醉(zui)劑(ji)(ji)(ji)、防腐劑(ji)(ji)(ji)和(he)(he)緩沖(chong)劑(ji)(ji)(ji)的(de)(de)助劑(ji)(ji)(ji)還可(ke)(ke)(ke)(ke)包括于可(ke)(ke)(ke)(ke)注(zhu)(zhu)射(she)(she)溶(rong)(rong)(rong)液(ye)或懸浮(fu)(fu)液(ye)中。

在一些實施方案中，適合的遞送系統包括限時釋放、延遲釋放、持續釋放或控制釋放遞送系統。在一些實施方案中，本發明的組合物可在控制釋放系統(諸如持續釋放基質)中進行遞送。持續釋放基質的非限制性實例包括聚酯、水凝膠(例如如由langer等人，1981，j.biomed.mater.res.，15：167-277和langer，1982，chem.tech.，12：98-105描述的聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)，或聚(乙烯醇)]、聚丙交酯(美國專利第3,773,919號；ep58,481)、l-谷氨酸和l-谷氨酸γ乙酯的共聚物(sidman等人，1983，biopolymers，22：547-556)、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(langer等人，同上)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物(諸如luprondepot^tm，由乳(ru)酸(suan)-乙醇酸(suan)共聚(ju)物和乙酸(suan)亮丙瑞林(leuprolideacetate)組(zu)成的可(ke)注射微球)和聚(ju)d-(-)-3-羥丁(ding)酸(suan)(ep133,988)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)施方(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)，組(zu)合(he)物可(ke)使(shi)(shi)(shi)用(yong)靜脈輸注、可(ke)植入滲(shen)透泵(beng)(beng)、經皮(pi)貼片、脂質體或其它施用(yong)模式進行(xing)施用(yong)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)個實(shi)施方(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)，可(ke)使(shi)(shi)(shi)用(yong)泵(beng)(beng)(參(can)見(jian)langer，同上(shang)；sefton，crccrit.ref.biomed.eng.14：201(1987)；buchwald等(deng)(deng)人，surgery88：507(1980)；saudek等(deng)(deng)人，n.engl.j.med.321：574(1989)。在(zai)(zai)另一(yi)(yi)實(shi)施方(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)，可(ke)使(shi)(shi)(shi)用(yong)聚(ju)合(he)材料(liao)。在(zai)(zai)另一(yi)(yi)實(shi)施方(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)，控(kong)(kong)制(zhi)(zhi)釋放(fang)系統可(ke)能靠近治療靶標(biao)(例如肝臟(zang))放(fang)置，因此僅需(xu)要全身劑(ji)量的一(yi)(yi)小(xiao)部分(參(can)見(jian)例如goodson，medicalapplicationsofcontrolledrelease，同上(shang)，第(di)2卷(juan)，第(di)115-138頁(1984)。其它控(kong)(kong)制(zhi)(zhi)釋放(fang)系統論述于(yu)langer的綜述(science249：1527-1533(1990)中(zhong)(zhong)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)施方(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)，組(zu)合(he)物可(ke)通過皮(pi)下注射施用(yong)。

在一些實施方案(an)中(zhong)，組(zu)合物的(de)釋放一陣(zhen)一陣(zhen)地進(jin)行(xing)。一陣(zhen)一陣(zhen)進(jin)行(xing)釋放的(de)系(xi)統的(de)實例(li)包括例(li)如組(zu)合物俘(fu)獲于(yu)囊(nang)(nang)封于(yu)聚合物基質中(zhong)的(de)脂質體中(zhong)的(de)系(xi)統，脂質體對特定刺激(例(li)如溫度、ph值、光或還原酶)敏感；和組(zu)合物由具有降解(jie)酶的(de)微膠囊(nang)(nang)核心的(de)經(jing)離子涂(tu)覆微膠囊(nang)(nang)囊(nang)(nang)封的(de)系(xi)統。

在(zai)一些實施方案中(zhong)(zhong)，組(zu)合(he)(he)(he)物的釋(shi)放(fang)為(wei)逐漸/連續(xu)釋(shi)放(fang)。抑制劑的釋(shi)放(fang)為(wei)逐漸和(he)(he)連續(xu)釋(shi)放(fang)的系統(tong)的實例包括例如(ru)浸蝕(shi)系統(tong)，其(qi)中(zhong)(zhong)組(zu)合(he)(he)(he)物以于基質內的形式被(bei)包含；和(he)(he)滲出(chu)系統(tong)，其(qi)中(zhong)(zhong)組(zu)合(he)(he)(he)物例如(ru)通過聚(ju)合(he)(he)(he)物以控制速率釋(shi)放(fang)。此類持(chi)續(xu)釋(shi)放(fang)系統(tong)可例如(ru)呈團粒(li)或(huo)膠囊形式。

根據本(ben)發(fa)明施用的(de)組(zu)(zu)合物(wu)的(de)其它(ta)實施方(fang)(fang)案(an)摻有(you)顆粒(li)形式、保護層、蛋白酶抑制劑(ji)(ji)或用于(yu)各種投藥途(tu)徑(諸(zhu)如(ru)非經(jing)腸、經(jing)肺、鼻內(nei)和口(kou)服)的(de)滲透增強劑(ji)(ji)。制備(bei)藥物(wu)組(zu)(zu)合物(wu)的(de)其它(ta)藥物(wu)組(zu)(zu)合物(wu)和方(fang)(fang)法(fa)為本(ben)領域中(zhong)(zhong)已知的(de)，且描(miao)述于(yu)例如(ru)“remington：thescienceandpracticeofpharmacy”(以前為“remingtonspharmaceuticalsciences”)；gennaro，a.，lippincott，williams&wilkins，philidelphia，pa.(2000)中(zhong)(zhong)。在一些實施方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，藥物(wu)組(zu)(zu)合物(wu)可(ke)還包(bao)括藥學(xue)上可(ke)接受的(de)稀釋劑(ji)(ji)、賦(fu)形劑(ji)(ji)、載劑(ji)(ji)或助劑(ji)(ji)。

所(suo)(suo)(suo)要施用(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)不(bu)受(shou)所(suo)(suo)(suo)規定(ding)(ding)限制(zhi)約束，但其(qi)(qi)通常將為有(you)效(xiao)(xiao)量(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)治(zhi)療(liao)/藥(yao)學(xue)有(you)效(xiao)(xiao)量(liang)(liang)(liang)。術(shu)語(yu)“有(you)效(xiao)(xiao)量(liang)(liang)(liang)”是指一種或(huo)(huo)多(duo)種化合(he)(he)物(wu)(wu)提供所(suo)(suo)(suo)需(xu)治(zhi)療(liao)結(jie)果的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)。有(you)效(xiao)(xiao)量(liang)(liang)(liang)可包(bao)含于一種或(huo)(huo)多(duo)種劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)內，即，單(dan)次劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)多(duo)次劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)可為達(da)成(cheng)所(suo)(suo)(suo)需(xu)治(zhi)療(liao)終點(dian)所(suo)(suo)(suo)需(xu)的(de)(de)(de)(de)。如本(ben)文所(suo)(suo)(suo)用(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)術(shu)語(yu)“治(zhi)療(liao)/藥(yao)學(xue)有(you)效(xiao)(xiao)量(liang)(liang)(liang)”是指一種或(huo)(huo)多(duo)種藥(yao)劑(ji)(ji)治(zhi)療(liao)病狀(zhuang)或(huo)(huo)減輕或(huo)(huo)預(yu)防損傷或(huo)(huo)損害(hai)而任選(xuan)不(bu)會引(yin)起顯著負面或(huo)(huo)有(you)害(hai)副作用(yong)(yong)所(suo)(suo)(suo)需(xu)的(de)(de)(de)(de)水平或(huo)(huo)量(liang)(liang)(liang)。其(qi)(qi)通常將為以由劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)制(zhi)劑(ji)(ji)在(zai)活性游離藥(yao)物(wu)(wu)代謝釋放(fang)以達(da)成(cheng)其(qi)(qi)所(suo)(suo)(suo)需(xu)藥(yao)理(li)學(xue)和(he)生(sheng)理(li)效(xiao)(xiao)應后(hou)所(suo)(suo)(suo)產(chan)生(sheng)藥(yao)理(li)學(xue)活性游離形式的(de)(de)(de)(de)摩爾數為基礎的(de)(de)(de)(de)當量(liang)(liang)(liang)。在(zai)一些實(shi)施方案中，組合(he)(he)物(wu)(wu)可配制(zhi)成(cheng)單(dan)位劑(ji)(ji)型。術(shu)語(yu)“單(dan)位劑(ji)(ji)型”是指適合(he)(he)作為用(yong)(yong)于人類受(shou)試者(zhe)和(he)其(qi)(qi)它哺乳動物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)單(dan)一劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)物(wu)(wu)理(li)離散(san)單(dan)元，各單(dan)元含有(you)與(yu)適合(he)(he)的(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)賦(fu)形劑(ji)(ji)締合(he)(he)的(de)(de)(de)(de)經計算(suan)產(chan)生(sheng)所(suo)(suo)(suo)需(xu)治(zhi)療(liao)效(xiao)(xiao)果的(de)(de)(de)(de)預(yu)定(ding)(ding)量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)活性材料(liao)。

在(zai)一些(xie)實(shi)施(shi)方案中(zhong)，胸腺(xian)素(su)的(de)(de)給(gei)藥(yao)方案包括但絕不限于每(mei)個劑量(liang)的(de)(de)量(liang)、給(gei)藥(yao)頻(pin)率(例如(ru)每(mei)天、周或(huo)月)、每(mei)個給(gei)藥(yao)循環的(de)(de)總量(liang)、給(gei)藥(yao)時間間隔、給(gei)藥(yao)變化、每(mei)個給(gei)藥(yao)循環的(de)(de)模(mo)式(shi)或(huo)修(xiu)改、最大累積給(gei)藥(yao)或(huo)升溫給(gei)藥(yao)或(huo)其任(ren)何組合。在(zai)另外一些(xie)實(shi)施(shi)方案中(zhong)，胸腺(xian)素(su)的(de)(de)給(gei)藥(yao)方案包括給(gei)藥(yao)頻(pin)率，例如(ru)每(mei)天或(huo)每(mei)周。

在另一些實施方(fang)(fang)案(an)中，給(gei)藥方(fang)(fang)案(an)包(bao)(bao)括(kuo)與此類劑量(liang)的(de)(de)(de)(de)頻率組(zu)合(he)的(de)(de)(de)(de)預(yu)定或(huo)固(gu)定的(de)(de)(de)(de)每個(ge)劑量(liang)的(de)(de)(de)(de)量(liang)。舉(ju)例來說，胸(xiong)腺素的(de)(de)(de)(de)給(gei)藥方(fang)(fang)案(an)包(bao)(bao)括(kuo)與向(xiang)受試者(zhe)施用的(de)(de)(de)(de)此類胸(xiong)腺素劑量(liang)的(de)(de)(de)(de)頻率組(zu)合(he)的(de)(de)(de)(de)固(gu)定的(de)(de)(de)(de)每個(ge)劑量(liang)的(de)(de)(de)(de)量(liang)。

在(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，胸腺素的(de)(de)(de)有(you)效量為可(ke)為對應于約(yue)0.1-20mg的(de)(de)(de)ta1、約(yue)1-10mg的(de)(de)(de)ta1、約(yue)2-10mg的(de)(de)(de)ta1、約(yue)2-7mg的(de)(de)(de)ta1或約(yue)3-6.5mg的(de)(de)(de)ta1的(de)(de)(de)范圍(wei)內的(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量單位的(de)(de)(de)量，且可(ke)包含約(yue)1.6、3.2或6.4mg的(de)(de)(de)ta1或約(yue)3.2或6.4mg的(de)(de)(de)ta1。劑(ji)(ji)量單位可(ke)每天(tian)(tian)施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)用一(yi)次，或每天(tian)(tian)多次。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，ta1是以每天(tian)(tian)約(yue)0.5-10mg范圍(wei)內的(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量向受(shou)試者施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)用。在(zai)(zai)某(mou)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，ta1劑(ji)(ji)量在(zai)(zai)每天(tian)(tian)約(yue)1.5-7mg的(de)(de)(de)范圍(wei)內或每天(tian)(tian)約(yue)1.6-6.4mg的(de)(de)(de)范圍(wei)內。在(zai)(zai)某(mou)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，ta1劑(ji)(ji)量在(zai)(zai)每天(tian)(tian)約(yue)1.7-10mg、每天(tian)(tian)約(yue)1.7-7mg或每天(tian)(tian)約(yue)3-7mg的(de)(de)(de)范圍(wei)內。在(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，有(you)效劑(ji)(ji)量包括每天(tian)(tian)約(yue)1.6、3.2或6.4mg。

在(zai)一些實施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，投藥提(ti)供約0.1至1.0ng/ml的胸腺素血清水平。在(zai)一些實施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，投藥在(zai)注射約100ng/ml之后(hou)提(ti)供峰(feng)值血漿(jiang)水平。在(zai)一些實施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，循環中(zhong)(zhong)ta1的半衰期(qi)為約2小(xiao)時(shi)。

在某些實施(shi)方案(an)中，治(zhi)療方案(an)包(bao)括多天(tian)包(bao)含(han)ta1的藥物組合物，或ta1可在至少一部分所述治(zhi)療方案(an)期間向受試者施(shi)用。

在某些實施方(fang)案(an)中，治(zhi)療(liao)方(fang)案(an)包括施用藥物(wu)組(zu)合物(wu)持(chi)續(xu)約(yue)1-10天(tian)(tian)、約(yue)1-20天(tian)(tian)、約(yue)1-30天(tian)(tian)或(huo)更(geng)多天(tian)(tian)的(de)時(shi)間段。

在某些實(shi)施(shi)方(fang)案中，治(zhi)療(liao)方(fang)案還(huan)包括約(yue)1-5天(tian)(tian)、約(yue)5-10天(tian)(tian)、約(yue)10-20天(tian)(tian)、約(yue)20-30天(tian)(tian)或(huo)更多天(tian)(tian)不施(shi)用藥(yao)物(wu)組(zu)合(he)物(wu)。在一(yi)些實(shi)施(shi)方(fang)案中，藥(yao)物(wu)組(zu)合(he)物(wu)可每(mei)(mei)天(tian)(tian)、每(mei)(mei)兩天(tian)(tian)一(yi)次(ci)(ci)、每(mei)(mei)三(san)天(tian)(tian)一(yi)次(ci)(ci)、每(mei)(mei)四天(tian)(tian)一(yi)次(ci)(ci)、每(mei)(mei)五天(tian)(tian)一(yi)次(ci)(ci)、每(mei)(mei)六(liu)天(tian)(tian)一(yi)次(ci)(ci)、每(mei)(mei)周一(yi)次(ci)(ci)施(shi)用，持續約(yue)1-10天(tian)(tian)、約(yue)1-20天(tian)(tian)或(huo)更多天(tian)(tian)，隨后約(yue)1-5天(tian)(tian)、約(yue)5-10天(tian)(tian)不施(shi)用胸腺素(su)。

在(zai)一些(xie)實(shi)施(shi)方(fang)(fang)案中，所述方(fang)(fang)法還包(bao)括在(zai)投藥之后(hou)監測受試者的反應，以(yi)避免(mian)歸因于過度活(huo)化和增殖的嚴重和/或致命的免(mian)疫(yi)介(jie)導不良反應。在(zai)一些(xie)實(shi)施(shi)方(fang)(fang)案中，將(jiang)免(mian)疫(yi)刺激劑(ji)的施(shi)用加以(yi)修改(gai)，諸如(ru)(ru)如(ru)(ru)果(guo)患者顯示(shi)持續中度不良反應，則減少、暫停或終止。在(zai)一些(xie)實(shi)施(shi)方(fang)(fang)案中，如(ru)(ru)果(guo)患者在(zai)從施(shi)用第(di)一劑(ji)量約1天(tian)(tian)(tian)(tian)、2天(tian)(tian)(tian)(tian)、3天(tian)(tian)(tian)(tian)、4天(tian)(tian)(tian)(tian)、5天(tian)(tian)(tian)(tian)、6天(tian)(tian)(tian)(tian)、1周、2周或更長時間內未能作出反應，則修改(gai)劑(ji)量。

本發(fa)明(ming)的(de)(de)藥物組合物還可(ke)(ke)緩解與黑(hei)素(su)(su)瘤相(xiang)關的(de)(de)癥狀(zhuang)中的(de)(de)一種或多種、減輕其嚴重性或降低其發(fa)生率。在一些實施方(fang)(fang)案中，此類癥狀(zhuang)包括但(dan)不(bu)限(xian)于黑(hei)素(su)(su)瘤的(de)(de)早期(qi)跡象(xiang)為現有(you)痣的(de)(de)形狀(zhuang)或顏(yan)色的(de)(de)改變，或者在結節性黑(hei)素(su)(su)瘤的(de)(de)情況(kuang)下，在皮膚上任何地(di)方(fang)(fang)出現新的(de)(de)腫塊(此類病變應毫不(bu)遲延地(di)向皮膚科(ke)醫生求助)。在更晚期(qi)階段(duan)，痣可(ke)(ke)能發(fa)癢、潰爛或流(liu)血。黑(hei)素(su)(su)瘤的(de)(de)早期(qi)跡象(xiang)包括但(dan)不(bu)限(xian)于形狀(zhuang)不(bu)對稱、邊界不(bu)規則、顏(yan)色多樣化(hua)、直徑大(da)于6mm和隨時間推移而發(fa)展。

在一些實(shi)施(shi)方案中(zhong)，本發明的方法預防轉移(yi)(yi)，或降低轉移(yi)(yi)的速(su)率和(he)/或嚴重(zhong)性。

本(ben)發明還提供(gong)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)組生物(wu)(wu)(wu)(wu)標記物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)活(huo)性(xing)(xing)概(gai)況(kuang)的(de)集合。如本(ben)文所用，術語“活(huo)性(xing)(xing)概(gai)況(kuang)”是指代表一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)種或多種生物(wu)(wu)(wu)(wu)標記物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)區別(bie)性(xing)(xing)特(te)征(zheng)(zheng)或特(te)性(xing)(xing)的(de)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)組數(shu)據(ju)。此(ci)類(lei)特(te)征(zheng)(zheng)或特(te)性(xing)(xing)包括但(dan)不(bu)限(xian)于轉錄(lu)物(wu)(wu)(wu)(wu)豐度、轉錄(lu)物(wu)(wu)(wu)(wu)穩定(ding)性(xing)(xing)、轉錄(lu)速率、轉譯速率、轉譯后修飾、蛋(dan)白質(zhi)豐度、蛋(dan)白質(zhi)穩定(ding)性(xing)(xing)和/或蛋(dan)白質(zhi)酶活(huo)性(xing)(xing)等。在一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)方案(an)中(zhong)(zhong)，活(huo)性(xing)(xing)概(gai)況(kuang)包含與各生物(wu)(wu)(wu)(wu)標記物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)基因表達(da)水平有關的(de)數(shu)據(ju)。在一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)方案(an)中(zhong)(zhong)，包含活(huo)性(xing)(xing)概(gai)況(kuang)的(de)集合是獲(huo)自特(te)定(ding)受試者(zhe)(zhe)群(qun)。在一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)方案(an)中(zhong)(zhong)，特(te)定(ding)受試者(zhe)(zhe)群(qun)由(you)臨床上正(zheng)常(chang)的(de)受試者(zhe)(zhe)組成。在一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)方案(an)中(zhong)(zhong)，所述群(qun)體(ti)由(you)對(dui)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)種或多種本(ben)發明的(de)抗(kang)黑(hei)素瘤(liu)劑(ji)有反應的(de)患(huan)者(zhe)(zhe)組成。在一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)方案(an)中(zhong)(zhong)，所述群(qun)體(ti)由(you)對(dui)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)種或多種本(ben)發明的(de)抗(kang)黑(hei)素瘤(liu)劑(ji)不(bu)敏感的(de)患(huan)者(zhe)(zhe)組成。

在一(yi)些實(shi)(shi)施(shi)方(fang)案中，所述集合包含(han)在一(yi)個(ge)或(huo)多個(ge)方(fang)面中在統計(ji)學(xue)上(shang)(shang)均(jun)勻、例如在描述活(huo)性概況(kuang)的(de)特(te)征和(he)特(te)性的(de)一(yi)個(ge)或(huo)多個(ge)定(ding)(ding)(ding)量或(huo)半定(ding)(ding)(ding)量參數(shu)(shu)中在統計(ji)學(xue)上(shang)(shang)均(jun)勻的(de)活(huo)性概況(kuang)。在一(yi)些實(shi)(shi)施(shi)方(fang)案中，定(ding)(ding)(ding)量參數(shu)(shu)包括但不限(xian)于轉(zhuan)錄物(wu)豐度(du)、轉(zhuan)錄物(wu)穩定(ding)(ding)(ding)性、轉(zhuan)錄速率(lv)、轉(zhuan)譯速率(lv)、轉(zhuan)譯后修飾、蛋(dan)(dan)白(bai)質(zhi)豐度(du)、蛋(dan)(dan)白(bai)質(zhi)穩定(ding)(ding)(ding)性和(he)/或(huo)蛋(dan)(dan)白(bai)質(zhi)酶活(huo)性等。一(yi)組活(huo)性概況(kuang)在一(yi)個(ge)或(huo)多個(ge)方(fang)面中在統計(ji)學(xue)上(shang)(shang)均(jun)勻與否可通過本領(ling)域技術人員已知的(de)任何適(shi)合的(de)統計(ji)檢驗和(he)/或(huo)算法來確定(ding)(ding)(ding)。

在一(yi)(yi)些實施方案中，生(sheng)物(wu)(wu)(wu)標記物(wu)(wu)(wu)中的(de)(de)一(yi)(yi)者或(huo)(huo)多(duo)者響應于治(zhi)療而增加其(qi)活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)。在一(yi)(yi)些實施方案中，生(sheng)物(wu)(wu)(wu)標記物(wu)(wu)(wu)中的(de)(de)一(yi)(yi)者或(huo)(huo)多(duo)者響應于治(zhi)療而降低其(qi)活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)。在一(yi)(yi)些實施方案中，生(sheng)物(wu)(wu)(wu)標記物(wu)(wu)(wu)中的(de)(de)一(yi)(yi)者或(huo)(huo)多(duo)者響應于治(zhi)療而保持其(qi)活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)。如(ru)本文所(suo)用，生(sheng)物(wu)(wu)(wu)標記物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)可為(wei)在基因(yin)(yin)組dna階段(duan)、轉(zhuan)(zhuan)錄階段(duan)、轉(zhuan)(zhuan)錄后階段(duan)、轉(zhuan)(zhuan)譯(yi)階段(duan)、轉(zhuan)(zhuan)譯(yi)后階段(duan)的(de)(de)參(can)數，包括但不(bu)限于基因(yin)(yin)活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)、rna活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)和蛋白(bai)質(zhi)(zhi)活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)。基因(yin)(yin)活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)可為(wei)基因(yin)(yin)拷貝數、基因(yin)(yin)擴增數或(huo)(huo)啟動子活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)等(deng)。rna活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)可為(wei)mrna豐度、合成(cheng)速(su)率(lv)(lv)和/或(huo)(huo)穩定性(xing)(xing)(xing)等(deng)。蛋白(bai)質(zhi)(zhi)活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)可為(wei)蛋白(bai)質(zhi)(zhi)豐度、合成(cheng)速(su)率(lv)(lv)、穩定性(xing)(xing)(xing)、酶活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)、磷酸化速(su)率(lv)(lv)、修飾、結(jie)合活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)等(deng)。

如本文所用，當生(sheng)物標記(ji)物的(de)水(shui)平達到預定標準(zhun)水(shui)平的(de)水(shui)平準(zhun)時，稱(cheng)其(qi)為歸一化(hua)。

如本文(wen)所用，當生物標記物的(de)(de)(de)水(shui)平使(shi)其(qi)離開(kai)預定(ding)標準水(shui)平的(de)(de)(de)水(shui)平的(de)(de)(de)速度(du)降低時，稱其(qi)為穩(wen)定(ding)化。

在(zai)一(yi)(yi)些(xie)實施(shi)方案(an)中，確(que)定(ding)(ding)在(zai)受(shou)試者(zhe)(zhe)中本發明的(de)(de)一(yi)(yi)種(zhong)或(huo)多(duo)種(zhong)生物(wu)(wu)標(biao)記物(wu)(wu)的(de)(de)活性(xing)(xing)概(gai)況(kuang)(kuang)，且將其與預(yu)定(ding)(ding)標(biao)準水平(ping)相比較。如本文所(suo)用，術語“預(yu)定(ding)(ding)標(biao)準水平(ping)”或(huo)“預(yu)定(ding)(ding)活性(xing)(xing)概(gai)況(kuang)(kuang)”是(shi)指(zhi)代表在(zai)特定(ding)(ding)群體(ti)中一(yi)(yi)種(zhong)或(huo)多(duo)種(zhong)生物(wu)(wu)標(biao)記物(wu)(wu)的(de)(de)平(ping)均、代表性(xing)(xing)特征(zheng)或(huo)特性(xing)(xing)的(de)(de)標(biao)準化(hua)數(shu)據(ju)或(huo)數(shu)據(ju)集。此類特征(zheng)或(huo)特性(xing)(xing)包括但不限(xian)于基因拷貝數(shu)、基因擴增、轉(zhuan)錄物(wu)(wu)豐度(du)(du)、轉(zhuan)錄物(wu)(wu)穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)、轉(zhuan)錄速率、轉(zhuan)譯(yi)速率、轉(zhuan)譯(yi)后修飾、蛋(dan)(dan)白質豐度(du)(du)、蛋(dan)(dan)白質穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)和/或(huo)蛋(dan)(dan)白質酶活性(xing)(xing)等。在(zai)一(yi)(yi)些(xie)實施(shi)方案(an)中，受(shou)試者(zhe)(zhe)的(de)(de)特定(ding)(ding)群體(ti)是(shi)由(you)約5、約10、約20、約50、約100、約200、約300、約400、約500、約1000、約5000、約10k或(huo)更多(duo)個(ge)別(bie)受(shou)試者(zhe)(zhe)組成。預(yu)定(ding)(ding)活性(xing)(xing)概(gai)況(kuang)(kuang)可為在(zai)受(shou)試者(zhe)(zhe)的(de)(de)特定(ding)(ding)群體(ti)已全部暴露(lu)于藥物(wu)(wu)之(zhi)前、期間或(huo)之(zhi)后收(shou)集的(de)(de)標(biao)準化(hua)數(shu)據(ju)或(huo)數(shu)據(ju)集。在(zai)一(yi)(yi)些(xie)實施(shi)方案(an)中，特定(ding)(ding)群體(ti)是(shi)由(you)對給定(ding)(ding)藥物(wu)(wu)有反應的(de)(de)受(shou)試者(zhe)(zhe)組成。

在一些實施方(fang)(fang)案中(zhong)，當受(shou)試者(zhe)(zhe)(zhe)暴露于藥物(wu)(wu)時(shi)(shi)，當本(ben)發明的(de)生物(wu)(wu)標記物(wu)(wu)中(zhong)的(de)一者(zhe)(zhe)(zhe)或(huo)多者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)水(shui)平朝(chao)向(xiang)預(yu)定標準水(shui)平增加或(huo)降低時(shi)(shi)，或(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)當藥物(wu)(wu)修改本(ben)發明的(de)一種或(huo)多種生物(wu)(wu)標記物(wu)(wu)與(yu)安慰劑相比的(de)水(shui)平變化速度時(shi)(shi)，受(shou)試者(zhe)(zhe)(zhe)對用于治療的(de)藥物(wu)(wu)“有反(fan)應”。關(guan)于與(yu)檢測、定量和(he)比較(jiao)生物(wu)(wu)標記物(wu)(wu)水(shui)平有關(guan)的(de)方(fang)(fang)法，參(can)見例如currentprotocolsinmolecularbiology，編(bian)(bian)者(zhe)(zhe)(zhe)ausubel，frederickm.(2010)；currentprotocolsinproteinsciencelast，編(bian)(bian)者(zhe)(zhe)(zhe)coligan，johne.等人(2010)；currentprotocolsinnucleicacidchemistry，編(bian)(bian)者(zhe)(zhe)(zhe)egli，martin(2010)；currentprotocolsinbioinformatics，編(bian)(bian)者(zhe)(zhe)(zhe)baxevanis，andreasd.(2010)；和(he)molecularcloning：alaboratorymanual，第三版(ban)，sambrook，joseph(2001)，全部文獻均(jun)以引用的(de)方(fang)(fang)式整體并入本(ben)文中(zhong)。

在某(mou)些實施方案中(zhong)，當測(ce)量(liang)(liang)生物(wu)標記物(wu)或(huo)(huo)其(qi)它治療指示物(wu)時(shi)，“增(zeng)加”或(huo)(huo)“降低”量(liang)(liang)或(huo)(huo)水平(ping)可(ke)(ke)(ke)包括“統計學上顯(xian)著(zhu)的(de)”量(liang)(liang)。如(ru)果一(yi)個(ge)(ge)結(jie)果不可(ke)(ke)(ke)能偶(ou)然(ran)發(fa)生，則典型地將其(qi)稱為(wei)(wei)(wei)統計學上顯(xian)著(zhu)的(de)。檢驗(yan)的(de)顯(xian)著(zhu)性水平(ping)或(huo)(huo)結(jie)果傳統上與為(wei)(wei)(wei)接受一(yi)個(ge)(ge)事(shi)件不可(ke)(ke)(ke)能偶(ou)然(ran)產生所(suo)需的(de)證據的(de)量(liang)(liang)有關(guan)。在某(mou)些情況(kuang)下，統計顯(xian)著(zhu)性可(ke)(ke)(ke)定(ding)(ding)義(yi)為(wei)(wei)(wei)當虛無假設實際上真實時(shi)作出排除虛無假設的(de)決(jue)定(ding)(ding)(一(yi)種稱為(wei)(wei)(wei)i型錯(cuo)誤或(huo)(huo)“假陽性確定(ding)(ding)”的(de)決(jue)定(ding)(ding))的(de)概率。此決(jue)定(ding)(ding)往往是(shi)使用(yong)(yong)p值(zhi)來作出：如(ru)果p值(zhi)小(xiao)于顯(xian)著(zhu)性水平(ping)，則排除虛無假設。p值(zhi)越小(xiao)，結(jie)果越顯(xian)著(zhu)。還可(ke)(ke)(ke)使用(yong)(yong)貝(bei)葉斯因子(bayesfactor)來確定(ding)(ding)(參見(jian)例如(ru)goodmans.，anninternmed.130：1005-13，1999)。在一(yi)些實施方案中(zhong)，“增(zeng)加”或(huo)(huo)“降低”的(de)量(liang)(liang)或(huo)(huo)水平(ping)比預定(ding)(ding)標準的(de)量(liang)(liang)高或(huo)(huo)低約1.1倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、1.2倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、1.3倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、1.4倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、1.5倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、2倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、2.5倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、3倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、3.5倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、4倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、4.5倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、5倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、6倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、7倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、8倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、9倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、10倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、15倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、20倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、25倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、30倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)、40倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)或(huo)(huo)50倍(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)(bei)，或(huo)(huo)為(wei)(wei)(wei)一(yi)個(ge)(ge)測(ce)定(ding)(ding)時(shi)間(jian)點相對(dui)于上一(yi)個(ge)(ge)時(shi)間(jian)點或(huo)(huo)早期時(shi)間(jian)點的(de)量(liang)(liang)。

還提(ti)(ti)供用于監測活(huo)性劑在(zai)癌癥治(zhi)療(liao)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)功(gong)效的(de)(de)方(fang)(fang)法(fa)。這些(xie)(xie)方(fang)(fang)法(fa)包括測定在(zai)來(lai)自患者的(de)(de)生(sheng)物(wu)樣品中(zhong)(zhong)(zhong)本(ben)發明的(de)(de)一(yi)(yi)種或(huo)多種生(sheng)物(wu)標記物(wu)的(de)(de)活(huo)性，且將關于生(sheng)物(wu)標記物(wu)的(de)(de)該信息提(ti)(ti)供給一(yi)(yi)個實(shi)體，所(suo)述(shu)(shu)實(shi)體基(ji)于生(sheng)物(wu)標記物(wu)信息提(ti)(ti)供對治(zhi)療(liao)或(huo)功(gong)效的(de)(de)判定或(huo)評估。在(zai)一(yi)(yi)些(xie)(xie)實(shi)施(shi)方(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)(zhong)，生(sheng)物(wu)標記物(wu)活(huo)性是(shi)在(zai)攝入(ru)至少一(yi)(yi)種劑量的(de)(de)本(ben)發明活(huo)性劑期間或(huo)在(zai)其(qi)之(zhi)后(hou)測定。在(zai)一(yi)(yi)些(xie)(xie)實(shi)施(shi)方(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)(zhong)，如果人類(lei)受試者滿(man)足一(yi)(yi)個或(huo)多個以(yi)下所(suo)描述(shu)(shu)的(de)(de)選(xuan)擇準(zhun)則(ze)(ze)，則(ze)(ze)所(suo)述(shu)(shu)實(shi)體可提(ti)(ti)供應使用或(huo)應繼續使用活(huo)性劑進行治(zhi)療(liao)的(de)(de)判定：

·人(ren)類(lei)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)在當(dang)同一(yi)人(ren)類(lei)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)在治療之(zhi)前相比時(shi)具(ju)有(you)降(jiang)低水平的(de)il-1β活(huo)性，和(he)/或(huo)(huo)當(dang)比較(jiao)對本發明的(de)治療有(you)反應的(de)人(ren)類(lei)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)或(huo)(huo)一(yi)組(zu)人(ren)類(lei)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)時(shi)具(ju)有(you)il-1β活(huo)性的(de)歸一(yi)化或(huo)(huo)穩(wen)定化；

·人(ren)類受(shou)試者當(dang)與同一(yi)人(ren)類受(shou)試者在(zai)治(zhi)(zhi)療(liao)之前相比(bi)時具有(you)增加水(shui)平的(de)il-4活(huo)性(xing)(xing)，和(he)/或(huo)當(dang)比(bi)較(jiao)對本發明的(de)治(zhi)(zhi)療(liao)有(you)反(fan)應的(de)人(ren)類受(shou)試者或(huo)一(yi)組人(ren)類受(shou)試者時具有(you)il-4活(huo)性(xing)(xing)的(de)歸一(yi)化或(huo)穩(wen)定(ding)化；

·人類(lei)受(shou)試者(zhe)當(dang)與同一(yi)(yi)人類(lei)受(shou)試者(zhe)在治(zhi)療之前相比時具有降低水平的(de)il-6活(huo)性(xing)，和/或(huo)(huo)(huo)當(dang)比較對本發明的(de)治(zhi)療有反應的(de)人類(lei)受(shou)試者(zhe)或(huo)(huo)(huo)一(yi)(yi)組人類(lei)受(shou)試者(zhe)時具有il-1β活(huo)性(xing)的(de)歸一(yi)(yi)化或(huo)(huo)(huo)穩定化；

·人(ren)類受試者(zhe)當與同(tong)一(yi)人(ren)類受試者(zhe)在治(zhi)療之(zhi)前相比(bi)時具(ju)有降低水平的(de)(de)il-10活性(xing)，和/或當比(bi)較對本發明(ming)的(de)(de)治(zhi)療有反(fan)應的(de)(de)人(ren)類受試者(zhe)或一(yi)組人(ren)類受試者(zhe)時具(ju)有il-1β活性(xing)的(de)(de)歸一(yi)化或穩定(ding)化。

用(yong)(yong)于(yu)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)諸如rna或(huo)dna的(de)(de)核(he)酸(suan)的(de)(de)水平的(de)(de)方(fang)法(fa)已充分(fen)描(miao)述，且為(wei)本領域(yu)技術(shu)人員(yuan)熟知的(de)(de)。用(yong)(yong)于(yu)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)rna的(de)(de)方(fang)法(fa)可包(bao)括但(dan)不限于(yu)rt-pcr、northern印跡分(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)、基因表達分(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)、微(wei)陣(zhen)列分(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)、基因表達芯片分(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)、雜(za)交技術(shu)(包(bao)括fish)、表達珠粒芯片陣(zhen)列和色(se)譜法(fa)以及(ji)本領域(yu)中已知的(de)(de)任(ren)何其它技術(shu)。用(yong)(yong)于(yu)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)dna的(de)(de)方(fang)法(fa)可包(bao)括但(dan)不限于(yu)pcr、實時(shi)pcr、數字pcr、雜(za)交(包(bao)括fish)、微(wei)陣(zhen)列分(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)、snp檢(jian)(jian)(jian)測(ce)測(ce)定、snp基因分(fen)型(xing)測(ce)定和色(se)譜法(fa)以及(ji)本領域(yu)中已知的(de)(de)任(ren)何其它技術(shu)。

用(yong)于(yu)(yu)檢測(ce)(ce)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)和(he)多肽的(de)(de)方(fang)法可(ke)包(bao)括(kuo)但不(bu)限于(yu)(yu)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)濃(nong)(nong)度的(de)(de)分(fen)(fen)光光度測(ce)(ce)定(ding)、定(ding)量(liang)氨基酸分(fen)(fen)析、蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)濃(nong)(nong)度測(ce)(ce)定(ding)、色譜測(ce)(ce)定(ding)、western印跡分(fen)(fen)析、凝膠電泳(繼之以包(bao)括(kuo)但不(bu)限于(yu)(yu)考馬斯(si)藍(coomassieblue)、銀染色、賽(sai)博綠(sybergreen)、賽(sai)博金(sybergold)的(de)(de)染色程序(xu))、雜交、多重(zhong)細胞因(yin)子測(ce)(ce)定(ding)、免(mian)疫測(ce)(ce)定(ding)、elisa、二喹啉甲(jia)酸(bca)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)測(ce)(ce)定(ding)、布(bu)拉德(de)福(fu)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)測(ce)(ce)定(ding)(bradfordproteinassay)和(he)勞(lao)里蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)測(ce)(ce)定(ding)(lowryproteinassay)以及本領域中已知(zhi)的(de)(de)任何其(qi)它技術。蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)檢測(ce)(ce)還(huan)可(ke)包(bao)括(kuo)檢測(ce)(ce)穩定(ding)或活性(xing)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)的(de)(de)水平(ping)，且還(huan)可(ke)使用(yong)諸如以下(xia)的(de)(de)方(fang)法：動態測(ce)(ce)定(ding)、激(ji)酶(mei)測(ce)(ce)定(ding)、酶(mei)測(ce)(ce)定(ding)和(he)轉譯后(hou)修飾測(ce)(ce)定(ding)(例如用(yong)于(yu)(yu)確定(ding)磷酸化和(he)糖基化狀態的(de)(de)測(ce)(ce)定(ding))。

關于與檢(jian)測、定量和(he)比較(jiao)生(sheng)物標記(ji)物水平有關的(de)(de)更多方(fang)法，參見例如currentprotocolsinmolecularbiology，編(bian)者ausubel，frederickm.(2010)；currentprotocolsinproteinsciencelast，編(bian)者coligan，johne.等人(ren)(2010)；currentprotocolsinnucleicacidchemistry，編(bian)者egli，martin(2010)；currentprotocolsinbioinformatics，編(bian)者baxevanis，andreasd.(2010)；和(he)molecularcloning：alaboratorymanual，第三版(ban)，sambrook，joseph(2001)，所有所述(shu)文獻均以引(yin)用(yong)的(de)(de)方(fang)式整體并(bing)入本(ben)文中。

在一(yi)些實施方案中，關(guan)于生物(wu)標記(ji)物(wu)的信息(xi)是(shi)獲自(zi)一(yi)個或多個測(ce)(ce)(ce)試。測(ce)(ce)(ce)試可由受(shou)試者(zhe)(zhe)自(zi)己(ji)、由醫(yi)生、由護(hu)士、由測(ce)(ce)(ce)試實驗室、由健(jian)康(kang)護(hu)理提供(gong)者(zhe)(zhe)或能(neng)夠進(jin)行(xing)測(ce)(ce)(ce)試的任(ren)何其(qi)它參(can)與者(zhe)(zhe)來進(jin)行(xing)。然后，含有(you)生物(wu)標記(ji)物(wu)信息(xi)的測(ce)(ce)(ce)試結果可由相(xiang)同參(can)與者(zhe)(zhe)或由諸(zhu)如以(yi)(yi)下(xia)的第二參(can)與者(zhe)(zhe)進(jin)行(xing)分(fen)析(xi)(xi)：受(shou)試者(zhe)(zhe)自(zi)己(ji)、醫(yi)生、護(hu)士、測(ce)(ce)(ce)試實驗室、健(jian)康(kang)護(hu)理提供(gong)者(zhe)(zhe)、醫(yi)師、臨床試驗員工(gong)、醫(yi)院、實驗室、研究(jiu)所或能(neng)夠分(fen)析(xi)(xi)測(ce)(ce)(ce)試以(yi)(yi)確定受(shou)試者(zhe)(zhe)是(shi)否對藥(yao)物(wu)有(you)反應的任(ren)何其(qi)它參(can)與者(zhe)(zhe)。

之后實(shi)(shi)施例(li)說明本發明的(de)各個方面(mian)。當然，所述實(shi)(shi)施例(li)應理解為(wei)僅僅說明本發明的(de)僅某些實(shi)(shi)施例(li)，且(qie)不對(dui)本發明的(de)范圍構成限(xian)制。

實施例

實施例1

在皮下b16f10鼠黑素(su)瘤模型中通過胸(xiong)腺素(su)治療黑素(su)瘤

b16f10鼠黑素瘤模型是通過連續選擇轉移性克隆而衍生自mb16細胞株。產生b16f1至b16f10(atcc編號crl-6475^tm)，其(qi)中f10在小(xiao)鼠中傳代10次，且(qie)因(yin)此(ci)具高度轉(zhuan)移(yi)性。此(ci)模(mo)型廣泛用(yong)(yong)于研究(jiu)轉(zhuan)移(yi)機制、評估癌(ai)癥治(zhi)療劑。其(qi)也是用(yong)(yong)于癌(ai)癥免疫治(zhi)療的最(zui)常見同基因(yin)模(mo)型之一。皮(pi)下與實(shi)驗轉(zhuan)移(yi)模(mo)型均非(fei)常適用(yong)(yong)。

為研究胸(xiong)腺(xian)素(su)在(zai)治療(liao)黑素(su)瘤中的(de)(de)作用(yong)，在(zai)兩(liang)次分開的(de)(de)研究中向接種b16f10的(de)(de)小(xiao)鼠施(shi)用(yong)胸(xiong)腺(xian)素(su)α肽(zadaxin)：

表1.1號研究設計

表2.2號研究設計

在(zai)整(zheng)個研(yan)(yan)究中監測腫瘤(liu)體積和體重(zhong)。在(zai)分開(kai)的歷史對照(zhao)(zhao)研(yan)(yan)究中，向陽性對照(zhao)(zhao)組(zu)施用(yong)(yong)順鉑。在(zai)所有(you)研(yan)(yan)究中，陰(yin)性對照(zhao)(zhao)組(zu)僅施用(yong)(yong)媒介物。

用(yong)順(shun)鉑(bo)處理(li)的(de)b16f10小(xiao)(xiao)鼠典(dian)型地(di)顯(xian)(xian)示減小(xiao)(xiao)的(de)腫瘤體積(圖1a和(he)表(biao)3)。然而，這些小(xiao)(xiao)鼠還因順(shun)鉑(bo)的(de)毒性(xing)而具有顯(xian)(xian)著減輕的(de)體重(圖1b)。

表3用順(shun)鉑處理(li)的b16f10小(xiao)鼠的腫瘤尺寸

用zadaxin^tm(胸腺法新)進(jin)行給藥的具有b16f10衍生(sheng)腫(zhong)瘤的動物在所有所測(ce)試劑量(liang)下均展現與媒介物處理組相比(bi)有所減緩的腫(zhong)瘤生(sheng)長(圖2和圖3)。

在研究i中，在腫瘤接種后第14天，媒介物處理組的平均腫瘤尺寸(組1)達到1,995mm³。用0.2mg/kg和2mg/kg的ta1處理在腫瘤接種后第14天產生顯著抗腫瘤活性。平均腫瘤尺寸為1,148mm3(t/c值＝57.56％，p值＜0.001)和1,384mm³(t/c值＝69.36％，p值＝0.006)，且在1,140mm³的腫瘤尺寸下(xia)腫瘤生長分別延遲1.5和0.5天(tian)。用6mg/kg的ta1處(chu)理可延遲腫瘤生長，但降低(di)程度(du)未達到顯著差異(p值(zhi)＝0.146)。此外，0.2mg/kg下(xia)的ta1與(yu)6mg/kg下(xia)的ta1相比產生更佳(jia)抗腫瘤活性。

此外，未在組間(jian)觀(guan)測到(dao)顯(xian)著重量(liang)變化。因此，胸腺素可(ke)用于治療黑素瘤。

實施例2

生物標記物研究

在上文所描述的研究中，測試了一組可能的生物標記物，其包括il-7、il-18、trem-1、ifn-α、降鈣素原、gm-csf、il-1α、ifn-γ、tnfα、il-2、il-4、il-5、il-6、il-10、il-12p70和il-1β。在通過媒介物或zadaxin^tm(胸(xiong)腺法新)處理的(de)小鼠中(zhong)的(de)一些特定生物(wu)(wu)標記物(wu)(wu)的(de)濃度顯示于(yu)圖4a至(zhi)圖4d中(zhong)。結果表明這些生物(wu)(wu)標記物(wu)(wu)可用于(yu)評(ping)估癌癥(zheng)治療(單一藥劑(ji)或組合療法)的(de)功效(xiao)，以(yi)選(xuan)擇(ze)進行有效(xiao)治療的(de)患者，且優(you)化臨床研究或治療的(de)劑(ji)量(liang)和/或方案。

在另一(yi)研究(jiu)中(zhong)，通過elisa分析使用不同處理的c57bl/6小鼠(shu)(shu)中(zhong)在系(xi)統性b16f10鼠(shu)(shu)黑(hei)素(su)瘤模型的血清樣品中(zhong)的8種細胞(bao)因子(ifnγ、il-1β、il-4、il-5、il-6、il-10、il-12、tnfα)。處理為：

1.媒介物，每天兩(liang)次(ci)，10天，皮下

2.pd-1抗體(ti)，每只(zhi)小鼠100ug，每周兩次，2周，腹膜內

3.ta1，每只小鼠0.486ug，每天兩次，10天，皮下

4.ta1，每只小(xiao)鼠4.86ug，每天兩次(ci)，10天，皮下

5.ta1，每只小鼠48.6ug，每天兩次，10天，皮下

6.pd-1抗體+ta1(每(mei)(mei)只小鼠(shu)100ug+每(mei)(mei)只小鼠(shu)0.486ug；每(mei)(mei)周(zhou)兩次，2周(zhou)+每(mei)(mei)天兩次，10天，腹(fu)膜內+皮下)

7.pd-1抗體(ti)+ta1(每只小鼠100ug+每只小鼠4.86ug，每周兩次，2周+每天兩次，10天，腹膜(mo)內+皮下)

8.pd-1抗體+ta1(每(mei)(mei)只小鼠100ug+每(mei)(mei)只小鼠48.6ug；每(mei)(mei)周兩(liang)次(ci)，2周+每(mei)(mei)天兩(liang)次(ci)，10天，腹膜內(nei)+皮下)

9.環磷酰胺，300mg/kg，每天一(yi)次，1天，腹膜內(nei)

在處(chu)理之(zhi)后小鼠中(zhong)的(de)這(zhe)些生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標(biao)記(ji)物(wu)(wu)的(de)濃度顯(xian)示于圖4e至4l中(zhong)。結果(guo)表明這(zhe)些生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標(biao)記(ji)物(wu)(wu)可受束縛于胸腺(xian)素(su)作用機(ji)制，或(huo)用作藥效動力學標(biao)記(ji)物(wu)(wu)。

實施例3

在b16f10小(xiao)鼠(shu)肺轉移黑素瘤模型中通過胸腺素治療黑素瘤

材料和方法

小鼠：在研究第1天雌性b6d2f1/crl小鼠(charlesriver)為9周齡且具有19.2至24.5g的體重范圍。為動物飼喂不限量的水(逆滲透，1ppmcl)和由18.0％粗蛋白、5.0％粗脂肪和5.0％粗纖維組成的經nih31改善且經照射的lab。將小鼠放于靜態微隔離器中的經照射enrich-o’cobs^tm墊草上，在20-22℃(68-72°f)和(he)(he)(he)40-60％濕度下進(jin)行12小時光循環(huan)。drs-nc尤其符合實驗室動物護(hu)理和(he)(he)(he)使用(yong)指南(guideforcareanduseoflaboratoryanimals)關于(yu)約(yue)束、飼養、手術程(cheng)序(xu)、飼喂和(he)(he)(he)流體調節(jie)和(he)(he)(he)獸醫學護(hu)理的建議(yi)。在drs-nc下的動物護(hu)理和(he)(he)(he)使用(yong)程(cheng)序(xu)由國際實驗室動物護(hu)理評估和(he)(he)(he)認證協會(hui)(associationforassessmentandaccreditationoflaboratoryanimalcareinternational)認證，從而(er)確保遵從關于(yu)實驗室動物護(hu)理和(he)(he)(he)使用(yong)的已接受標準(zhun)。

體內植入：如表1中所示，將測試小鼠分為五個處理組(n＝10)。包括第六組動物作為“查看(look-see)”組(n＝9)。在對數生長階段期間收獲b16-f10細胞，且以每毫升7.5x10⁵個細胞的濃度再懸浮于pbs中。在研究第1天，各小鼠接受1.5x10⁵個b16-f10細胞(bao)(0.2ml細胞(bao)懸浮(fu)液)靜脈(mo)內(i.v.)尾(wei)部靜脈(mo)注射。

測試(shi)制品(pin)：抗(kang)(kang)pd1α肽(編(bian)(bian)號(hao)為(wei)(wei)抗(kang)(kang)pd-1-sce，批號(hao)5177/0214)和胸腺素(su)α-1肽(胸腺法新，編(bian)(bian)號(hao)命(ming)名為(wei)(wei)sr1，批號(hao)1402-224)。drs-nc在內部測試(shi)期間出于(yu)(yu)保(bao)密的(de)(de)目的(de)(de)分配編(bian)(bian)號(hao)名。包括(kuo)環(huan)磷酰(xian)胺(baxterpharmaceutical，批號(hao)2e718f，接收于(yu)(yu)6/7/2013)作(zuo)為(wei)(wei)參考對照。sr1是以凍干粉(fen)末(90.7％游離堿)形式提供(gong)且(qie)溶解于(yu)(yu)pbs中以產(chan)生(sheng)(sheng)22.051mg/ml給(gei)(gei)藥(yao)溶液(ye)，其以10ml/kg的(de)(de)給(gei)(gei)藥(yao)體(ti)(ti)積(ji)(ji)提供(gong)220.51mg/kg劑量。不根(gen)(gen)據(ju)體(ti)(ti)重(zhong)調(diao)整(zheng)(zheng)給(gei)(gei)藥(yao)。將抗(kang)(kang)pd-1-sce抗(kang)(kang)體(ti)(ti)稀釋于(yu)(yu)pbs中，產(chan)生(sheng)(sheng)10.0mg/ml給(gei)(gei)藥(yao)溶液(ye)，其以10ml/kg的(de)(de)給(gei)(gei)藥(yao)體(ti)(ti)積(ji)(ji)提供(gong)100mg/kg劑量。不根(gen)(gen)據(ju)體(ti)(ti)重(zhong)調(diao)整(zheng)(zheng)給(gei)(gei)藥(yao)。將環(huan)磷酰(xian)胺稀釋于(yu)(yu)鹽水中，產(chan)生(sheng)(sheng)15.0mg/ml給(gei)(gei)藥(yao)溶液(ye)，其以15ml/kg的(de)(de)給(gei)(gei)藥(yao)體(ti)(ti)積(ji)(ji)提供(gong)300mg/kg劑量。根(gen)(gen)據(ju)體(ti)(ti)重(zhong)調(diao)整(zheng)(zheng)給(gei)(gei)藥(yao)。環(huan)磷酰(xian)胺是在研究(jiu)開始(shi)時一次性(xing)制備(bei)且(qie)儲(chu)存于(yu)(yu)4℃下。

處理(li)：表4a呈現處理(li)計(ji)劃的概述：

組(zu)1動物皮下接受pbs(每天兩次(ci)直至結束)且充當對照處理組(zu)。

組(zu)2以(yi)220.51mg/kg(200mg/kg游離堿)皮下接受sr1(每(mei)天(tian)兩次直(zhi)至結(jie)束)。

組3接受以100mg/kg腹(fu)膜內施用的抗(kang)pd-1-sce(每周(zhou)兩次，3周(zhou))。

組4接受分別以220.51mg/kg皮下(每(mei)天(tian)兩次(ci)直至結(jie)束)和100mg/kg腹(fu)膜內(每(mei)周兩次(ci)，3周)施用的(de)sr1與抗pd-1-sce。

組5設定為陽(yang)性對照組，且(qie)以300mg/kg腹膜內接受(shou)環磷酰(xian)胺(每天(tian)一(yi)次，1天(tian))。

組6設定為“查(cha)看”動物且未接受處理。

終(zhong)(zhong)點：b16met-e117研究(jiu)的終(zhong)(zhong)點定(ding)義為(wei)每一幅(fu)肺(fei)(perlungset)100處轉移(yi)(yi)。在(zai)(zai)第(di)9天(tian)開始以三天(tian)時(shi)間(jian)間(jian)隔將“查看”組(zu)(zu)的兩至三只(zhi)動物(wu)安(an)樂(le)死(si)，且(qie)(qie)對(dui)肺(fei)遷(qian)移(yi)(yi)性(xing)病(bing)灶進(jin)行(xing)計(ji)數(shu)(shu)(shu)。通過將在(zai)(zai)右肺(fei)的上腔(qiang)、中(zhong)腔(qiang)、下(xia)腔(qiang)和后腔(qiang)靜脈葉中(zhong)所(suo)計(ji)算(suan)的病(bing)灶數(shu)(shu)(shu)目加上左肺(fei)中(zhong)所(suo)計(ji)算(suan)的病(bing)灶數(shu)(shu)(shu)目獲得總計(ji)數(shu)(shu)(shu)。在(zai)(zai)第(di)16天(tian)終(zhong)(zhong)止研究(jiu)，且(qie)(qie)將所(suo)有動物(wu)安(an)樂(le)死(si)且(qie)(qie)對(dui)其轉移(yi)(yi)進(jin)行(xing)計(ji)數(shu)(shu)(shu)。抑(yi)制百分比(bi)(bi)定(ding)義為(wei)指(zhi)定(ding)對(dui)照組(zu)(zu)的遷(qian)移(yi)(yi)性(xing)病(bing)灶數(shu)(shu)(shu)目與藥物(wu)處理組(zu)(zu)的遷(qian)移(yi)(yi)性(xing)病(bing)灶數(shu)(shu)(shu)目之(zhi)間(jian)的差異，以指(zhi)定(ding)對(dui)照組(zu)(zu)的遷(qian)移(yi)(yi)性(xing)病(bing)灶數(shu)(shu)(shu)目的百分比(bi)(bi)表(biao)示：

抑(yi)制％＝[1-(藥物(wu)處理(li)組(zu)病灶數(shu)目/對照組(zu)病灶數(shu)目)]x100

毒性(xing)(xing)：在(zai)研(yan)究(jiu)(jiu)的頭五天中的每天和(he)其后每周兩(liang)次將動(dong)(dong)物稱重(zhong)(zhong)。經常(chang)觀測小鼠(shu)是否(fou)有(you)任何(he)有(you)害、治(zhi)療(liao)相(xiang)關副作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)的明顯跡象(xiang)，且(qie)(qie)當觀測到(dao)時，記錄(lu)毒性(xing)(xing)臨(lin)床跡象(xiang)。可接受的毒性(xing)(xing)定(ding)義(yi)為(wei)在(zai)研(yan)究(jiu)(jiu)期(qi)(qi)間組平均體重(zhong)(zhong)減輕小于20％，且(qie)(qie)在(zai)十(shi)個所處(chu)理動(dong)(dong)物中不(bu)超過一例治(zhi)療(liao)相(xiang)關(tr)死(si)亡(wang)(wang)。產(chan)生較大(da)毒性(xing)(xing)的任何(he)給藥(yao)方案均視為(wei)超過最大(da)耐受劑量(mtd)。如(ru)果如(ru)由臨(lin)床跡象(xiang)和(he)/或尸(shi)檢所證實(shi)，死(si)亡(wang)(wang)可歸(gui)因(yin)于治(zhi)療(liao)副作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)，或者(zhe)如(ru)果其歸(gui)因(yin)于在(zai)給藥(yao)期(qi)(qi)期(qi)(qi)間或最后劑量十(shi)四天內的未(wei)知原因(yin)，則將死(si)亡(wang)(wang)歸(gui)類為(wei)tr。如(ru)果不(bu)存(cun)在(zai)死(si)亡(wang)(wang)與治(zhi)療(liao)副作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)有(you)關的證據，則將死(si)亡(wang)(wang)歸(gui)類為(wei)非治(zhi)療(liao)相(xiang)關(ntr)。

統(tong)(tong)(tong)計和圖解(jie)分(fen)析(xi)(xi)(xi)：使用用于windows6.02的(de)prism(graphpad)來(lai)(lai)進(jin)行所有圖解(jie)表示和統(tong)(tong)(tong)計分(fen)析(xi)(xi)(xi)。使用用于分(fen)析(xi)(xi)(xi)中值的(de)曼惠特尼u檢(jian)驗(mann-whitneyu-test)來(lai)(lai)確定對(dui)照組(zu)與處(chu)(chu)理組(zu)中的(de)第16天(tian)b16f10遷移(yi)性病灶(zao)之間(jian)的(de)統(tong)(tong)(tong)計顯著性。在p＝0.05下進(jin)行雙尾統(tong)(tong)(tong)計分(fen)析(xi)(xi)(xi)。創建“盒須”圖來(lai)(lai)顯示在第16天(tian)所計算的(de)各處(chu)(chu)理組(zu)的(de)遷移(yi)性病灶(zao)的(de)分(fen)布。

prism在p＞0.05下(xia)將結果報告(gao)為(wei)(wei)非(fei)顯(xian)(xian)(xian)著(zhu)(zhu)(ns)，在0.01＜p≤0.05下(xia)為(wei)(wei)顯(xian)(xian)(xian)著(zhu)(zhu)(用符號“*”表示(shi))，在0.001＜p≤0.01下(xia)為(wei)(wei)非(fei)常顯(xian)(xian)(xian)著(zhu)(zhu)(“**”)，且在p≤0.001下(xia)為(wei)(wei)極(ji)其顯(xian)(xian)(xian)著(zhu)(zhu)(“***”)。由于曼惠特尼u檢驗為(wei)(wei)對(dui)顯(xian)(xian)(xian)著(zhu)(zhu)性(xing)的檢驗，且不(bu)提供對(dui)各組(zu)之間的差異大小的估計(ji)，故(gu)在表4b中(zhong)將各顯(xian)(xian)(xian)著(zhu)(zhu)性(xing)等級報告(gao)為(wei)(wei)顯(xian)(xian)(xian)著(zhu)(zhu)或非(fei)顯(xian)(xian)(xian)著(zhu)(zhu)。

程序：

·在(zai)研究開始之前(1)天(tian)植入細胞。

·為59個cr雌性b6d2f1小鼠靜脈注射提供于0％matrigel中的1.5x10⁵個b16met腫瘤(liu)細胞(bao)

·尾部靜脈。

·細胞注(zhu)射體積為每只小(xiao)鼠0.2ml。

·開始日期的年齡(ling)：8至12周。

·體重：5/2然后每兩周一次(ci)至(zhi)結束

·轉移計數：在終點時

·緊接著報告(gao)任何不良反應或(huo)死(si)亡為rm、sd、rd或(huo)sh。

·單次觀測到＞30％體重損失(shi)(shi)或連續三次測量到＞25％體重損失(shi)(shi)的(de)任何個體動物將(jiang)安樂死。

·平均(jun)體(ti)重(zhong)損失＞20％或死亡率(lv)＞10％的任一組將停止給藥。

·該組不(bu)(bu)安樂死且(qie)使(shi)其恢(hui)復(fu)。在(zai)重(zhong)量減輕(qing)＞20％的(de)(de)組內(nei)，達到個(ge)體(ti)體(ti)重(zhong)損(sun)失終(zhong)點的(de)(de)個(ge)體(ti)將安樂死。若干組處理相(xiang)關體(ti)重(zhong)損(sun)失恢(hui)復(fu)至原重(zhong)量的(de)(de)10％以內(nei)，則可(ke)以較低劑(ji)量或較不(bu)(bu)頻繁的(de)(de)給藥時程恢(hui)復(fu)給藥。非處理體(ti)重(zhong)恢(hui)復(fu)％的(de)(de)例(li)外情(qing)況可(ke)根據個(ge)別情(qing)況而(er)被允(yun)許。

·終點：每一幅(fu)肺約100處轉(zhuan)移。

·根據crl-ncsop#687將(jiang)垂死動物安樂死。顯(xian)示呼吸窘迫跡象(xiang)的(de)動物還(huan)將(jiang)如(ru)上文所述進(jin)行安樂死。

腫(zhong)(zhong)瘤細(xi)胞(bao)培(pei)養：使b16met細(xi)胞(bao)在(zai)含有(you)10％胎牛(niu)血清、10mmhepes、2mm谷(gu)氨酰(xian)胺、每毫升100單位青霉(mei)素(su)(su)g鈉(na)、0.075％碳(tan)酸(suan)氫鈉(na)、25μg/ml慶大(da)霉(mei)素(su)(su)和100μg/ml硫酸(suan)鏈霉(mei)素(su)(su)的(de)rpmi1640培(pei)養基中生(sheng)長至對數生(sheng)長中期(qi)。將腫(zhong)(zhong)瘤細(xi)胞(bao)在(zai)組織(zhi)培(pei)養燒瓶(ping)中在(zai)濕潤孵育(yu)器(qi)中在(zai)37℃下(xia)在(zai)5％co2和95％空氣的(de)氛圍中加以培(pei)養。

研發b16f10小鼠肺轉移性黑素瘤模型。使約1.5x10⁵個b16-f10細胞(bao)(0.2ml細胞(bao)懸浮液)在體外生長且向(xiang)雌性b6d2f1/crl小鼠靜脈內施用(第(di)0天(tian))。在第(di)1天(tian)開(kai)始用測試藥劑進行給藥。

“查看”未(wei)處(chu)(chu)理組(zu)設定為經15天(tian)(tian)的(de)時(shi)(shi)間評估轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)數(shu)(shu)(shu)(shu)目(mu)(mu)。在第(di)9天(tian)(tian)，將“查看”組(zu)的(de)三只動物安樂死且(qie)對肺(fei)轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)進行(xing)計(ji)(ji)數(shu)(shu)(shu)(shu)(我們(men)的(de)歷史數(shu)(shu)(shu)(shu)據(ju)表(biao)明在此時(shi)(shi)我們(men)將能夠在未(wei)處(chu)(chu)理小(xiao)鼠(shu)的(de)肺(fei)中(zhong)(zhong)發現(xian)約＞50處(chu)(chu)轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi))。三天(tian)(tian)后，檢查另外三只小(xiao)鼠(shu)。當轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)計(ji)(ji)數(shu)(shu)(shu)(shu)達到約50-100計(ji)(ji)數(shu)(shu)(shu)(shu)時(shi)(shi)，將研究(jiu)中(zhong)(zhong)的(de)所有組(zu)處(chu)(chu)死且(qie)確定最終轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)計(ji)(ji)數(shu)(shu)(shu)(shu)。“查看”組(zu)計(ji)(ji)數(shu)(shu)(shu)(shu)不包括在最終功效分析中(zhong)(zhong)。50-100處(chu)(chu)轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)計(ji)(ji)數(shu)(shu)(shu)(shu)定義為目(mu)(mu)標數(shu)(shu)(shu)(shu)目(mu)(mu)，因為個別轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)中(zhong)(zhong)的(de)大多(duo)數(shu)(shu)(shu)(shu)可容易地計(ji)(ji)數(shu)(shu)(shu)(shu)且(qie)轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)很少會與計(ji)(ji)數(shu)(shu)(shu)(shu)中(zhong)(zhong)的(de)困(kun)難(nan)彼(bi)此合并。參見圖5。

在(zai)一項研究(jiu)中(zhong)(研究(jiu)i)，向小(xiao)鼠(shu)施用媒介物(陰性對(dui)照)、環磷酰胺(陽性對(dui)照)、ta1、抗pd-1或ta1+抗pd-1，且(qie)評(ping)估轉(zhuan)移計(ji)數(shu)。結果在(zai)下表4b和圖6a和圖6b中(zhong)給出。

表4a研究1設計

^aμg/動物

媒介物＝pbs

在b16met-e117小(xiao)鼠中相對于第1天(tian)的組平均體重變化百(bai)分比顯(xian)示于圖6b中。

結果表明胸腺素(su)使黑素(su)瘤模型中向肺部的轉(zhuan)移減少，但在(zai)這些特定劑量(liang)下不與抗pd-1存在(zai)相加(jia)作用。

在第(di)二研究(jiu)(研究(jiu)ii)中，以(yi)不同(tong)劑量向小鼠施用(yong)媒(mei)介物(陰性(xing)(xing)對(dui)照(zhao))、環磷酰胺(陽性(xing)(xing)對(dui)照(zhao))、ta1、抗pd-1或(huo)ta1+抗pd-1。研究(jiu)設(she)計和結果在以(yi)下表(biao)5a和表(biao)5b中和圖7a至圖7c中給出。

研究(jiu)ii的(de)處理計劃：在此研究(jiu)中(zhong)，根據表5a中(zhong)的(de)方案為十三(san)組雌性b6d2f1小鼠(shu)給藥。sr1和媒介物各自(zi)為每(mei)(mei)天兩(liang)次(ci)皮(pi)下(xia)(s.c.)施用持續(xu)該(gai)研究(jiu)的(de)持續(xu)時間(每(mei)(mei)天兩(liang)次(ci)直至結束)。抗pd1抗體(ti)是每(mei)(mei)周兩(liang)次(ci)腹膜(mo)內施用(i.p.)持續(xu)兩(liang)周(每(mei)(mei)周兩(liang)次(ci)，2周)。腹膜(mo)內施用單次(ci)劑量的(de)環磷(lin)酰胺(an)(每(mei)(mei)天一次(ci)，1天)。表5a呈現(xian)處理計劃的(de)概述。

組(zu)1動物接受(shou)pbs且充當對照處理(li)組(zu)。

組2-4分(fen)別(bie)接受每只小(xiao)鼠0.4862、4.862和48.62μg(每只小(xiao)鼠0.441、4.41和44.1μg游離堿)的sr1。

組5和6分別(bie)接受以每只小鼠33.33和100μg施用的抗pd-1。

組7-9接受分別與以每(mei)(mei)只小(xiao)鼠33μg施用的抗pd-1組合(he)的每(mei)(mei)只小(xiao)鼠0.4862、4.862和(he)48.62μg的sr1。

組(zu)10-12接受分別與以每只小鼠(shu)100μg施用的抗(kang)pd-1組(zu)合的每只小鼠(shu)0.4862、4.862和48.62μg的sr1。

組13設定為陽性對照組，且(qie)以(yi)300mg/kg接受環(huan)磷酰(xian)胺。

組(zu)14設定(ding)為(wei)“查看”動物(wu)且未接受處理。

表5a研究ii設計

#-對照組

*-mg/kg

結果(guo)表明在某些(xie)劑量(liang)下(xia)zdx(ta1)+抗(kang)pd-1的(de)組合(he)處理(li)的(de)組與(yu)單獨用tal或抗(kang)pd-1處理(li)的(de)組相比展(zhan)現較(jiao)少的(de)轉移。此類(lei)結果(guo)支持在與(yu)抗(kang)pd-1抗(kang)體(ti)組合(he)的(de)功效(xiao)趨勢下(xia)，胸腺素處理(li)可在b16f10鼠(shu)肺(fei)轉移模型(xing)中提供(gong)轉移的(de)正性統計學上顯著減少。

將(jiang)在(zai)(zai)各處理下小(xiao)鼠中的(de)(de)44種生(sheng)物(wu)標(biao)記物(wu)的(de)(de)活性加(jia)以分(fen)析。在(zai)(zai)這些生(sheng)物(wu)標(biao)記物(wu)之(zhi)中，若(ruo)干生(sheng)物(wu)標(biao)記物(wu)在(zai)(zai)僅單獨用ta1或抗pd-1處理的(de)(de)小(xiao)鼠與(yu)用ta1與(yu)抗pd-1的(de)(de)組合(he)處理的(de)(de)小(xiao)鼠之(zhi)間顯示統計學上顯著差異的(de)(de)活性。此(ci)類(lei)生(sheng)物(wu)標(biao)記物(wu)包括但不限于載脂(zhi)蛋(dan)白(bai)(bai)a-i、瘦素、淋巴細(xi)胞(bao)(bao)趨(qu)化因(yin)子、巨噬(shi)細(xi)胞(bao)(bao)集落刺激因(yin)子-1(m-csf-1)、單核細(xi)胞(bao)(bao)趨(qu)化蛋(dan)白(bai)(bai)-5(mcp-5)、干細(xi)胞(bao)(bao)因(yin)子(scf)和血管細(xi)胞(bao)(bao)粘附(fu)分(fen)子-1(vcam-1)。

在一(yi)個獨立實驗室中進行類(lei)似研究(jiu)(jiu)以(yi)證實結(jie)果。結(jie)果顯示(shi)于表6和圖8中。有趣的(de)是，在此(ci)研究(jiu)(jiu)中，抗(kang)(kang)pd-1不像以(yi)上研究(jiu)(jiu)一(yi)般工作，但(dan)ta1與(yu)以(yi)上研究(jiu)(jiu)中一(yi)樣。此(ci)可(ke)(ke)歸因(yin)于兩個實驗室獲(huo)得(de)抗(kang)(kang)pd-1抗(kang)(kang)體(ti)的(de)批次差(cha)異，以(yi)及在肺(fei)轉移模型中b16f10不總是對抗(kang)(kang)pd-1作出反應的(de)事實。重要的(de)是尤其(qi)在低(di)劑量(liang)的(de)ta1下(xia)抗(kang)(kang)pd-1與(yu)ta1的(de)組(zu)(zu)合顯示(shi)肺(fei)轉移的(de)統計學(xue)上顯著減(jian)少，且在另外兩個組(zu)(zu)合組(zu)(zu)中存在正(zheng)性趨勢。因(yin)此(ci)，這(zhe)些初步研究(jiu)(jiu)證實組(zu)(zu)合中的(de)兩者的(de)相(xiang)加作用或可(ke)(ke)能存在的(de)協同作用，尤其(qi)是當兩者中的(de)一(yi)者似乎(hu)不作為單一(yi)藥(yao)劑工作時。

表6在(zai)系統(tong)性(xing)b16f10鼠黑(hei)素瘤模(mo)型的(de)處理中胸(xiong)腺法新作為(wei)單一藥(yao)劑和(he)與(yu)pd-1抗(kang)體(ti)組合的(de)抗(kang)腫瘤活性(xing)

除非(fei)另外定義，否(fou)則(ze)本文(wen)中的(de)所(suo)有(you)技(ji)術和科學術語具(ju)有(you)與本發明所(suo)屬領域普通技(ji)術人(ren)員通常(chang)所(suo)理解相(xiang)同的(de)含義。雖然類似或等效(xiao)于(yu)本文(wen)所(suo)描述(shu)(shu)的(de)方(fang)法(fa)和材(cai)料的(de)任何方(fang)法(fa)和材(cai)料均可用于(yu)實踐(jian)或測試本發明，但(dan)本文(wen)描述(shu)(shu)了(le)優(you)選方(fang)法(fa)和材(cai)料。所(suo)列(lie)舉(ju)的(de)所(suo)有(you)出版物、專(zhuan)利(li)和專(zhuan)利(li)公(gong)開出于(yu)所(suo)有(you)目的(de)以引(yin)用的(de)方(fang)式整體并(bing)入(ru)本文(wen)中。

本(ben)(ben)文(wen)所論述的出版(ban)物(wu)僅僅由于(yu)其公開內容(rong)在本(ben)(ben)申請提(ti)交日(ri)期之前而提(ti)供。不應將本(ben)(ben)文(wen)中的任(ren)何內容(rong)理解為(wei)承認本(ben)(ben)發明由于(yu)先前發明而無權(quan)先于(yu)此類出版(ban)物(wu)。

雖然已結合本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)特定實(shi)施(shi)方案描(miao)述了本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)，但應了解其能(neng)夠進一步修改，且(qie)本(ben)(ben)申(shen)請(qing)意在涵蓋(gai)本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)任何變(bian)化、使用或改進，其大(da)體上遵循本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)原理且(qie)包括(kuo)對(dui)本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)偏離，所述偏離在本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)所屬技(ji)術內在已知或慣(guan)用的(de)范圍內且(qie)可適用于上文所闡述的(de)基本(ben)(ben)特征且(qie)屬于所附權(quan)利要求書的(de)范圍內。

序列表

<110>sciclonepharmaceuticals,inc.

king,roberts.

tuthill,cynthia

blobel,friedhelm

<120>用免疫刺激物治療癌(ai)癥

<130>代理人案號scic-113/01wo191485-3185

<150>62/066,862

<151>2014-10-12

<150>62/215,433

<151>2015-09-08

<160>1

<170>patentin版(ban)本3.5

<210>1

<211>28

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>胸腺素α1肽

<400>1

seraspalaalavalaspthrsersergluilethrthrlysaspleu

151015

lysglulyslysgluvalvalgluglualagluasn

2025