本發明屬于藥物配方領域，特別用于放射性口炎的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
：放射性口炎是因放射線電離輻射引起的口腔黏膜損傷，常見于頭頸部惡性腫瘤接受放射治療的患者，是惡性腫瘤放射治療常見的嚴重并發癥之一。放射性口炎可發生口腔潰瘍和黏膜炎，嚴重的可導致局部或全身感染，增加了患者的身心痛苦與經濟負擔，患者常因此被迫停止放療，造成放療治療中斷，延長了治療期限，使病情不能得到及時控制，進而導致腫瘤控制率和治愈率降低。因此，如何防治放射性口炎將直接影響到頭頸部腫瘤的局部控制率和患者的生活質量。近年來，國內學者應用中醫藥治療腫瘤所致口炎的研究報道較多，主要包括以下幾種方式：①單方中藥外用(康復新液、黃芩水提物)；②復方中藥含漱(涼血解毒湯、銀翹散加減方等)；③復方中藥外涂(雙柏散、復方山茶油)；④霧化吸入。但對其進行綜合分析，所涉及的中藥品種繁雜(包括多種不同功效的中藥單方或復方)且多為小樣本臨床研究，少數有相關機理探討。臨床上，我們應用康復新液外敷或口服，可顯著改善局部血液循環，消除炎性水腫，促進新生肉芽組織生長，迅速修復受損皮膚或粘膜組織。大蠊提取物與其它復配用于治療放射性口炎的相關描述尚無研究報道。技術實現要素：本發明的目的之一在于提供一種療效好且使用方便的用于治療放射性口炎的藥物組合物；特別是用于放射性口炎的含漱液藥物組合物。本發明的另一目的在于提供上述藥物組合物的制備方法。為實現上述發明目的，本發明提供如下技術方案：1.組合物由金銀花、甘草的提取物和大蠊提取物組成：所述金銀花、甘草提取物的制備方法如下：分別取金銀花、甘草，加水煎煮2～3次，所得到的煎煮液濃縮至原料藥材總重量0.5～2倍，然后冷藏靜置，再過濾除去沉淀，得到提取液。所述大蠊提取物的制備方法如下：大蠊粉碎置于乙醇中浸泡12h，回流提取2～3次，濃縮至無醇味，獲得提取液，往提取液中加入水，混合均勻后，靜置，冷卻，過濾，減壓濃縮至大蠊重量的1～2倍，得到提取液。進一步的，所述大蠊提取物與金銀花、甘草提取物質量比為1：0.5～1。進一步的，所述組合物中的大蠊提取物與金銀花、甘草提取物質量比為1：0.5～0.8。進一步的，所述金銀花與甘草的質量比為0.5～1：1。進一步的，制備大蠊提取物所用乙醇溶劑的質量分數為70～90%。進一步的，所述大蠊與所述水的質量比為1：5～8。優選的，所述大蠊為美洲大蠊。2.用于放射性口炎的藥物組合物的制備方法，該方法包括如下步驟：所述金銀花、甘草提取物的制備方法如下：分別取10～30重量份金銀花、20～30重量份甘草，加入原料藥材5～10倍重量的去離子水或純凈水，煎煮1～3次，所得到的煎煮液濃縮至原料藥材總重量0.5～2倍，然后冷藏靜置，再過濾除去沉淀，得到提取液；所述大蠊提取物的制備方法如下：30～100重量份大蠊粉碎置于乙醇中浸泡12h，80℃回流提取2～3次，濃縮至無醇味，獲得提取液，往提取液中加入原材料5～8倍的去離子水或純凈水，混合均勻后，靜置，冷卻，過濾，減壓濃縮至大蠊重量的1～2倍，得到提取液；將所得大蠊提取物與所得金銀花、甘草提取物混合均勻，得到含漱液藥物組合物。進一步的，將所述含漱液組合物進一步濃縮，得到膏劑；或者與卡波姆凝膠液混合，制成凝膠制劑。有益效果本發明通過簡單的方法提出金銀花、甘草的提取物及美洲大蠊提取物，然后將兩種提取物進行組合得到他們的組合物，將這種組合物用于治療放射性口炎有非常顯著的藥效作用，可以提高口腔粘膜組織中SOD的含量而加速口腔黏膜炎愈合，其治療口腔黏膜炎的效果比單一使用康復新液或美洲大蠊提取物更好。具體實施方式實施例1大蠊提取物的制備方法如下：30g美洲大蠊粉碎置于70%乙醇中浸泡12h，80℃回流提取2次，濃縮至無醇味，獲得提取液，往提取液中加入150g水，混合均勻后，靜置，冷卻，過濾，減壓濃縮至30g，得到提取液；金銀花、甘草提取物的制備方法如下：分別取10g金銀花、10g甘草，加入150g去離子水或純凈水，煎煮2次，所得到的煎煮液濃縮至20g，然后冷藏靜置，再過濾除去沉淀，得到提取液；將所得美洲大蠊提取物與所得金銀花、甘草提取物混合均勻，再進一步減壓濃縮得到稠狀膏劑。實施例2美洲大蠊提取物的制備方法如下：45g大蠊粉碎置于80%乙醇中浸泡12h，80℃回流提取3次，濃縮至無醇味，獲得提取液，往提取液中加入480g水，混合均勻后，靜置，冷卻，過濾，減壓濃縮至90g，得到提取液；金銀花、甘草提取物的制備方法如下：分別取15g金銀花、30g甘草，加入400g去離子水或純凈水，煎煮2次，所得到的煎煮液濃縮至90g，然后冷藏靜置，再過濾除去沉淀，得到提取液；將所得美洲大蠊提取物與所得金銀花、甘草提取物混合均勻；將卡波姆3g和丙二醇10g，與純凈水80g充分混合，使卡波姆充分溶脹，再向其中加入月桂氮酮4g，混合均勻后得凝膠相；將上述混合均勻的藥液與凝膠相混合，再用三乙胺調節pH值到7，得到本發明的用于治療放射性口炎的凝膠藥物組合物。實施例3美洲大蠊提取物：美洲大蠊提取物的制備方法如下：100g大蠊粉碎置于90%乙醇中浸泡12h，80℃回流提取3次，濃縮至無醇味，獲得提取液，往提取液中加入600g水，混合均勻后，靜置，冷卻，過濾，減壓濃縮至100g，得到提取液；金銀花、甘草提取物的制備方法如下：分別取20g金銀花、30g甘草，加入500g去離子水或純凈水，煎煮2次，所得到的煎煮液濃縮至50g，然后冷藏靜置，再過濾除去沉淀，得到提取液；將所得美洲大蠊提取物與所得金銀花、甘草提取物混合均勻，得到含漱液藥物組合物。上述藥物的有效組合，可以有效達到預防放射性口炎之目的，且副作用較少。其中研究藥物使用為實施例3中的原料藥重量配比。試驗例11材料與方法1.1實驗動物及分組：SPF（specificpathogenfree）級SD（Sprague-Dawlev）大鼠75只(購于成都達碩生物科技有限公司；動物合格證號：SCXK（川）2013-24)，體重220±10g，雌雄各半，鼠齡10-11周。在干燥、空氣流通、12h光暗交替的條件下自由進食水和食物。所有動物在進行實驗前均環境適應性飼養1周以上，以最大限度降低動物的應激反應，避免對實驗產生干擾。1.2分組與造模：將大鼠隨機分為5組，每組15只，分別為模型對照組（生理鹽水）、美洲大蠊提取物組（本發明實施例3中的美洲大蠊提取物）、中藥復方組1（本發明實施例3中含漱液藥物組合物）、康復新液組（主要成份為美洲大蠊提取物，四川好醫生攀西藥業有限公司生產），另設空白對照組。除空白組不予特殊處理外，其余4組實驗組大鼠均予等劑量、等照射野和等源距的1線照射。具體方法為：將大鼠腹腔注射10％水合氯醛溶液(3mL／kg)麻醉后，固定在自制的固定夾上，用開口器牽開口腔(口腔以外的部分用5mill厚的自制鉛板防護裝置防護)，用Co60遠距離治療機的γ射線行頰部左右對穿照射，源皮距為80cm，2Gy／次，1次／d，5次／周，總劑量均為46Gy。照射結束后立即對頰部給予生理鹽水濕潤，最大化減輕對頰黏膜的影響，并把大鼠置于潔凈的保溫盒內待其自然蘇醒；從造模第一天起，參照臨床給藥方式，將生理鹽水、實施例3中美洲大蠊提取物、實施例3中的含漱液混合物、康復新液分別用棉簽涂在相應小鼠的口腔中，給藥劑量為2ml/次，3次/d，給藥后1小時內禁食并禁水。1.3動物口腔粘膜的采集：完成照射總劑量l周后將大鼠斷頸處死，仔細解剖取下口腔頰部及唇部粘膜，在濾紙上鋪平，借助放大鏡取典型病變處組織，用福爾馬林固定12-24h，石蠟包埋，5-6μm切片，蘇木精-伊紅染色，在光學顯微鏡下觀察，另取部分大鼠頰囊病變組織制成勻漿，取組織上清液測試SOD的活性。1.4粘膜形態觀察：肉眼觀察：粘膜糜爛、水腫、充血、增厚、潰瘍、鄰近組織反應及進食量、活動量、體重。光鏡觀察：粘膜上皮炎性細胞的多少，有無變性、壞死、潰瘍形成以及成纖維細胞、新生血管等肉芽組織的增生。光學顯微鏡下口腔粘膜損傷程度評分標準，參照衛生部放射性口腔炎診斷標準：0級口腔粘膜無炎性細胞、壞死、潰瘍等；I級，口腔粘膜中有少數炎性細胞，無壞死及潰瘍；II級，口腔粘膜有中量炎性細胞，無壞死及潰瘍；Ⅲ級，口腔粘膜上皮固有層有大量炎性細胞浸潤，小面積壞死，無明顯潰瘍；IV級，口腔粘膜大面積潰瘍，有壞死組織，其周圍有成纖維細胞、新生毛細血管等。1.5SOD活性測試方法：在特制玻管內加入采集的組織上清液10μl，然后加人黃嘌呤氧化酶5ml，再加入黃嘌呤和魯米諾混合液約900μl，最終反應體積為，置人化學發光儀內，以超動反應后1min末的瞬時發光峰值進行計算。酶活力單位定義：將25℃時抑制50％發光程度所需要的SOD濃度定義為1個活力單位。1.6統計學方法：用SPSSl2.0軟件處理，實驗數據分析采用重復測量數據方差分析和卡方檢驗。2結果2.1大體觀察所有SD大鼠均能耐受至實驗結束，在照射后均未出現抽搐、截癱、共濟失調及提尾時身體旋轉反射等異常體征。1.空白對照組：大鼠活動良好，進食、水正常，體重呈增加趨勢，體毛光亮，舌部黏膜正常。2.陰性對照組：在照射后第2天，大鼠攝食、飲水量無明顯變化，舌部黏膜未見有明顯異常變化(0級黏膜炎)：第3天出現舌背黏膜顏色變深，局部黏膜出現點狀紅斑(Ⅰ級黏膜炎)，出現攝食、飲水量減少；第4天出現片狀紅斑，見點狀分散的潰瘍(Ⅱ級黏膜炎)；第6天潰瘍連續呈片狀，部分大鼠舌體覆有片狀假膜(Ⅲ級黏膜炎)，進食、飲水明顯減少，但未出現完全拒食現象。第9天時大鼠潰瘍超過舌背面積的一半以上，達Ⅳ級黏膜炎程度，大鼠進食明顯減少，體重下降，活動度減弱。照射后3周，舌部潰瘍面基本消失，取而代之的是大片的瘢痕組織，大鼠的進食量接近空白對照組大鼠。3.用藥組：在照射后4天內，大鼠舌部黏膜未見有明顯異常變化，呈正常黏膜外觀(0級黏膜炎)，攝食、飲水量無明顯變化；第5、6天開始局部舌黏膜出現泛紅，出現點狀紅斑(I級黏膜炎)，開始出現攝食、飲水量減少；第10天呈紅斑樣改變，也可見點狀潰瘍(Ⅱ級黏膜炎)，大鼠進食進一步減少，體重下降，但較陰性對照組大鼠減輕程度較輕。從照射后第12天左右，大鼠進食量開始逐漸增加，到照射后14天，大鼠舌部基本愈合，大鼠的進食量接近空白對照組大鼠，本組大鼠一直未出現Ⅲ級以上的黏膜炎。2.2顯微鏡下粘膜損傷評分給藥組大鼠口腔粘膜損傷明顯小于對照組，見表1。給藥組口腔粘膜組織上清液SOD活性明顯高于對照組，見表2。表1光學顯微鏡下口腔粘膜損傷觀察結果（n）表2口腔粘膜組織上清液SOD活性檢測結果組別nSOD活性（U/mg）P對照組157.64±1.12康復新液組15114.12±21.15<0.01美洲大蠊提取物組15109.47±23.23<0.01復配115135.32±18.78<0.01表1中實驗結果顯示：實施例3中的含漱液可明顯改善口腔黏膜炎嚴重程度，明顯降低小鼠口腔黏膜炎分級，效果明顯優于美洲大蠊提取物組和康復新液。實驗結果提示，實施例3中的含漱液可顯著降低小鼠放射性口腔黏膜炎的分級及發病率。表2中實驗結果顯示：實施例3中的含漱液在增加SOD活性方面，效果明顯優于美洲大蠊提取物和康復新液，即實施例3中的含漱液能顯著增加SOD活性，通過促進自由基的清除，減輕口腔粘膜放射性損傷，對已有創面有良好的修復作用，同時有效恢復口腔粘膜功能，改善進食，使機體的抵抗力得以提高，利于創面修復，從而能有效預防與治療放射性口腔炎。當前第1頁1 2 3