一種復方醋酸巴多昔芬雌激素組合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供的一種含有醋酸巴多昔芬、雌激素以及藥用載體成分的組合物，進一步的將上述成分制備成穩定、生物利用度高的制劑，用于預防骨質疏松及治療絕經引起的潮熱。
【專利說明】一種復方醋酸巴多昔芬雌激素組合物
[0001]一、【技術領域】
本發明涉及醫藥【技術領域】，尤其是一種含有醋酸巴多昔芬、雌激素以及藥用載體成分的組合物，進一步的將上述成分制備成穩定、生物利用度高的制劑，用于預防骨質疏松及治療絕經引起的潮熱。
[0002]二、【背景技術】
絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMO)是一種與衰老有關的常見病，WHO對骨質疏松癥定義為在雙能X線(DEXA)下骨密度低于正常值2.5個標準差以上，該病主要發生在絕經后婦女，由于雌激素缺乏導致骨量減少及骨組織結構變化，使骨脆性增多易于骨折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼變形、出現合并癥，乃至死亡等問題，嚴重地影響老年人的身體健康及生活質量，甚至縮短壽命，增加國家及家庭財力與人力負擔，婦女絕經后骨質疏松發病率顯著高于男性。
[0003]據報道，2005年，美國因骨質疏松引發的醫療支出為170億美元，預計到2025年將增加50%。歐洲在2000年時，本病支出已達317億歐元，預計到2050年將增加到767億歐元。早在2002年，日本在這一疾病的支出就已達65億美元，我國在2006年用于髖骨骨折治療的費用超過63.5億元。在我國，骨質疏松在60歲以上人群的發病率為56%，其中女性發病率高達60%~70%，目前約有7000萬人罹患骨質疏松，每年約有68.7萬人因此發生髖部骨折。
[0004]目前，臨床上藥物治療絕經后骨質疏松癥主要有以下幾種方法:
1.雌激素
雌激素可用于預防骨質疏松癥和女性絕經后骨密度降低，它是降低骨折發生率的唯一治療方法，但長期使用雌激素療法會增加子宮癌和乳腺癌的幾率，孕激素和雌激素聯合用藥可降低這些副作用，但會鈍化血漿膽固醇，降低雌激素的效能。雌激素的劑量與療效有明顯關系，強調使用最低的有效劑量，以避免其副作用。該藥物需連續應用，如需停止，則應加用其他治療，以保持對骨量的有利影響。
[0005]2.選擇性雌激素受體調節劑
選擇性雌激素受體調節劑(Selective Estrogen ReceptorModulator, SERM)是一類人工合成的類似雌激素的化合物，它們選擇性作用于不同組織的雌激素受體，分別產生類雌激素或抗雌激素作用。近年來，選擇性雌激素受體拮抗劑發展迅速，因其作用機制不同可開發用于不同的適應癥。SERM可與雌激素受體(ER)結合，選擇性地作用于不同組織的ER，在不同的靶組織分別產生類激素或抗雌激素作用。SERM因結構不同而對各受體的親和力有所差異，從而在組織中發揮不同的生物效應。SERM在骨、肝臟中有雌激素激動作用，在乳腺、子宮中有拮抗雌激素或極弱的雌激素激動作用。例如，第一代SERM他莫昔芬臨床用于治療乳腺癌，其在乳腺中為ER拮抗劑，在骨和子宮中則為ER激動劑。第二代SERM雷洛昔芬臨床用于治療絕經后骨質疏松，能維持骨密度，降低低密度脂蛋白膽固醇，對子宮和乳腺的影響很小。
[0006] 目前已獲批用于臨床的SERM有他莫昔芬、雷洛昔芬、巴多昔芬和拉索昔芬。其中，他莫昔芬用于治療乳腺癌，雷洛昔芬、巴多昔芬和拉索昔芬用于治療骨質疏松，巴多昔芬的臨床試驗表現優于其他品種。在一項擁有了 6847名絕經后骨質疏松癥婦女的3年的RCT中(平均年齡66歲)，每天20mg或40mg的巴多昔芬能分別使椎骨骨折的發生率降低42%和37%。但對非椎骨骨折無效。巴多昔芬治療的耐受性與雷洛昔芬相似。與安慰劑組相比能使血管舒縮癥狀、VET和腿痛性痙攣的發生率增加。
[0007]巴多昔芬屬第三代SERM，可競爭性抑制17 β —雌二醇與ERa和ER8的結合。與雷洛昔芬相比，巴多昔芬是選擇性更高的SERM，其對MCF-7細胞增殖無雌激素激動劑作用，對骨骼肌脂質代謝有顯著的激動作用，對子宮和乳腺組織有拮抗作用。臨床前實驗顯示，巴多昔芬在改善子宮特異性方面較雷洛昔芬更具優勢。
[0008]在同類產品中，巴多昔芬比雷洛昔芬和拉索昔芬更具優勢。臨床試驗表明:與安慰劑組相比，10mg、20mg或40mmg劑量的巴多昔芬組均能顯著改善絕經后骨質疏松癥患者的骨密度，降低骨轉化速率，顯著降低絕經婦女骨質疏松后的椎骨骨折風險，且不會刺激子宮內膜和乳腺細胞。此外，巴多昔芬通過降低總膽固醇水平而對心血管具有保護作用。
[0009]巴多昔芬不良反應輕微，耐受性良好，是SERM中的佼佼者，尤其是不增加子宮內膜厚度和卵巢體積，還有心血管保護作用，熱潮紅、下肢痙攣方面的不良反應發生率明顯低于雷洛昔芬。
[0010]根據骨密度數據，巴多昔芬在骨骼中顯示雌激素激動劑活性，能改善脊椎和髖部的骨密度，并顯著降低患骨質疏松癥的絕經婦女的椎骨骨折風險。這說明巴多昔芬對于子宮內膜有獨特的作用。臨床前各模型均未表明巴多昔芬對子宮有雌激素樣刺激作用，例如皮下注射巴多昔芬(0.2和2.0mg/kg)并不使未成熟雌性大鼠子宮重量增加或子宮內膜上皮細胞肥大或增生，而雌二醇及RX均有此不良反應。不僅如此，巴多昔芬還能逆轉RX對子宮的這種刺激作用。這些 結果提示，用巴多昔芬對絕經期后的婦女進行治療時不會刺激子宮及乳腺細胞。
[0011]3.補鈣
對絕經婦女推薦的每天鈣攝入量為1000~1500mg元素鈣，對老年婦女較長時間的鈣劑補充可能部分逆轉與年齡相關的血清甲狀旁腺素(PTH)及骨吸收的增加，降低骨丟失。盡管補鈣是相對安全的，仍應注意監測血、尿中鈣濃度。如果血鈣在正常范圍，24小時尿鈣在100~200mg，說明劑量恰當；如果尿鈣在300~400mg，說明鈣或維生素D劑量過大，應減量；如果尿鈣MOOmg，應停服，以免出現腎或膀胱結石。
[0012]對老年婦女每天補充400U維生素D3可以輕度降低PTH的分泌，增加股骨頸骨密度，但骨轉換的生化指標未見變化。對維生素D缺乏的高危老年婦女，如慢性疾病、缺乏戶外活動、長期居家或者在養老院的老人，每天補充400~800U維生素D。老年人由于肝臟25-羥化酶以及腎臟I α -羥化酶缺乏，宜選擇活性維生素D，如I a (OH) D3 (阿法迪三)、骨化三醇(1,25 (0H)2D3，羅鈣全〕等口服，補充效果較好。
[0013]4.骨吸收抑制劑
雙膦酸鹽二磷酸鹽是20世紀50年代開發的強力骨吸收抑制劑，用于治療骨吸收加速的疾病，如變形性骨炎(Pagets病)、惡性腫瘤骨轉移及其伴隨的高鈣血癥等。當骨轉換加快時，效果最好，因而也適用于絕經后骨質疏松癥。
[0014]降鈣素有鰻魚降鈣素、益鈣寧和鮭魚降鈣素、密鈣息兩種藥物。與破骨細胞膜表面受體結合，激活腺苷酸環化酶致CAMP升高，并激活磷脂肌醇系統致胞漿游離鈣升高。兩種效應抑制破骨細胞吸收功能，具有增加骨量和明顯鎮痛作用。
[0015]5.甲狀旁腺素(PTH)
小劑量間隙皮下注射PTH在動物實驗中有成骨作用，可使骨量增加，并提高抗骨折能力，目前臨床應用較少。
[0016]專利CN201410018918.9提供了一種醋酸巴多昔芬的制備方法，其包含下述步驟:在有機溶劑中，化合物I與化合物II在堿性條件下發生縮合反應得到中間體III;中間體III水解、成鹽，得到目標化合物醋酸巴多昔芬(TM)。
[0017]專利CN201310436798.X提供了一種醋酸巴多昔芬中間體1-(4-芐氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制備方法，包括以下步驟:將1- (4-芐氧基-苯基)-2-丙基-1-酮和金屬溴鹽加入有機溶劑中加熱回流，反應結束后，冷卻得反應液；反應液經處理得液體粗品，將液體粗品加入有機溶劑中加熱回流0.5-2h，回流結束后經處理即得產品。發明采用易得的金屬溴鹽代替單質溴進行溴化反應，提高了反應的選擇性。
[0018]專利CN201410025111.8提供了一種醋酸巴多昔芬中間體的制備方法，所述制備方法包括如下步驟:步驟1，4_羥基苯甲醛SOl和烷基化物S02縮合制備4-甲酰基苯氧基類衍生物MOl ;步驟2，4-甲酰基苯氧基類衍生物MOl與4-芐氧基苯胺S03還原氨化制備N- (4-苯甲基)-4-芐氧基苯胺類衍生物M02 ;步驟3，N- (4-苯甲基)-4-芐氧基苯胺類衍生物M02與4’ -苯甲氧基-2-溴苯丙酮S04成環制備5-芐氧基-2- (4-(芐氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚衍生物M03。
[0019]專利CN201210562681.1提供了一種含有結合雌激素的提取物及其提取純化方法，包括以下步驟:將采集的孕驢尿樣品經過大孔樹脂吸附柱分離，采用水混溶性溶劑進行梯度洗脫，得到含有結合態雌激素的濃縮液；將提取的結合態雌激素濃縮液，經反相C18柱富集純化，進行上樣、水混溶性溶劑梯度洗脫、收集組分濃縮，得到純化的結合態雌激素混合物；將純化的結合態雌激素混合物，加水和醋酸緩沖液，震蕩，然后加酶進行酶解，乙酸乙酯萃取，得到游離雌激素混合物。
[0020]專利CN02822923.1提供了一種從妊娠牝馬尿(PMU)中獲得結合型雌激素的天然混合物的提取物的方法。
[0021]專利CN02108875.6提供了一種結合雌激素藥物緩釋組合物及其制備方法，該組合物包括藥芯和緩釋層，藥芯被緩釋層包衣而形成包衣膜，而緩釋層即包衣膜的厚度為0.6至3.0毫克/平方厘米，藥芯含有結合雌激素，或者藥芯含有結合雌激素和孕激素。當上述結合雌激素藥物緩釋組合物與胃腸道中的含水液體接觸時，使結合雌激素及孕激素均勻釋放。該結合雌激素藥物緩釋組合物，在口服給藥后，其結合雌激素藥物能有規律地被緩慢釋放，從而減少了不利的生理作用，可利用結合雌激素預防和治療女性生理或人工絕經期出現的更年期綜合癥、預防和治療骨質疏松癥與冠心病，并且還可預防和治療男性老年癡呆癥。該結合雌激素藥物緩釋組合物還具有較好的穩定性。
[0022] 專利CN200610168441.8提供了一種含天然結合型雌激素混合物的、可自由流動的固態干提取物形式的制藥學預制劑。在此先制備尤其適合于固態蓋倫式制劑例如壓片的、含結合型雌激素天然混合物的預制劑。為了進一步的蓋倫式處理過程，將結合型雌激素轉變成一種形式，以保障激素的化學穩定性，并能有利地加工處理成固態蓋倫式劑型例如片劑。
[0023]專利CN200910197845.3提供了一種能獨立控制的含有孕激素和雌激素的避孕透皮貼劑及制法，包括分散在壓敏膠中的避孕有效量的活性成分為雌激素的雌激素貯藥層和分散在成膜性骨架聚合物中的避孕有效量的活性成分為孕激素的孕激素貯藥層，所述雌激素貯藥層和孕激素貯藥層相復合。各組分按照各自的透皮傳送規律進行透皮和釋放，互相無干擾，能夠獨立控制和自由調節。發明的透皮貼劑采用透皮控釋給藥方法，可以維持藥效長達7天，用藥劑量減少，且血藥濃度平穩，毒副反應降低，與常規的口服給藥相比，具有明顯的優勢；同時相對于皮下埋植劑、宮內植入劑等，用藥更為方便、靈活，病人依從性大大提聞。
[0024]專利CN96197116.9提供了一種用于治療婦女絕經前、絕經和絕經后疾病的、含共軛雌激素的新藥物組合物及其制備方法。該新藥物組合物含有形成固體單位劑量形式的載體基質材料和共軛雌激素，在口服給藥后，所述單位劑量形式有規律地增量釋放藥物。此外，發明包括將共軛雌激素與孕激素結合形成固體成型劑量單位，發明包括有機賦形劑如高分子量羥烷基纖維素的用途。描述了有機賦形劑如羥丙基甲基纖維素在僅含共軛雌激素或含共軛雌激素與孕激素結合形式的穩定固體劑型制劑中的用途。
[0025]專利CN200680029055.9提供了一種用于陰道給藥的含有雌激素的藥物凝膠組合物，以及其制備方法。
[0026]專利CN201110269822.6提供了一種由阿司匹林與雌激素組成的用于預防及治療骨質疏松的藥物組合物及其配方，設計了用具有抗血小板和抗炎的雙重效應的阿司匹林與臨床劑量的三分之一到十分之一的劑量雌激素的藥物組合物，并證明了該組合物有明顯的抗骨質疏松作用。由于阿司匹林IOOmg劑量在臨床通過抗血小板能顯著降低冠心病患者心血管事件發生率己得到 臨床證實，其減少在骨質疏松患者中應用雌激素替代療法導致的腦卒中，心臟病的發病率，下肢和肺部發生血管栓塞的概率將有明顯的作用，該復方與單用雌激素相比，還具有不抑制骨形成的優點。
[0027]專利CN01821088.0提供了一種包含低劑量之雌激素與環糊精之間的敏感性復合物的藥物組合物，該組合物具有更高的穩定性。在具體的實施方案中，該組合物包含炔雌醇與β_環糊精之間的復合物且為顆粒劑。在另一個實施方案中，該組合物包含有限量的聚乙烯吡咯烷酮，因為發現該賦形劑使炔雌醇分解。
[0028]專利CN200480013020.7提供了一種外用貼劑，能夠使壓敏粘著劑層中所含有的活性成分激素(雌激素和/或孕激素)長期穩定釋放和經皮吸收，該外用貼劑對皮膚刺激性小。特別地，外用貼劑包括支持層，以及疊加在其上的壓敏粘著劑層，其特征在于該壓敏粘著劑層含有作為必要成分的5%至50%重量的苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物，20%至70%重量的增粘樹脂，10%至60%重量的軟化劑，以及1%至20%重量的聚乙烯吡咯烷酮，還含有作為活性成分的雌激素和/或孕激素。
[0029]目前，絕經后骨質疏松癥的最有效療法為雌激素療法，但是單獨使用雌激素，可能增加子宮內膜患癌的風險，巴多昔芬聯合雌激素可預防骨質丟失，且不會刺激乳腺或子宮，減少單獨使用雌激素的風險。
[0030]本發明提供了一種復方醋酸巴多昔芬雌激素及特定藥物載體組合物的制備方法，復方醋酸巴多昔芬雌激素穩定性及生物利用度較差，本發明也提供了一種生產較好質量的復方醋酸巴多昔芬雌激素制劑的組成及方法。
[0031]三、
【發明內容】

本發明提供一種復方醋酸巴多昔芬和雌激素的組合物，該組合物含有活性成分醋酸巴多昔芬、雌激素以及藥用載體成分，用于預防骨質疏松及治療絕經引起的潮熱。
用于本發明制備的復方醋酸巴多昔芬和雌激素的組合物具有如下基本特征:
1、所述的醋酸巴多昔芬的日使用量為10~60mg，所述的雌激素的日使用量為0.3~30mgo
[0032]2、所述的醋酸巴多昔芬的日使用量優選為20~40mg，所述的雌激素的日使用量優選為為0.3~Img。
[0033]3、所述的醋酸巴多昔芬與雌激素的日使用量優選范圍為復方醋酸巴多昔芬與雌激素活性成分組成配比范圍。
[0034]4、所述的復方醋酸巴多昔芬與雌激素活性成分組成配比進一步優選為20mg:
0.45mg。
[0035]5、所述的藥用載體成分包括利于制劑成型的賦型劑和提高制劑質量的穩定劑或增溶劑。
[0036]6、所述的制劑 包括口服制劑、注射劑、注射用無菌粉末、經皮制劑、栓劑、乳膏、溶液劑等，其中，口服制劑包括口服固體制劑和口服液體制劑，優選口服固體制劑的給藥形式，更優選為片劑。
[0037]7、所述的賦型劑可用于制劑成型，包括稀釋劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、
黏合劑、基質、助懸劑、溶劑、表面活性劑等中的一種或多種。
[0038]8、所述的穩定劑是指具有抗氧化功能的輔料，包括亞硫酸鹽類、維生素類、氨基酸類，優選抗壞血酸。
[0039]9、所述的增溶劑是指表面活性劑，優選泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
[0040]10、所述的亞硫酸鹽類包括亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等中的一種或多種。
[0041]11、所述的維生素類包括抗壞血酸、L-抗壞血酸、D-異抗壞血酸等中的一種或多種。
[0042]12、所述的氨基酸類包括半胱氨酸、谷光甘肽、蛋氨酸、精氨酸、BHA、VE等中的一種或多種。
[0043]13、所述的賦型劑的用量為O~90%。
[0044]14、所述的抗氧化功能的輔料用量為O~30%，優選為0.1~15%。
[0045]15、所述的表面活性劑的用量為O~20%，優選為0.1~10%。
[0046]四、【具體實施方式】
以下闡述詳細說明本發明及其效果，但不限定本發明所實施范圍。
[0047]實施例1
1、處方組成 第一層:SI酸巴多音芬22.6g
乳信59g
徵晶纖維素44g
羥禿甲基纖維素33g
預交化淀粉15
泊洛沙_9g
抗坧血酸16g
硬孢襲鎂1.4g
純化戎適愛
第二層:
雄激素0.45g
乳糖52-5g
_酸鋝13g
微晶纖維素30g
羥丙甲基纖維素53g
硬31酸鎂1.05g
純叱衣適童 包衣粉:
軟巴代預.包衣粉17.5g
共制成1000片
2、制備方法
(I)將輔料烘干，稱取處方量的第一層和第二層原輔料分別混合均勻，備用。
[0048](2)將上述物料置高速壓片機上，采用粉末直接壓片方式，在壓制第一層后加入第二層物料壓制成片。
[0049](3)將壓制好的片芯置包衣鍋中，采用歐巴代預混包衣粉，包衣至處方量，即得。
[0050]實施例2
1、處方組成
第一層:
【權利要求】
1.一種復方醋酸巴多昔芬和雌激素的組合物，該組合物含有活性成分醋酸巴多昔芬、雌激素以及藥用載體成分，用于預防骨質疏松及治療絕經引起的潮熱。
2.權利要求1中所述的醋酸巴多昔芬的日使用量為10~60mg，所述的雌激素的日使用量為0.3~30mg。
3.權利要求2中所述的醋酸巴多昔芬的日使用量優選為20~40mg，所述的雌激素的日使用量優選為為0.3~Img。
4.權利要求3中所述的醋酸巴多昔芬與雌激素的日使用量優選范圍為復方醋酸巴多昔芬與雌激素活性成分組成配比范圍。
5.權利要求4中所述的復方醋酸巴多昔芬與雌激素活性成分組成配比進一步優選為20mg:0.45mg。
6.權利要求1中所述的藥用載體成分包括利于制劑成型的賦型劑和提高制劑質量的穩定劑或增溶劑。
7.權利要去6中所述的制劑包括口服制劑、注射劑、注射用無菌粉末、經皮制劑、栓劑、乳膏、溶液劑等，其中，口服制劑包括口服固體制劑和口服液體制劑，優選口服固體制劑的給藥形式，更優選為片劑。
8.權利要求6中所述的賦型劑可用于制劑成型，包括稀釋劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、黏合劑、基質、助懸劑、溶劑、表面活性劑等中的一種或多種。
9.權利要求6中所述的穩定劑是指具有抗氧化功能的輔料，包括亞硫酸鹽類、維生素類、氨基酸類，優選抗壞血酸。
10.權利要求6中所述的增溶劑是指表面活性劑，優選泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
11.權利要求8中所述的賦型劑的用量為O~90%。
12.權利要求9中所述的抗氧化功能的輔料用量為O~30%，優選為0.1~15%。
13.權利要求10中所述的表面活性劑的用量為O~20%，優選為0.1~10%。
【文檔編號】A61P19/10GK104013630SQ201410220744
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年5月23日 優先權日:2014年5月23日
【發明者】卜允利, 高宇, 葉曼 申請人:合肥九研醫藥科技開發有限公司