專利名稱：巴澤昔芬治療方案的制作方法
相關申請的交叉參考本申請要求了于2002年6月13日提交的臨時申請序號為60/388,596的美國申請的優先權，其在這里被全部引入作為參考。
背景技術：
本發明涉及用于選擇性雌激素受體調節劑bazedoxefine(1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基(2-azepan-1-yl)-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚)的長期給藥方案。
一般而言，已知雌激素可作為形成第二性特征所需的影響生殖道的性甾族化合物。但是，雌激素不再被看成嚴格的生殖激素并且近年來越來越認識到其對許多器官系統的作用。例如，雖然首先研究了激素替代治療來緩解絕經的熱潮紅，但是其適應癥已經擴張到包括治療陰道萎縮和預防骨質疏松。因為相當大數量的婦女在一定程度上已經使用替代治療，所以已經積累了相當大量的證據強有力地表明雌激素對包括膀胱(改善緊張性和減少失禁)、結腸(降低癌癥風險)、腦(改善認識力)和心血管系統(改善脂質性質，降低疾病風險)在內的許多其它器官具有有益作用。
雌激素可以以幾種方式發揮其對細胞的作用，并且被明確確定了的作用機理是通過其與受體(ERs)相互作用，導致基因轉錄的改變。迄今為止，已經發現了兩種ERsERα和ERβ。ERs是配體活化的轉錄因子并且屬于核激素受體超科。該族的其它成員包括孕酮、雄激素、糖皮質激素和鹽皮質激素受體。
治療有用的選擇性ER配體的研制已經成為可能，這不僅是因為我們對雌激素生物學的復雜性越來越了解，而且還因為在這幾年中已經對許多ER配體進行了研究，其中一些表現出出乎意料的活性。ERs具有相對較大和靈活的結合袋[Anstead，G.M.，Steroids 1997，62268-303]，其在結構上與不同的配體相適應。這些配體包括甾族化合物，(例如17β-雌二醇、雌酮)、植物雌激素(例如染料木黃酮、擬雌內酯)、和外源性化學物質(例如多氯聯苯酚)。具有與17β-雌二醇(最有效的內源性雌激素)大約相同的生物學作用的化合物一般被稱為“ER激動劑”。當與17β-雌二醇聯合時，阻斷其作用的這些物質被稱為“ER拮抗劑”。
一段時間以來已知當結合配體時，雌激素受體采取不同的形態。但是，僅僅到最近才揭示了這些改變的后果和精妙。已經通過與各種配體共結晶拆解了ERα和ERβ的三維結構并且清楚地表明在存在空間阻礙了受體-共調節蛋白相互作用所需的蛋白序列的雌激素受體拮抗劑的情況下螺旋12復位[Pike，A.C.W.，EMBO 1999，184608-4616；Shiau，A.K.，Cell 1998，95927-937]。
如上所述，歷史上ER配體已經被分類成ER激動劑或拮抗劑。事實上，這些作用之間具有連續性并且實際上一些化合物在一些組織中表現為雌激素受體激動劑，而在其它組織中表現為雌激素受體拮抗劑。一直沒有闡明為什么相同化合物可以具有細胞-特異性作用的精確原因，但是已經提出了受體形態和/或共調節蛋白中的差異。
他莫昔芬(一種恰當的例子)最初是作為一種治療乳癌的ER拮抗劑而被研制的。隨后發現，雖然在乳房中是一種ER拮抗劑，但是其在骨和子宮中具有ER激動劑活性[Jordan，C.V.，Breast Cancer Res1987，431-35]。這種單一化合物同時具有ER激動和拮抗活性的出乎意料的發現使得人們努力研制具有改善的性質的其它選擇性化合物，并且現在他莫昔芬被稱為“第一代SERM”或“組織選擇性雌激素”[McDonnell，D.P.，J Soc Gyn Invest 2000，7S10-S15；Goldstein，S.R.，Human Reproduction Update 2000，6212-224]。
與他莫昔芬競爭銷售的最初以治療乳癌為目標而研制的雷洛昔芬(第二代SERM)重新定位向治療和預防絕經后婦女的骨質疏松。臨床前數據表明其節約了骨，降低了LDL膽固醇，同時對子宮和乳腺表現出最小的雌激素作用。其它SERMs包括目前正在進行研制的巴澤昔芬。
本發明的描述本發明提供了用于SERM——bazedoxefine(1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其可藥用的鹽或前體藥物，特別是醋酸巴澤昔芬的長期給藥方案(比每日的頻率低)，其范圍為每隔一天給予巴澤昔芬至每周一次地給予巴澤昔芬(bazedoxifene)。
這里所用的術語“長期給藥方案”指的是范圍為每隔一天至每周一次的給藥。
除非用特定的鹽或前體藥物改正，否則這里所用的術語“巴澤昔芬”指的是巴澤昔芬、其可藥用的鹽和前體藥物。
在US 5,998,402中對巴澤昔芬及其可藥用鹽的制備進行了描述，其在這里被引入作為參考。已經用10、20、和40mg/天的劑量在臨床試驗中對醋酸巴澤昔芬進行了評估。以這些試驗為基礎，預計5至80mg/天的劑量將提供令人滿意的結果。
用體內標準藥理學試驗方法確定了巴澤昔芬在長期給藥方案基礎上被成功給藥的能力，所說的藥理學試驗方法用本發明代表性化合物醋酸巴澤昔芬對骨礦物質密度(BMD)、體重變化、和子宮重量進行了評估。下面對所用方法和該標準藥理學試驗方法所得結果進行了簡要描述。
手術后1天的雌性Sprague Dawley CD大鼠(切除卵巢(ovx)或偽ovx)得自Taconic Farm(體重為240-275g)。將其在房間中用14/10(光/暗)時間表進行飼養，3或4只大鼠/籠子，并使其自由進食(Purina 500大鼠食物)進水。對于所有的研究而言，都在動物到達后1天開始治療，并且如所述每天給藥或者每周給藥一次，治療6周。各研究用一組未接受任何治療的年齡相匹配的偽操作大鼠作為完整的雌激素充足的對照組。所有的治療物都是用位于生理鹽水中的1％吐溫80以所規定的濃度來進行制備的，從而使得治療體積為0.1mL/100g體重。
在開始治療五周后和結束研究前一周，對各大鼠的骨礦物質密度(BMD)進行評估。用雙能源X-射線吸光計(Eclipse XR-26，Norland Corp.Ft.Atkins，WI)測量麻醉大鼠近端脛骨(PT)和第四腰椎(L4)的BMD′s。各大鼠的雙能源X-射線吸光計(DXA)測量是如下那樣進行的在DXA測量前十五分鐘，通過腹膜內注射100mg/kg氯胺酮(BristolLaboratories，Syracuse，NY)和0.75mg/kg乙酰丙嗪(Aveco，Ft.Dodge，IA)來麻醉大鼠。將大鼠放置在一張位于與其軌道相垂直的DXA掃描器下的丙烯酸臺上；將其四肢伸開并用紙帶將其固定在臺的表面上。以50mm/秒的掃描速度和1.5mm×1.5mm的掃描分辨率進行最初的掃描以對PT和L4中感興趣的區域進行測定。以10mm/秒的掃描速度和0.5mm×0.5mm的分辨率，用小的主題軟件進行最后的BMD測量。該軟件使得操作器可以被確定在1.5cm寬的區域內并覆蓋整個L4的長度。用該軟件計算各部位的BMDs，其與由位于受試者下面的源所產生的雙光束(46.8KeV和80KeV)X-射線和沿著受試者上面所規定區域移動的檢測器衰減有函數關系。存儲BMD值(以g/cm2表達)和各掃描結果以進行統計分析。
在進行BMD評估后一周，通過用二氧化碳窒息將大鼠安樂死。除去子宮并對其稱重。下表概括了所得的結果。偽組沒有切除卵巢；所有其它組都切除了卵巢。在下表中，醋酸巴澤昔芬被縮寫為BZA。

a均值(mg/cm3)±SEMb均值(g)±SEMc均值(mg)±SEM*與相應的基質相比，p＜0.05在用醋酸巴澤昔芬作為代表性化合物的標準藥理學試驗方法中所得的結果證明巴澤昔芬可以根據長期給藥方案進行給藥，同時保留了有效的結果。以上面所示的結果為基礎，巴澤昔芬可以根據每隔一天一次到每周一次的長期給藥方案進行給藥。所給給藥方案的劑量在相同的天是通過給藥一次或給藥多次被給藥的。根據各患者的需要，巴澤昔芬可以被每隔一天、每隔兩天、每隔三天、每隔四天、每隔五天、或每隔六天給藥一次(一周一次)。可以根據患者的需要來調整給藥周期，并且認為其仍然是根據長期給藥方案進行給藥。例如，該劑量可以被每隔一天給藥一次，然后將后繼的給藥調整為每隔兩天給藥一次，并且最終調整為一周給藥一次。當以這種方式給藥時，認為其仍然是根據長期給藥方案進行給藥。優選地是該長期給藥方案一周給藥一次，其中，在進行周給藥的該天，可以以單劑量形式給藥，或者可以將其在相同的天中分成兩個或多個劑量來進行給藥。優選地人的口服日劑量為5-80mg。當巴澤昔芬被每周給藥一次時，優選地該每周一次的劑量是該日劑量的3-15倍。因此，優選地每周一次的口服劑量為每周一次地給予15至1200mg；并且在給藥當天，該劑量可以被分成一次或多次給藥來進行。當巴澤昔芬根據每隔一天給藥一次的方案進行給藥時，優選地日劑量為從該日劑量到該日劑量的5倍。因此，優選地在每隔一天給藥一次的方案中，該口服劑量為每隔一天給予5至400mg，并且在給藥當天，該劑量可以以給藥一次或多次的方式來進行給藥。優選地該長期給藥方案為每周給藥一次。
在US 5,998,402中公開了巴澤昔芬的應用，其在這里被引入作為參考。該類應用包括降低膽固醇、甘油三酯、Lp(a)、或LDL水平；抑制或治療高膽固醇血癥；或高脂血癥。巴澤昔芬可用于治療和抑制骨損失，所說的骨損失可能是由個體新的骨組織形成和較老的骨組織再吸收失衡，從而導致骨的凈損失所造成的。許多個體都產生該類骨消耗，所說的個體特別是絕經后的婦女、經歷了雙側卵巢切除的婦女、正在接受或已經接受了長期皮質類固醇治療的婦女、經歷生殖腺發育不全的婦女，和患有庫興氏綜合征的婦女。對于包括牙齒和口部的骨在內的骨的特定需要而言，還可以用這些化合物在患有骨折、骨結構有缺陷的個體和接受了與骨有關的手術和/或假體植入的個體中尋求復位。除上述這些問題外，巴澤昔芬還可用于治療骨關節炎、低血鈣、高血鈣、骨佩吉特氏病、骨軟化、骨鈣缺乏、多發性骨髓瘤和對骨組織具有有害影響的其它癌癥形式。
巴澤昔芬還可用于治療許多由雌激素作用和雌激素過量或不足所導致的疾病，包括骨質疏松、前列腺肥大、男性型禿、陰道和皮膚萎縮、痤瘡、功能障礙性子宮出血、子宮內膜息肉、良性乳房疾病、子宮平滑肌瘤、子宮內膜異位、卵巢癌、不孕癥、乳癌、子宮內膜組織異位、子宮內膜癌、多囊性卵巢綜合征、心血管疾病、避孕、阿耳茨海默氏病、認識力下降和其它CNS病癥、以及某些癌癥，特別包括黑素瘤、前列腺癌、結腸癌、CNS癌等等。此外，巴澤昔芬還可用于絕經前婦女的避孕，以及其中補充雌激素有益的絕經后婦女或其它雌激素缺陷狀態的激素替代治療。巴澤昔芬還可用于其中閉經有利的疾病狀態，如白血病、除去子宮內膜、慢性腎或肝疾病或血凝固疾病或病癥。
優選地巴澤昔芬被口服給藥。包含本發明活性化合物的口服制劑可以包含任何常規使用的口服形式，包括片劑、膠囊、頰形式、錠劑、糖錠和口服液體、混懸液或溶液。膠囊可以包含活性化合物(活性化合物們)與惰性填充劑或/稀釋劑如可藥用的淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉狀纖維素，如結晶和微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等等。有用的片劑制劑可以用常規的壓縮、濕法制粒或干法制粒來進行制備并且可以利用可藥用的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、混懸劑或穩定劑，非限制性地包括硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、海藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、枸櫞酸鈉、復合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石、干淀粉和粉狀糖。這里的口服制劑可以利用標準的延遲或定時釋放制劑以改變活性化合物(化合物們)的吸收。栓劑制劑可以用傳統材料來制備，包括可可豆脂(可以加入或不加入用以改變栓劑熔點的蠟)、和甘油。還可以使用水溶性栓劑基質，如各種分子量的聚乙二醇。
用于本發明的固體口服制劑(優選地為膜包衣片或膠囊形式)包括這里所公開的活性藥用成分和具有下面組分的載體或賦形劑系統a)為總制劑的約5％至約82％重量(wght)，優選地為該制劑的約30％至約80％重量的填充劑和崩解劑組分，其中總制劑的約4％至約40％重量包含一種或多種可藥用的崩解劑；b)任選地，占該組合物約0.2％至約5％(wght)的潤濕劑，如選自月桂基硫酸鈉、聚氧化乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯烷基酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、琥珀辛酯鈉(docusate)、季銨化合物、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯；c)占該組合物約0.2％至約10％(wght)的潤滑劑，如選自硬脂酸鎂或其它硬脂酸金屬鹽(例如硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、脂肪酸酯(例如硬脂基延胡索酸鈉)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪醇、山萮酸甘油酯、礦物油、石蠟(parrafins)、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、月桂基金屬硫酸鹽和氯化鈉；和d)任選地，占該組合物約0.1％至約10％(wght)的助流劑，該助流劑選自現有技術中公知的這些助流劑，包括二氧化硅、滑石、硬脂酸金屬鹽、硅酸鈣、或月桂基金屬硫酸鹽。
雖然這里所述的制劑可以以未包衣或未包封的固體形式使用，但是優選地對最后的組合物進行包衣或包封。可以任選地用膜包衣對該藥理學組合物進行包衣，其優選地占總組合物的約0.3％至約8％重量。本發明制劑使用的膜包衣在現有技術中是已知的，并且一般由聚合物(通常是纖維素型聚合物)、著色劑和增塑劑所組成。該膜包衣制劑中可包含另外的成分，如潤濕劑、糖、矯味劑、油類和潤滑劑以賦予該膜包衣某些特性。這里的組合物和制劑還可以相互結合并被加工成固體，然后被放到膠囊形式，如明膠膠囊中。
上面所列的填充劑組分可以使用現有技術中對固體口服制劑公知的填充劑或粘合劑組合物。可藥用的填充劑或粘合劑選自現有技術中公知的這些物質，其非限制性地包括乳糖、微晶纖維素、蔗糖、甘露醇、磷酸鈣、碳酸鈣、粉狀纖維素、麥芽糖糊精、山梨醇、淀粉、或木糖醇。
本發明用崩解劑與上面所列的填充劑組分結合使用或替代上面所列的填充劑組分。這些崩解劑可選自現有技術中公知的那些物質，包括預膠化淀粉和羥乙酸淀粉鈉。其它有用的崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、淀粉、藻酸、藻酸鈉、粘土(例如硅酸鎂鋁(veegum)或黃原膠)、纖維素絮凝物、離子交換樹脂、或泡騰系統，如這些利用食物性酸(如枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、天門冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸、和琥珀酸)和堿性碳酸鹽組分(如碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸銨等等)的系統。這里所用的崩解劑(崩解劑們)將為該組合物的約4％至約40％重量，優選地為約15％至約35％，更優選地為約20％至約35％重量。本發明制劑中的一些組分可以具有多種功能，例如可以既作為填充劑又作為崩解劑，這樣的組分可以被稱為填充崩解劑并且盡管其性質可能使其具有多種功能，但其在特定制劑中的功能可以是單一的。
這里的藥物制劑和載體或賦形劑系統還優選地包含抗氧劑或抗氧劑的混合物，最優選地包含抗壞血酸。可以使用的其它抗氧劑包括抗壞血酸鈉和抗壞血酸棕櫚酸酯，優選同時含有一定數量的抗壞血酸。抗氧劑(抗氧劑們)的優選范圍為約0.5％至約15％重量，最優選地為約0.5％至約5％重量。
本發明的制劑可以是包含藥學有效量的活性藥理學物質和包含下面成分的載體或賦形劑系統的藥物制劑a)占制劑約50％至約87％的填充劑和崩解劑組分，同時該制劑的約4％至約40％包含一種或多種崩解劑；b)占制劑約0.5％至約2.7％的潤濕劑；c)占制劑約0.2％至約5.5％的潤滑劑；d)占制劑約0.1％至約5.5％的助流劑。
上面制劑中所列的百分比表示的是占從a)至d)所列組分總重量的百分比。上面的制劑還優選地包含任選的抗氧劑組分，優選地是抗壞血酸，所說抗氧劑的濃度為該制劑的約0.5％至約5.5％重量。該制劑還優選地被包含在可藥用的膠囊，如凝膠膠囊中，或者用占該制劑約0.3％至約8％重量的膜包衣進行包衣。
本發明還包含一種用于利用這里所述的一種或多種化合物或這里所述的其可藥用的鹽作為活性成分的藥物組合物的藥學載體或賦形劑系統。這些藥學載體或賦形劑系統包含(重量)a)占制劑約54％至約80％的填充劑和崩解劑，同時其中的崩解劑(崩解劑們)為總制劑的約4％至約40％重量；b)占制劑約0.55％至約2.5％的潤濕劑；c)占制劑約0.2％至約5.5％的潤滑劑；和d)占制劑約0.1％至約5.0％的助流劑。
更優選的上述載體或賦形劑系統還任選地和優選地包含濃度為約0.1％至約5.0％重量的抗氧劑組分，優選地是抗壞血酸。
本發明的載體或賦形劑系統有這些包括如下組分的系統a)占制劑約50％至約87％重量的上述填充劑和崩解劑組分，其中所說的崩解劑(崩解劑們)為制劑的約25％至約35％重量；
b)占制劑約0.55％至約2.7％的潤滑劑；c)占制劑約0.2％至約5.5％的潤滑劑；d)占制劑約0.1％至約5.5％的助流劑；和e)濃度為約0.1％至約5.5％重量的抗氧劑組分，優選地為抗壞血酸。
實施例1.醋酸巴澤昔芬-快速溶解的制劑

*處方數量是根據游離堿形式的巴澤昔芬的實際功效來進行調整的。用乳糖進行相應調節。
上面表1中所給出的制劑是通過將一定比例的賦形劑在制粒中進行混合并且還將一部分賦形劑以干粉形式在最后的混合步驟中加入來進行制備的。該制劑所產生的溶出曲線表明幾乎90％的藥物在30分鐘內被釋放出來。因此，崩解劑和可溶性稀釋劑的特定組合加上向該組合物中混入細粒的和粉狀的固體確保了藥物可以最快釋放。
可以通過將藥物和抗壞血酸與一定比例的乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉和羥乙酸淀粉鈉進行混合來進行表1所述制劑的濕法制粒。將月桂基硫酸鈉溶解于水中并用其在高剪切混合器中將所說粉末的混合物制粒。將該顆粒用流化床干燥器干燥至2-3％的含水量。通過使其通過配有鋒利刀片的研磨機并使用20-或30-目的篩網來控制干顆粒的粒度。將二氧化硅和剩余的乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、以及羥乙酸淀粉鈉與該進行了研磨的顆粒在翻轉型混合器中進行混合。通過向該翻轉型混合器中加入硬脂酸鎂并進行混合來制備最終的混合物。用使用適宜大小機床(tooling)的旋轉壓片機來進行壓縮。用常規的包衣鍋進行包衣，并向其應用包衣混懸液以獲得適宜的膜包衣。
實施例2.進行了修改的醋酸巴澤昔芬制劑％w/w

a處方數量是根據游離堿形式的巴澤昔芬的實際功效來進行調整的。用乳糖進行相應調整。
b在方法中使用但是在終產品中不出現。
實施例3-在5％粒劑情況下的醋酸巴澤昔芬用于制備含約2至約8％重量，優選5％重量一種本發明活性藥理學物質顆粒的優選載體或賦形劑系統可以用下面重量比的載體或賦形劑組分來進行制備約32％至約38％的乳糖、約32％至約38％的微晶纖維素、約12％至約16％的預膠化淀粉、約1％至約2％的抗壞血酸、約1％至約2％的月桂基硫酸鈉、約4至約8％的羥乙酸淀粉鈉、約0.1％至約0.2％的二氧化硅和約0.3％至約0.7％的硬脂酸鎂。
本發明以5％粒劑水平用巴澤昔芬作為活性成分的制劑可以用下面所列的組分(粒劑部分的組分和干部分)來進行制備。
項目號 成分Mg/單位粒劑部分1醋酸巴澤昔芬5.002乳糖NF 26.603微晶纖維素NF25.004預膠化淀粉NF10.00
5抗壞血酸USP1.506月桂基硫酸鈉NF 1.507羥乙酸淀粉鈉NF 4.008凈化水USP適量73.60干部分9乳糖NF(快速流動) 9.7510 微晶纖維素NF 10.0011 預膠化淀粉NF 4.0012 羥乙酸淀粉鈉NF 2.0013 二氧化硅NF 0.1514 硬脂酸鎂NF0.50100.00將White Opadry I(YS-1-18027-A)的膜包衣應用到片劑上，所說的片劑是如下那樣來進行壓縮的巴澤昔芬的劑量片重，mg所用膜包衣的mg/片5mg 1006.010mg 2008.020mg 40013.0本專利文件中所提及的各專利、申請、包括書在內的印刷公開物在這里都被整體引入作為參考。
正如本領域技術人員所意識到的那樣，可以對本發明的優選實施方案進行許多變化和修改而不會脫離本發明的主旨。所有該類變化都落在本發明的范圍內。
權利要求
1.一種治療或抑制需要進行該類治療或抑制的哺乳動物骨損失的方法，其包括根據長期給藥方案使用有效量的巴澤昔芬。
2.如權利要求1所述的方法，其中所說的巴澤昔芬是醋酸巴澤昔芬。
3.如權利要求2所述的方法，其中所說的巴澤昔芬被一周給藥一次。
4.如權利要求2所述的方法，其中所說的巴澤昔芬被每隔一天給藥一次。
5.一種降低需要該類降低，抑制或治療的哺乳動物的膽固醇、甘油三酯、LP(a)、或LDL水平；抑制或治療高膽固醇血癥；或高脂血癥的方法，其包括根據長期給藥方案使用有效量的巴澤昔芬。
6.如權利要求5所述的方法，其中所說的巴澤昔芬是醋酸巴澤昔芬。
7.如權利要求6所述的方法，其中所說的巴澤昔芬被一周給藥一次。
8.如權利要求6所述的方法，其中所說的巴澤昔芬被每隔一天給藥一次。
9.一種治療或抑制需要進行該類治療或抑制的哺乳動物的心血管疾病的方法，其包括根據長期給藥方案使用有效量的巴澤昔芬。
10.如權利要求9所述的方法，其中所說的巴澤昔芬是醋酸巴澤昔芬。
11.如權利要求10所述的方法，其中所說的巴澤昔芬被一周給藥一次。
12.如權利要求10所述的方法，其中所說的巴澤昔芬被每隔一天給藥一次。
13.一種治療或抑制需要該類治療或抑制的哺乳動物的癡呆、神經變性疾病和阿耳茨海默氏病；提供神經保護作用或增強認識力的方法，其包括根據長期給藥方案使用有效量的巴澤昔芬。
14.如權利要求13所述的方法，其中所說的巴澤昔芬是醋酸巴澤昔芬。
15.如權利要求14所述的方法，其中所說的巴澤昔芬被一周給藥一次。
16.如權利要求14所述的方法，其中所說的巴澤昔芬被每隔一天給藥一次。
17.一種治療或抑制需要進行該類治療或抑制的哺乳動物骨質疏松的方法，其包括根據長期給藥方案使用有效量的巴澤昔芬。
18.如權利要求17所述的方法，其中所說的巴澤昔芬是醋酸巴澤昔芬。
19.如權利要求18所述的方法，其中所說的巴澤昔芬被一周給藥一次。
20.如權利要求18所述的方法，其中所說的巴澤昔芬被每隔一天給藥一次。
21.巴澤昔芬在制備治療或抑制哺乳動物骨損失的藥物中的用途；所說的藥物適于根據長期給藥方案進行給藥。
22.巴澤昔芬在制備降低哺乳動物膽固醇、甘油三酯、Lp(a)、或LDL水平；抑制或治療高膽固醇血癥；或高脂血癥的藥物中的用途；所說的藥物適于根據長期給藥方案進行給藥。
23.巴澤昔芬在制備治療或抑制哺乳動物心血管疾病的藥物中的用途；所說的藥物適于根據長期給藥方案進行給藥。
24.巴澤昔芬在制備治療或抑制哺乳動物癡呆、神經變性病癥、和阿耳茨海默氏病；提供神經保護作用或增強認識力的藥物中的用途；所說的藥物適于根據長期給藥方案進行給藥。
25.巴澤昔芬在制備治療或抑制需要該類治療或抑制的哺乳動物骨質疏松的藥物中的用途；所說的藥物適于根據長期給藥方案進行給藥。
26.如權利要求21至25中任意一項所述的用途，其中所說的巴澤昔芬是醋酸巴澤昔芬。
27.如權利要求21至26中任意一項所述的用途，其中所說的藥物適于每隔一天、每隔二天、每隔三天、每隔四天、每隔五天、或每隔六天給哺乳動物給藥一次。
28.如權利要求21至26中任意一項所述的用途，其中所說的藥物適于一周給藥一次。
29.如權利要求21至26中任意一項所述的用途，其中所說的藥物適于每隔一天給藥一次。
全文摘要
本發明涉及用于選擇的雌激素受體調節劑bazedoxefine(1－[4－(2－氮雜環庚烷－1－基－乙氧基)－芐基]－2－(4－羥基－苯基)－3－甲基－1H－吲哚－5－酚)的長期給藥方案。
文檔編號A61P5/30GK1658868SQ03813425
公開日2005年8月24日 申請日期2003年6月13日 優先權日2002年6月13日
發明者西蒙·N·詹金斯, B·S·科姆, J·C·埃爾默, M·A·科林斯, G·M·費爾倫, P·布德斯, W·A·杜林 申請人:惠氏公司