專利名稱：2-氨基嘌呤衍生物和其作為抗皰疹劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及諸如2-氨基嘌呤衍生物等抗皰疹物質預防或治療人類個體自身免疫 疾病或起源于交感神經鏈功能異常的疾病的用途。所述疾病通常關于某種組織或器官，而 所述組織或器官與流向所述組織或器官的血流減少相關(與饋給所述組織或器官的血管 的高張性有關)。所述治療降低所述受影響組織或器官的炎癥、瘢痕、破壞和疼痛且使所述 組織或器官恢復到近乎功能正常，同時不顯示先前治療的任何副作用。所述抗皰疹化合物 可單獨投與或與降低所述抗皰疹化合物的腎排泄速率的化合物組合投與。
背景技術：
先前文獻中已知，某些化合物適用于治療單純皰疹家族的病毒，例如第II型單純 皰疹病毒(“HSV-II”)和帶狀皰疹病毒(“HZV”)。這些化合物包括阿昔洛韋(acyclovir)、 泛昔洛韋、噴昔洛韋(penciclovir)等。請參看以下美國專利1980年4月22日頒予的舍 費爾(Schaeffer)的第4，199，574號；1991年10月22日頒予的克倫尼斯基(Krenitsky) 等人的第5，059，604號；1993年9月21日頒予的哈登(Harnden)等人的第5，246，937號； 1993年10月5日頒予的哈登(Harnden)等人的第5，250, 688號；和1991年12月24日頒 予的杰維斯特(Jarvest)等人的第5，075，445號。食品與藥物管理局(FDA)目前批準了阿昔洛韋和噴昔洛韋用于治療HSV-I、 HSV-II、帶狀抱疫(herpes zoster/shingles)禾口水痕(varicella/chickenpox)的囊泡 暴發。泛昔洛韋(噴昔洛韋的一種前藥)獲FDA批準用于治療帶狀皰疹和生殖器皰疹 (HSV-II)的囊泡暴發期。這種治療對阿昔洛韋來說需要0. 5 u g/mL與1. 0 y g/mL之間的 血液水平，且噴昔洛韋也需要類似水平。目前公認的達到這一血液水平后維持足量的時間 (隨所治療的病毒而變化且基于藥物的有效半衰期)以獲得合理的治療作用所需的口服劑 量如下1.以FAMVIR為商標的泛昔洛韋已獲批用于針對帶狀皰疹，口服劑量為每100公 斤人每天三次至多500mg，或獲批用于針對HSV-II為約1. 5g ；和用于抑止復發性生殖器皰 疹，劑量為125mg t. i. d.至250mg t. i. d.。吸收在此劑量范圍內為線性的。2.以ZOVIRAX為商標的阿昔洛韋已獲準用于數種針對皰疹病毒的數種不同表現 的不同用途，口服劑量在每100公斤每天三次200mg與每天五次800mg之間。此對100公斤 個體來說總計將達每天4g的高劑量。因為阿昔洛韋的吸收在此劑量范圍內為非線性的，所 以制造商GlaxoSmithKline已阻止使用更高的劑量，因為認為在劑量高于每天五次800mg 的最大劑量時，幾乎不再吸收，這一最大劑量在大多數患者中的血液水平為約1. 61 y g/mL。
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3.以DENAVIR為商標的噴昔洛韋乳膏已獲批用于治療唇皰疹(herpes labialis/ coldsores)(或 HSV-I)。美國專利第5，559，114號(“‘114專利”)和國際申請案第PCT/US95/16207號 (“ ‘16207申請案”)教示投與患自身免疫疾病患者高劑量(約8倍推薦劑量)的以上提 及的抗病毒藥物可改善患者的病狀。

發明內容
本發明的一個方面是一種治療或預防人類個體自身免疫疾病或起源于交感神經 系統功能異常的疾病或病狀的方法。這一治療方法包含每日投與有需要個體治療有效量的 下述由式(I)或式(II)表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽持續一段足以減輕個體與 疾病相關的病征或癥狀的時間，其中所述治療有效量化合物的活性與每天每公斤個體體重 至少約250mg泛昔洛韋相當。這一方法尤其適用于感染諸如HSV-II等皰疹病毒的個體，其 中所述化合物是泛昔洛韋。本發明的另一方面是一種治療展現疾病病征或癥狀的個體的方法，所述病征或癥 狀包括慢性疼痛、肌肉不能放松、突發性肌肉痙攣、重度疲勞或自主肌肉失去控制或失去感 覺。這一方法包含選擇式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其針對病毒的活 性與每天每公斤個體體重至少250mg泛昔洛韋相當，計算對個體治療有效所需的化合物的 量，投與計算量的化合物持續一段足以減輕個體病征或癥狀的時間，和繼續投與個體計算 量的化合物。任選且優選地，首先測試個體諸如HSV-II等皰疹病毒的存在，且如果是陽性， 那么進行其它步驟。本發明的另一方面是一種治療患自身免疫疾病或起源于個體交感神經系統功能 異常的疾病的人類個體的系統(即產品)，所述系統包含(a)容納醫藥組合物的容器，所述 醫藥組合物包含醫藥學上可接受的賦形劑和由式(I)或式(II)表示的化合物或其醫藥學 上可接受的鹽，和(b)容器隨附的關于投與個體治療有效量的醫藥組合物的說明書，其中 所述治療有效量的活性與每天每公斤個體體重至少約250mg泛昔洛韋相當。本發明的另一方面是一種式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的用 途，其用于制備供治療人類個體本文論述的疾病的組合物，其中所述組合物投與個體的量 在個體中的活性與每天每公斤個體體重至少約250mg泛昔洛韋相當。本發明的另一方面是一種治療或預防具有起源于交感神經系統功能異常的疾病 或自身免疫疾病的病征或癥狀的人類個體疾病的方法。這一方法包含(a)測試個體單純皰 疹病毒的存在，和(b)如果測試是陽性，那么每日投與個體治療有效量的由式(I)或式(II) 表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽持續一段足以減輕個體與疾病相關的病征或癥狀 的時間，其中所述治療有效量的化合物活性與每天每公斤個體體重至少約250mg泛昔洛韋 相當。本發明的另一方面是一種治療患有起源于個體交感神經系統功能異常的疾病或 自身免疫疾病且另外感染皰疹病毒的人類個體的組合物，所述組合物包含(a)由式(I)或 式(II)表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，和(b)幫助溶解或懸浮(a)的化合物于水 中以使醫藥組合物可以治療有效量投與個體的醫藥學上可接受的賦形劑，其中所述治療有 效量的活性與每天每公斤個體體重至少約250mg泛昔洛韋相當。
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本發明的另一方面是一種治療患有起源于個體交感神經系統功能異常的疾病或 自身免疫疾病的人類個體的液體組合物，所述組合物包含(a)由式(I)或式(II)表示的化 合物或其醫藥學上可接受的鹽，和(b)幫助溶解或懸浮(a)的化合物于水中以使醫藥組合 物可以治療有效量投與個體的醫藥學上可接受的液體賦形劑，其中所述治療有效量的活性 與每天每公斤個體體重至少約250mg泛昔洛韋相當。本發明的另一方面是一種治療患自身免疫疾病或起源于個體交感神經系統功能 異常的疾病的人類個體、尤其感染皰疹病毒的個體的組合物，所述組合物包含(a)由式(I) 或式(II)表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，(b)降低(a)的化合物的腎排泄速率的 化合物，和(c)醫藥學上可接受的賦形劑。本發明的另一方面是一種改善患自身免疫疾病或起源于個體交感神經系統功能 異常的疾病的人類個體的如肌酐清除所度量的腎功能減退的方法，所述方法包含每日投與 個體治療有效量的下述由式(I)或式(II)表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽持續一 段足以增加個體肌酐清除率的時間，其中所述治療有效量化合物的活性與每天每公斤個體 體重至少約250mg泛昔洛韋相當。對于本發明各個方面的每一方面，式(I)是
權利要求
一種治療或預防人類個體自身免疫疾病或起源于交感神經系統功能異常的疾病的方法，所述方法包含每日投與所述個體治療有效量的下述由式(I)或式(II)表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽持續一段足以減輕所述個體的與所述疾病相關的病征或癥狀的時間，其中所述治療有效量化合物的活性與每天每公斤個體體重至少約250mg泛昔洛韋(famciclovir)相當，且其中式(I)是其中A是H或OH，且OR是OH、2 4個碳原子的低級烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1 4個碳原子的烷基；且式(II)是其中B是氫、氯、1 6個碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1 6)烷氧基、NH2、OH或SH；各R1和R2獨立地是氫；R3(O)，其中R3是1 6個碳原子的烷基或1 6個碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1 4個碳原子的烷基、磷酸酯基或任選取代的芳基；或R1和R2結合在一起形成環狀縮醛基、環狀碳酸酯基或環狀磷酸酯基。FPA000011.tif,FPA000012.tif
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物是泛昔洛韋，且所述個體受皰疹病毒 感染。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述治療有效量為每天每公斤個體體重約300mg 到約400mg。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物是泛昔洛韋且等量地一天投與給所述 個體3到10次以在所述個體的血流中維持治療有效量。
5.根據權利要求4所述的方法，其中所述化合物一天使用多個單位劑量經口投與給所 述個體4次，每6小時一次，各劑量含有SOOmg到1200mg泛昔洛韋。
6.一種治療展現病征或癥狀的個體的方法，所述病征或癥狀包括慢性疼痛、肌肉不能 放松、突發性肌肉痙攣、重度疲勞或自主肌肉失去控制或失去感覺，所述方法包含(a)測試所述個體是否存在皰疹病毒；(b)如果所述測試是陽性，那么選擇針對所述病毒的活性與每天每公斤個體體重至少 250mg泛昔洛韋相當的式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受的鹽；(c)計算對所述個體治療有效所需的所述化合物的量；(d)投與所計算量的所述化合物持續一段足以減輕所述個體的所述病征或癥狀的時間；和(e)繼續投與給所述個體所計算量的所述化合物以繼續減輕所述個體的病征或癥狀； 其中式⑴是
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述化合物是泛昔洛韋。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述治療有效量為每天每公斤個體體重約300mg 到約400mg。
9.根據權利要求6所述的方法，其中所述化合物等量地一天投與給所述個體3到10次 以在所述個體的血流中維持治療有效量。
10.根據權利要求9所述的方法，其中所述化合物一天投與給所述個體4次，每6小時一次。
11.一種治療或預防具有自身免疫疾病或起源于交感神經系統功能異常的疾病的病征 或癥狀的人類個體疾病的方法，所述方法包含(a)測試所述個體是否存在單純皰疹病毒；(b)如果所述測試是陽性，那么每日投與所述個體治療有效量的由式(I)或式 (II)表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽持續一段足以減輕所述個體與所述疾 病相關的病征或癥狀的時間，其中所述治療有效量化合物的活性與每天每公斤個體 體重至少約250mg泛昔洛韋相當，且其中式(I)是
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述化合物是泛昔洛韋。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述治療有效量為每天每公斤個體體重約 300mg 至Ij約 400mgo
14.根據權利要求11所述的方法，其中所述化合物等量地一天投與給所述個體3到10 次以在所述個體的血流中維持治療有效量。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述化合物一天使用多個單位劑量經口投與給 所述個體4次，每6小時一次，各劑量含有SOOmg到1200mg泛昔洛韋。
16.一種改善受皰疹病毒感染的人類個體的腎功能損傷的方法，所述方法包含每日投 與給所述個體治療有效量的下述由式(I)或式(II)表示的化合物或其醫藥學上可接受的 鹽持續一段足以改善所述個體腎臟的腎功能損傷的時間，其中所述治療有效量化合物的活 性與每天每公斤個體體重至少約250mg泛昔洛韋相當，且其中式(I)是其中A是H或0H，且OR是0H、2-4個碳原子的低級烷基酯或OC (0) CH(NH2) R4，其中R4是H或 1-4個碳原子的烷基；且 式(II)是式(II)是
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述化合物是泛昔洛韋。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述治療有效量為每天每公斤個體體重約 300mg 至Ij約 400mgo
19.根據權利要求17所述的方法，其中所述化合物等量地一天投與給所述個體3到10 次以在所述個體的血流中維持治療有效量。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述化合物一天使用多個單位劑量經口投與給 所述個體4次，每6小時一次，各劑量含有SOOmg到1200mg泛昔洛韋。
21.根據權利要求1到20中任一權利要求所述的方法，其中將降低所述式(I)或式 (II)化合物的腎排泄速率的化合物共投與給所述個體。
22.根據權利要求21所述的方法，其中(a)所述式⑴或式(II)化合物是泛昔洛韋， 且(b)所述其它化合物是丙磺舒(probenecid)。
23.根據權利要求22所述的方法，其中化合物(a)與化合物(b)的比率在25 1到 50 1范圍內。
24.一種治療患自身免疫疾病、起源于人類個體交感神經系統功能異常的疾病或腎功 能損傷的所述個體的組合物，所述組合物包含(a)由下列式表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，
25.根據權利要求24所述的組合物，其中所述化合物是泛昔洛韋。
26.根據權利要求25所述的組合物，其中所述治療有效量為每天每公斤個體體重約 300mg 至Ij約 400mgo
27.一種治療患自身免疫疾病或起源于人類個體交感神經系統功能異常的疾病的所述 個體的液體組合物，所述組合物包含(a)由下列表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽， 式⑴
28.根據權利要求27所述的組合物，其中所述化合物是泛昔洛韋。
29.根據權利要求28所述的組合物，其中所述治療有效量為每天每公斤個體體重約 300mg 至Ij約 400mgo
30.根據權利要求24到29中任一權利要求所述的組合物，其中所述組合物中包括降低 所述式(I)或式(II)化合物的腎排泄速率的化合物。
31.根據權利要求30所述的組合物，其中(a)所述式(I)或式(II)化合物是泛昔洛 韋，且(b)所述其它化合物是丙磺舒。
32.根據權利要求31所述的組合物，其中化合物(a)與化合物(b)的比率在25 1到 50 1范圍內。
33.一種治療患自身免疫疾病或起源于人類個體交感神經系統功能異常的疾病且另外 受皰疹病毒感染的所述個體的組合物，所述組合物包含(a)由下列表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽， 式⑴
34.根據權利要求33所述的組合物，其中所述(a)的化合物是泛昔洛韋，且所述(b)的 化合物是丙磺舒。
35.根據權利要求34所述的組合物，其中化合物(a)與化合物(b)的w/w比率為約 25 1 到約 50 1。
36.一種治療受皰疹病毒感染的人類個體的組合物，所述組合物包含 (a)由下列式表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，式⑴
37. 一種預防人類個體的前驅癥狀和囊泡暴發或減少病毒散發的產品，所述產品包含 容納組合物的容器，所述組合物包含下述由式(I)或式(II)表示的化合物或其醫藥學上可 接受的鹽和醫藥學上可接受的賦形劑，其中所述容器隨附關于不間斷投與給所述個體所述 化合物每日劑量與每天每公斤個體體重至少150mg泛昔洛韋相當的所述組合物以減少病 毒散發的說明書，其中
38. 一種治療患自身免疫疾病、起源于人類個體交感神經系統功能異常的疾病或腎功 能損傷的所述個體的系統，所述系統包含(a)容納醫藥組合物的容器，所述醫藥組合物包含醫藥學上可接受的賦形劑和由下列 式表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，(CH2)2 R1O-H2C-CH-CH2OR2
39.根據權利要求38所述的系統，其中所述化合物是泛昔洛韋，且所述個體受皰疹病 毒感染。
40.根據權利要求39所述的系統，其中所述治療有效量為每天每公斤個體體重約 300mg 至Ij約 400mgo
41.根據權利要求38所述的系統，其中所述包含泛昔洛韋和醫藥學上可接受的賦形劑 的醫藥組合物等量地一天投與給所述個體3到10次以在所述個體的血流中維持治療有效 量，所述泛昔洛韋和醫藥學上可接受的賦形劑組合成多個可經口投與的單位劑量形式，每 單位各含有SOOmg到1200mg泛昔洛韋。
42.根據權利要求41所述的系統，其中所述化合物一天投與給所述個體4次，每6小時 一次。
43.根據權利要求38到42中任一權利要求所述的系統，其中所述說明書規定將降低所 述式(I)或式(II)化合物的腎排泄速率的化合物共投與給所述個體。
44.根據權利要求43所述的系統，其中(a)所述式(I)或式(II)化合物是泛昔洛韋， 且(b)所述其它化合物是丙磺舒。
45.根據權利要求44所述的系統，其中化合物(a)與化合物(b)的比率在25 1到 50 1范圍內。
46.一種治療患應答式(I)或式(II)化合物治療的疾病的人類個體的系統，所述系統包含(a)容納醫藥組合物的容器，所述醫藥組合物包含(i)醫藥學上可接受的賦形劑，(ii)由式(I)或式(II)表示的抗皰疹化合物或其醫藥學上可接受的鹽，和(iii)降低所述抗皰 疹化合物的腎排泄速率的化合物，其中式(I)是
47. 一種式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的用途，其用于制備供治療 人類個體自身免疫疾病、起源于交感神經系統功能異常的疾病或腎功能損傷的組合物，其 中式(I)是
48.根據權利要求47所述的用途，其中所述化合物是泛昔洛韋，且所述個體受皰疹病毒感染。
49.根據權利要求48所述的用途，其中所述治療有效量為每天每公斤個體體重約 300mg 至Ij約 400mgo
50.根據權利要求49所述的用途，其中泛昔洛韋與醫藥學上可接受的賦形劑組合形成 可經口投與的單位劑量形式，每單位含有SOOmg到1200mg泛昔洛韋，等量地一天投與給所 述個體3到10次以在所述個體的血流中維持治療有效量。
51.根據權利要求50所述的用途，其中所述化合物以大致相等的劑量一天投與給所述 個體4次，每6小時一次。
全文摘要
本發明提供一種預防或治療人類個體自身免疫疾病或起源于交感神經鏈功能異常的疾病的抗皰疹物質，諸如2-氨基嘌呤衍生物。所述疾病通常關于某種組織或器官，而所述組織或器官與流向所述組織或器官的血流減少相關(與饋給所述組織或器官的血管的高張性有關)。所述治療減輕所述受影響組織或器官的炎癥、瘢痕、破壞和疼痛且使所述組織或器官恢復到近乎功能正常(normal functioning)，同時不顯示先前治療的任何副作用。長期使用所述抗皰疹化合物減少前驅癥狀、囊泡形成和病毒散發。所述抗皰疹化合物可單獨投與或與降低所述抗皰疹化合物的腎排泄速率的化合物組合投與。當所述抗皰疹化合物以活性與每天250mg/kg泛昔洛韋(famciclovir)相當的水平投與時，尤其適用。
文檔編號A61P31/22GK101951911SQ200880125043
公開日2011年1月19日 申請日期2008年11月20日 優先權日2007年11月21日
發明者雷·W·埃克斯利 申請人:雷·W·埃克斯利