專利名稱：一種消渴降糖滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種消渴降糖滴丸及其制備方法，特別涉及一種以番石榴葉提取物為有效成分的滴丸制劑及其制備方法，屬于中藥技術領域。
背景技術：
番石榴(Psidium guajava)為桃金娘科番石榴屬植物，原產于熱帶美洲，我國的溫帶及亞熱帶地區在200多年前已有種植。番石榴由于其葉子的強抗氧化能力，受到科學家們的關注。番石榴葉能軟化血管、降血脂和血糖，降低膽固醇；同時具有耐缺氧，迅速解除疲勞的功效；同時有助于延緩生物體的過氧化進程，可預防癌癥、心臟病等慢性疾病。在番石榴葉中所含的黃酮類成分有很好的降低血糖效果。
糖尿病是一種慢性、多發性常見病，西醫管糖尿病叫做甜性的多尿，中醫管糖尿病叫做消渴，直接表現為血糖高，其所引起的并發癥會導致嚴重的后果，極大危害人類健康，與癌癥、心血管疾病共列為三大世界性疾病。
滴丸是基于固體分散法原理得到的丸劑，其突出特點是能夠提高難溶性藥物的生物利用度，因此，對于傳統中藥來說，滴丸有著很好的應用前景。
發明內容
本發明的目的在于提供一種消渴降糖滴丸。
本發明的另一目的在于提供上述消渴降糖滴丸的制備方法。
所述的消渴降糖滴丸含有10-50％的番石榴葉提取物，其余為基質，優選含有25-50％的番石榴葉提取物。
所述的番石榴葉提取物中含有游離槲皮素及結合槲皮素，其總量以槲皮素計在消渴降糖滴丸中重量含量為0.45％-1.50％。
所述的基質可以是聚乙二醇、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酸；優選使用聚乙二醇。這些基質材料可以混配使用。
上述聚乙二醇可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者是兩者的組合，混合重量比為1∶0.01-1∶99.9；優選使用聚乙二醇6000。
所述滴丸的制備方法為將番石榴葉洗凈，加6-12倍重量水，煎煮1-4次，每次1-2小時，煎液合并后過濾，濾液濃縮至相對密度為1.1-1.3(80℃)的膏狀物，自然冷卻，加4倍重量乙醇，攪勻，靜置12-24小時，過濾，濾液濃縮至稠膏狀，干燥后粉碎，粉末過100目篩備用；取基質材料，加熱至熔融，加入上述過篩備用的浸膏粉末，混勻，滴入冷凝液中，滴制成滴丸。
所述的番石榴葉含有0.30％-1.50％重量含量的游離槲皮素及結合槲皮素(以槲皮素計)。
所述的浸膏粉末中游離槲皮素及結合槲皮素含量(以槲皮素計)為1.5％-3.5％。
所述的基質可以是聚乙二醇、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酸；優選使用聚乙二醇。這些基質材料可以混配使用。
上述聚乙二醇可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者是兩者的組合，混合重量比為1∶0.01-99.9；優選使用聚乙二醇6000。
基質材料的熔融溫度為70-95℃，優選85-90℃。
滴制時，溫度為70-85℃，優選73-77℃。
所述的冷凝液為二甲基硅油、液態石蠟、植物油或水；優選二甲基硅油。
冷凝液溫度控制在5-20℃，優選9-13℃。
本發明滴丸，基質與主藥配比合理，具有良好的溶出特性，具有生津止渴、甘平養胃、澀斂固陰的功效，可用于多飲、多尿、多食、消瘦、體倦無力、糖尿病及血糖升高之消渴癥，以及輕度及中度成年型糖尿病，且生產工藝簡單，易于控制。
下面通過藥效實驗來說明本發明的有益效果。
藥效學試驗本發明一種消渴降糖滴丸與消渴降糖膠囊進行比較，探討本發明對高血糖小鼠的降糖效果。
1.材料1.1藥品實施例1產品、消渴降糖膠囊。
1.2主要試劑和儀器鏈脲佐菌素(STZ，SIGMA公司)臨用時pH 4.4檸檬酸緩沖液配制成5mg/ml溶液。格列吡嗪(Glipizide，海南金曉制藥有限公司)，臨用時蒸餾水配成0.5mg/ml懸液。鹽酸腎上腺素注射液(上海禾豐制藥有限公司)0.1mg/ml，生理鹽水配制。葡萄糖溶液0.15g/ml，蒸餾水配制。血糖試條GLUCOCARDTMTest Strip II(日本ARKRAYInc.)。京都血糖儀GT-1640(日本ARKRAY Inc.)。
1.3實驗動物雄性昆明種小鼠，清潔級，體重18-22g，購自四川省醫學科學院實驗動物中心(合格證號醫動字第24101106號)。
2.方法2.1對正常小鼠(NM)血糖的影響正常小鼠36只隨機分為3組正常對照組(Control)、實施例1組膠囊組。小鼠每天上午9時進藥，劑量為1.25g/kg，對照組小鼠蒸餾水灌胃。連續10天，末次進藥后5h和12h尾靜脈測血糖。
2.2對葡萄糖性高血糖小鼠(GM)血糖的影響按照腹腔注射葡萄糖方法誘導小鼠葡萄糖性高血糖，預試確定葡萄糖腹腔注射劑量為3g/Kg。葡萄糖腹腔注射1h后，小鼠尾靜脈血糖值＞11.1mmol/L為高血糖模型建立成功。60只正常小鼠隨機分為5組正常對照組(Control)、實施例1組、膠囊組、格列吡嗪組和高血糖模型對照組(Model)。小鼠每天上午9時進藥灌胃，劑量為1.25g/kg，格列吡嗪劑量為5mg/kg，對照組和Model組小鼠蒸餾水灌胃。連續10天。末次進藥前禁食10小時，進藥1小時后，對照組腹腔注射生理鹽水，其余各組腹腔注射葡萄糖(3g/Kg)1h后，尾靜脈測血糖。
2.3對腎上腺素性高血糖小鼠(AM)血糖的影響腎上腺素注射途徑不同，血糖升高的時間曲線不同。參照腹腔注射腎上腺素誘導小鼠腎上腺素性高血糖方法，預試確定選用腎上腺素皮下注射，劑量為1mg/Kg，注射1h后小鼠尾靜脈血糖值＞11.1mmol/L為高血糖模型建立成功。正常小鼠60只分組及灌胃同1.2.2。末次進藥前禁食10.5小時，進藥0.5小時后，正常對照組(Control)皮下注射生理鹽水，其余各組皮下注射腎上腺素(1mg/Kg)，1h后，尾靜脈測血糖。
2.4對STZ性糖尿病性小鼠(DM)血糖的影響參照鏈脲佐菌素性糖尿病小鼠造模方法，小鼠禁食18h，腹腔注射STZ(80mg/Kg)，72h后相同劑量加強一次。加強注射一周后，禁食3h測血糖，尾靜脈血糖濃度＞11.1mmol/L為小鼠糖尿病模型建立成功。
取血糖值在14.0-27.0mmol/L糖尿病小鼠，按血糖值隨機分為實施例1組，膠囊組，格列吡嗪組和糖尿病模型對照組(Model)四組，每組各13只小鼠，各組血糖均值1.0mmol/L；正常對照組小鼠10只。小鼠每天上午9時灌胃，各組灌胃劑量同1.2.2，連續灌胃25d末次灌胃前禁食2h，灌胃后1h尾靜脈測血糖。
2.5對小鼠生長發育的影響2.5.1對正常小鼠體重和臟器指數的影響正常小鼠60只隨機分為4組正常對照組、實施例1組和膠囊組。各組進藥同1.2.1，連續進藥15d。每5d稱一次體重。15d后，脫頸椎處死，取肝、腎、脾和胰腺，觀察組織病理變化，稱濕重，按下式計算臟器指數。
臟器指數(organ index)＝臟器濕重/體重
2.5.2對STZ性糖尿病小鼠體重及臟器指數的影響取1.2.4各組小鼠，每5d稱一次體重。30天后，脫頸椎處死，取肝、腎、脾和胰腺，觀察組織病理變化，稱濕重，計算臟器指數(同1.2.5.1)。
2.5.3統計學方法所得數據以均數±標準差表示，進行成組設計的單因素方差分析和兩兩比較(q檢驗)，P＜0.05為差異有統計學意義。
3結果3.1對正常小鼠血糖的影響正常對照組和實施例1組和膠囊組小鼠禁食5h和12h血糖水平差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。
表1對小鼠血糖的影響(平均值±s，mmol/L)
3.2對葡萄糖性高血糖小鼠血糖的影響葡萄糖腹腔注射誘導小鼠血糖升高(P＜0.01)。
實施例1組和膠囊組及格列吡嗪可拮抗血糖水平升高(P＜0.01)；與膠囊組和格列吡嗪組相比，實施例1的降糖率高，但差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。
3.3對腎上腺素性高血糖小鼠血糖的影響腎上腺素皮下注射誘導，小鼠血糖升高(P＜0.01)。格列吡嗪可拮抗血糖水平升高(P＜0.01)；實施例1組對腎上腺誘導的高血糖降糖作用不明顯(P＞0.05)，見表1。
3.4對STZ性糖尿病性小鼠血糖的影響STZ性糖尿病小鼠禁食3h血糖明顯高于正常小鼠(P＜0.01)。實施例1組、膠囊組和格列吡嗪組均具有明顯的降糖效果(P＜0.01)，降糖率分別為36.3％、33.5％和31.3％；見表1。
3.5對正常小鼠體重和臟器指數的影響結果見表2，與正常對照組(Control)相比，實施例1組小鼠生長稍減緩，膠囊組組小鼠生長明顯遲緩。實驗各組小鼠肝臟臟器指數差別明顯(P＜0.01)，實施例1組和膠囊組小鼠肝臟臟器指數較低(P＜0.01)。各組間小鼠腎臟、脾臟和胰腺臟器指數差異無統計學意義。
表2對正常小鼠臟器的影響(平均值±s，×10-2)
3.6對STZ性糖尿病性小鼠體重及臟器指數的影響結果見表3，與正常對照組組相比，糖尿病小鼠體重較低(P＜0.05)，生長減緩。實施例1組和Model組小鼠體重增長趨勢相似，大于膠囊組小鼠。
實驗處理1周后，各組小鼠飲水量和尿量持續增加，處理兩周后逐漸減少。實驗期間，實施例1組小鼠無死亡，其余各組小鼠各死一只。糖尿病小鼠胰腺呈糜爛狀，實施例1組、膠囊組和格列吡嗪組小鼠胰腺糜爛程度低于Model組小鼠；但各實驗組小鼠胰腺臟器指數差別不明顯(P＞0.05)。對照組小鼠腎臟臟器指數高于Model和實施例1組小鼠(P＜0.01，P＜0.05)，與格列吡嗪和膠囊組小鼠腎臟器指數沒有明顯差別(P＞0.05)。脾臟臟器指數各組間差別無統計學意義(P＞0.05)，見表3。
表3對STZ性糖尿病小鼠體重和臟器指數的的影響(平均值±s，×10-2)
4結論本發明滴丸與已有膠囊產品相比，具有較好的降糖作用。
圖1為本發明方法流程圖。
具體實施例方式
實施例1將番石榴葉洗凈，加10倍重量水，煎煮2次，每次2小時，煎液合并后過濾，濾液濃縮至相對密度為1.25(80℃)的膏狀物，自然冷卻，加4倍重量乙醇，攪勻，靜置24小時，過濾，濾液濃縮至稠膏狀，減壓干燥后粉碎，粉末過100目篩備用；取300g聚乙二醇6000，加熱至85℃，使其熔融，加入上述過篩備用的浸膏粉末100g，混和均勻后，在75℃保溫條件下，滴入5℃的二甲基硅油，滴速為30滴/分鐘，滴距為4cm，滴制成滴丸。
實施例2將番石榴葉洗凈，加12倍重量水，煎煮2次，每次2小時，煎液合并后過濾，濾液濃縮至相對密度為1.25(80℃)的膏狀物，自然冷卻，加4倍重量乙醇，攪勻，靜置20小時，過濾，濾液濃縮至稠膏狀，減壓干燥后粉碎，粉末過100目篩備用；取200g聚乙二醇6000，加熱至85℃，使其熔融，加入上述過篩備用的浸膏粉末100g，混和均勻后，在75℃保溫條件下，滴入11℃的二甲基硅油，滴速為35滴/分鐘，滴距為4cm，滴制成滴丸。
實施例3將番石榴葉洗凈，加8倍重量水，煎煮2次，每次2小時，煎液合并后過濾，濾液濃縮至相對密度為1.25(80℃)的膏狀物，自然冷卻，加4倍重量乙醇，攪勻，靜置12小時，過濾，濾液濃縮至稠膏狀，減壓干燥后粉碎，粉末過100目篩備用；取400g聚乙二醇6000，加熱至90℃，使其熔融，加入上述過篩備用的浸膏粉末100g，混和均勻后，在75℃保溫條件下，滴入13℃的二甲基硅油，滴速為30滴/分鐘，滴距為4cm，滴制成滴丸。
實施例4將番石榴葉洗凈，加10倍重量水，煎煮2小時，煎液過濾，濾液濃縮至相對密度為1.25(80℃)的膏狀物，自然冷卻，加4倍重量乙醇，攪勻，靜置24小時，過濾，濾液濃縮至稠膏狀，減壓干燥后粉碎，粉末過100目篩備用；取300g聚乙二醇4000，加熱至85℃，使其熔融，加入上述過篩備用的浸膏粉末100g，混和均勻后，在73℃保溫條件下，滴入13℃的二甲基硅油，滴速為35滴/分鐘，滴距為4cm，滴制成滴丸。
實施例5將番石榴葉洗凈，加12倍重量水，煎煮2次，每次1小時，煎液合并后過濾，濾液濃縮至相對密度為1.25(80℃)的膏狀物，自然冷卻，加4倍重量乙醇，攪勻，靜置20小時，過濾，濾液濃縮至稠膏狀，減壓干燥后粉碎，粉末過100目篩備用；取100g聚乙二醇4000、200g聚乙二醇6000，混合，加熱至90℃，使其熔融，加入上述過篩備用的浸膏粉末100g，混和均勻后，在75℃保溫條件下，滴入8℃的植物油，滴速為40滴/分鐘，滴距為3cm，滴制成滴丸。
實施例6
將番石榴葉洗凈，加8倍重量水，煎煮2次，每次1小時，煎液合并后過濾，濾液濃縮至相對密度為1.25(80℃)的膏狀物，自然冷卻，加4倍重量乙醇，攪勻，靜置16小時，過濾，濾液濃縮至稠膏狀，減壓干燥后粉碎，粉末過100目篩備用；取200g聚乙二醇4000、100g聚乙二醇6000，混合，加熱至85℃，使其熔融，加入上述過篩備用的浸膏粉末100g，混和均勻后，在73℃保溫條件下，滴入10℃的植物油，滴速為30滴/分鐘，滴距為4cm，滴制成滴丸。
實施例7將番石榴葉洗凈，加12倍重量水，煎煮1小時，煎液過濾，濾液濃縮至相對密度為1.25(80℃)的膏狀物，自然冷卻，加4倍重量乙醇，攪勻，靜置18小時，過濾，濾液濃縮至稠膏狀，減壓干燥后粉碎，粉末過100目篩備用；取150g聚乙二醇4000、150g聚乙二醇6000，加熱至90℃，使其熔融，加入上述過篩備用的浸膏粉末100g，混和均勻后，在77℃保溫條件下，滴入5℃的液體石蠟，滴速為35滴/分鐘，滴距為4cm，滴制成滴丸。
實施例8將番石榴葉洗凈，加8倍重量水，煎煮2次，每次1小時，煎液合并后過濾，濾液濃縮至相對密度為1.25(80℃)的膏狀物，自然冷卻，加4倍重量乙醇，攪勻，靜置24小時，過濾，濾液濃縮至稠膏狀，減壓干燥后粉碎，粉末過100目篩備用；取300g硬脂酸鈉，加熱至80℃，使其熔融，加入上述過篩備用的浸膏粉末100g，混和均勻后，在77℃保溫條件下，滴入10℃的液體石蠟，滴速為30滴/分鐘，滴距為4cm，滴制成滴丸。
實施例9將番石榴葉洗凈，加10倍重量水，煎煮2次，每次2小時，煎液合并后過濾，濾液濃縮至相對密度為1.25(80℃)的膏狀物，自然冷卻，加4倍重量乙醇，攪勻，靜置20小時，過濾，濾液濃縮至稠膏狀，減壓干燥后粉碎，粉末過100目篩備用；取350g甘油明膠，加熱至80℃，使其熔融，加入上述過篩備用的浸膏粉末100g，混和均勻后，在75℃保溫條件下，滴入8℃的液體石蠟，滴速為30滴/分鐘，滴距為4cm，滴制成滴丸。
實施例10將番石榴葉洗凈，加8倍重量水，煎煮2次，每次2小時，煎液合并后過濾，濾液濃縮至相對密度為1.25(80℃)的膏狀物，自然冷卻，加4倍重量乙醇，攪勻，靜置24小時，過濾，濾液濃縮至稠膏狀，減壓干燥后粉碎，粉末過100目篩備用；取350g單硬脂酸甘油酯，加熱至85℃，使其熔融，加入上述過篩備用的浸膏粉末100g，混和均勻后，在77℃保溫條件下，滴入5℃的水，滴速為40滴/分鐘，滴距為3cm，滴制成滴丸。
權利要求
1.一種消渴降糖滴丸，其特征在于，所述的消渴降糖滴丸含有10-50％的番石榴葉提取物，其余為基質。
2.根據權利要求1所述的滴丸，其特征在于，所述的番石榴葉提取物中含有游離槲皮素及結合槲皮素，其總量以槲皮素計在消渴降糖滴丸中重量含量為0.45％-1.50％。
3.根據權利要求2所述的滴丸，其特征在于，所述的消渴降糖滴丸含有25-50％的番石榴葉提取物。
4.根據權利要求1所述的滴丸，其特征在于，所述的基質為聚乙二醇、硬脂酸鈉、甘油明膠或單硬脂酸甘油酸。
5.根據權利要求1所述的滴丸，其特征在于，所述的聚乙二醇為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或二者的混合物，混合重量比為1∶0.01-1∶99.9；優選聚乙二醇6000。
6.權利要求1所述滴丸的制備方法，其特征在于，所述方法為將番石榴葉洗凈，加6-12倍重量水，煎煮1-4次，每次1-2小時，煎液合并后過濾，濾液濃縮至相對密度為1.1-1.3(80℃)的膏狀物，自然冷卻，加4倍重量乙醇，攪勻，靜置12-24小時，過濾，濾液濃縮至稠膏狀，干燥后粉碎，粉末過100目篩備用；取聚乙二醇，加熱至熔融，加入上述過篩備用的浸膏粉末，混勻，滴入冷凝液中，滴制成滴丸。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述的番石榴葉中含有游離槲皮素及結合槲皮素，其總量以槲皮素計重量含量為0.30％-1.50％。
8.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述的浸膏粉末中游離槲皮素及結合槲皮素重量含量以槲皮素計為1.5％-3.5％。
9.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述的熔融溫度為70-95℃，優選85-90℃；所述的滴制溫度為70-85℃，優選73-77℃。
10.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述的冷凝液為二甲基硅油、液態石蠟、植物油或水；優選二甲基硅油；冷凝劑溫度為5-20℃，優選9-13℃。
全文摘要
本發明涉及一種消渴降糖滴丸，所述的消渴降糖滴丸含有10－50％的番石榴葉提取物，其余為基質，游離槲皮素及結合槲皮素總量以槲皮素計，在消渴降糖滴丸中重量含量為0.45％－1.50％。所述滴丸的制備方法為將番石榴葉洗凈，加6－12倍重量水，煎煮1－4次，每次1－2小時，煎液合并后過濾，濾液濃縮至相對密度為1.1－1.3(80℃)的膏狀物，自然冷卻，加4倍重量乙醇，攪勻，靜置12－24小時，過濾，濾液濃縮至稠膏狀，干燥后粉碎，粉末過100目篩備用；取基質材料，加熱至熔融，加入上述過篩備用的浸膏粉末，混勻，滴入冷凝液中，滴制成滴丸。本發明方法制得的滴丸，基質與主藥配比合理，具有良好的溶出特性，生產工藝簡單，易于控制。
文檔編號A61P3/10GK1850167SQ20061005674
公開日2006年10月25日 申請日期2006年3月7日 優先權日2006年3月7日
發明者謝忱, 李民軍 申請人:博仲盛景醫藥技術(北京)有限公司