專利名稱：具有改進的藥物性質的含有調味劑的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有改進的藥物性質的含有調味劑的藥物制劑，以及其制備方法。
背景技術：
芳香物質(Aromastoffen)在藥物制劑中的應用在獸醫學領域中正變得日益重要。芳香物質應是用來幫助動物，例如狗或貓服用固體形式的藥品。市場上可用的芳香物質，如Trigarol Bayopal P(Haarmannund Reimer GmbH，Holzminden，D)或Artificial Beef Flavor(PharmaChemie，Syracuse，Nebraska，USA)對于藥片的藥物性質有不利的影響。因而，比如，片劑硬度(片劑硬度的測定如Bauer，Kurt H.；Frmming，Karl-Heinz；Führer，ClausLehrbuch der PharmazeutischenTechnologie，6th revised and corrected edition，1999中所述)會降低或者藥片的穩定性由于在釋放中或片劑硬度的衰退而受到不利影響。這些變化造成藥物產品的質量的缺點。
Botzolakis，Harris和Nesbitt在Pharm.Res.(5，No.10，Suppl.S253，1988)和EP-A-0345787或US 04910023中公開了具有令人不愉快的味道的活性成分的制劑和其制備方法。既然這樣，令人不愉快的味道，吸濕的活性成分懸浮在水中，并用高分散二氧化硅一起干燥。這產生令人愉快的味道，較少吸濕的片劑。
適于動物應用的固體藥物制劑所應滿足的要求是各種各樣的-良好的動物可接受性，在最好的情況下隨意攝入，-良好的存儲穩定性，特別是較低的吸收水分的傾向，-良好的機械性能，特別是片劑硬度，-良好的崩解和釋放特性。
通過加入芳香物質或調味劑實現提高了的可接受性。到此為止，該問題在于這些芳香物質導致相應的固體制劑的藥物特性的衰退。

發明內容
現已驚人的發現，可以通過加入比較大量的高分散二氧化硅降低或完全彌補調味劑或芳香物質的不利影響，并且所得的固體藥物制劑在所有上述提到的標準上都有良好或非常良好的特性。因此值得注意的是高分散二氧化硅幾乎不影響調味或芳香物質的作用，盡管在該現有技術中它是用來遮蔽味道。
因此本發明涉及一種固體藥物制劑，其含有藥物活性成分、調味劑和按所得的制劑的總重量為基準計，至少1.5重量％的高分散二氧化硅。
本發明的藥物制劑通常含有的藥物活性成分的量為0.001-90重量％。
適用的藥物活性成分通常是所有獸藥中的常規藥物活性成分。可以提及的實例為喹諾酮-抗生素和治療癌癥的試劑，特別是MMP抑制劑。
喹諾酮-抗生素特別公開在下列文獻中US4670444(Bayer AG)，US4472405(Riker Labs)，US 4730 000(Abbott)、US4861779(Pfizer)，US4382892(Daiichi)，US4704459(Toyama)，需要提及的喹諾酮抗生素的具體實例為環丙沙星(ciprofloxacin)、恩氟沙星(enrofloxacin)、依巴沙星(ibafloxacin)、沙氟沙星(sarafloxacin)、雙氟哌酸(difloxacin)、賓氟沙星(binfloxacin)、達氟沙星(danofloxacin)、馬波沙星(marbofloxacin)、benofloxacin、氧氟沙星(ofloxacin)、奧比沙星(orbifloxacin)、托舒沙星(tosufloxacin)、替馬氟沙星(temafloxacin)、pipemidic acid(吡哌酸)、諾氟沙星(norfloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、ofloxacin、氟羅沙星(fleroxacin)。此外作為更合適的喹諾酮抗生素可以提及的是公開在WO97/31001中的化合物，特別是，下式的pradofloxacin(8-氰基-1-環丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸)。
優選的喹諾酮-抗生素如通式(I)和(II)一般性所示
其中A為氮或＝C-R4，R4為氫、氟、氯、氰基、硝基或甲基，B為 和R5為氫、帶支鏈或不帶支鏈的含有1-4個碳原子的烷基基團，其可任選的被羥基或甲氧基基團所取代，R6為氫、甲基或苯基，R7為氫或甲基，R8為氨基、在烷基基團中含有1或2個碳原子的烷基氨基或二烷基氨基、氨甲基、在烷基基團中含有1或2個碳原子的烷基氨基甲基或二烷基氨基甲基，R1為含有1-3個碳原子的烷基、環丙基、2-氟代乙基、乙烯基、甲氧基、4-氟代苯基或甲氨基，
R2為氫、含有1-6個碳原子的烷基以及環己基、苯甲基、2-氧代丙基、苯甲酰甲基和乙氧羰基甲基，R3為氫、甲基或乙基，Z為氧、被甲基或苯基取代的氮和-CH2-，以及它們的可藥用鹽。
優選的活性成分是如式(Ia)所示的喹諾酮羧酸和它們的衍生物， 其中B為 或 且A，R2，R5，R6和R7的定義如上所述。
更優選的活性成分是如式(Ia)所示的喹諾酮羧酸和它們的衍生物， (Ia)，
其中R2為氫、含有1-4個碳原子的烷基以及苯甲基、2-氧代丙基、苯甲酰甲基和乙氧羰基甲基，B為 或 R5為氫、甲基或乙基，R6為氫或甲基，R7為氫或甲基，且A的定義如上所述。
特別作為活性成分可提及的是由下述喹諾酮羧酸及它們的衍生物1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸(卷須霉素)、1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸、1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-乙基-1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸(恩氟沙星)、1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸、1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸、1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸、9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫-7，H-吡啶并-[1，2，3-de]-1，4-苯并嗪-6-羧酸以及它們的可藥用鹽，和這些化合物的甲基和乙基酯。
恩氟沙星和pradofloxacin和它們的可藥用鹽是非常特別優選使用的。
需要提及的可藥用鹽是生理學上可接受的酸加成鹽和與堿形成的鹽。這些鹽是已知的或可以通過類似于已知方法的方法來制備。
需要提及的酸的實例為鹽酸、硫酸、磷酸、有機酸例如甲酸、乙酸、乳酸、蘋果酸、富馬酸、檸檬酸、抗壞血酸、丁二酸、酒石酸、丙二酸、馬來酸、撲酸(embonic acid)。
作為優選，可被提到的是鹽酸、乙酸、乳酸、撲酸。
與堿形成的鹽的實例是基礎羧酸的堿金屬、堿土金屬、銀和鹽。可提及的合適的堿的實例為無機堿例如NaOH、KOH、Ca(OH)2、氨，有機堿例如胺如單-、二-。三烷基胺、取代胺例如乙醇胺、環胺例如嗎啉、哌嗪、堿性氨基酸例如精氨酸、賴氨酸、膽堿、N-甲基葡糖胺。
優選以下堿NaOH、KOH、乙醇胺、賴氨酸、N-甲基葡糖胺。
更優選以下堿NaOH、KOH。
同樣可以使用活性成分或鹽的藥學上可接受的溶劑化物，特別是水合物。
活性成分是已知的或可以通過類似于已知方法的方法來制備。
適用的MMP抑制劑詳細的公開在WO96/15096中，特別援引該參考文獻。在那里公開的化合物中，優選具有聯苯基結構的；需要提及的更優選的例子是化合物tanomastat 在藥學上可接受的鹽，水合物等可同樣地被使用。
本發明所用的調味劑或芳香物質涉及通過特別加工得到的蛋白質、脂肪和碳水化合物的混合物。特別提及的是Haarmann & Reimer公司的Trigarol Bayopal P和Pharma Chemie公司(Syracuse，Nebraska，USA)的Artificial Beef Flavor。本發明的藥物制劑中使用的調味劑或芳香物質，以所得制劑的總重量為基準計，的量為1-40重量％，優選2.5-30重量％，特別是4-20重量％。
高分散二氧化硅如歐洲藥典(歐洲藥典，二氧化硅，無水膠體)或美國藥典(美國藥典，膠體二氧化硅)中所述。商業化產品是例如為Aerosil(Degussa)、Dissolvurol或Entero-Teknosal。
本發明的固體藥物制劑包含，按所得制劑的總重量為基準計，至少1.5重量％的高分散二氧化硅，按所得制劑的總重量為基準計，優選含有至少2.5重量％，更優選至少4重量％的高分散二氧化硅。通常本發明的固體藥物制劑含有不多于15重量％，優選不多于10重量％的高分散二氧化硅。在上示限制范圍內，已證明特別有利的是，以高分散二氧化硅與芳香物質的重量比為從1∶4-1∶1來加工高分散二氧化硅。
此外，制備本發明的固體藥物制劑的方法也被發現，其中調味劑和高分散二氧化硅以及一種或多種助劑和制藥上常用的活性物質被造粒。本發明制備方法可以是下列變體-加入調味劑和高分散二氧化硅進行混合(也就是加入到由其它成分構成的顆粒中)，在合適的容器中進行固體成分的混合2-30分鐘，作選在篩分后，例如通過篩格尺寸為0.5-2mm的篩子，-使用由水或水和，例如，淀粉(玉米淀粉、米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉)、改性淀粉(預糊化淀粉、羥乙基淀粉)、明膠、黃茋膠、纖維素衍生物(甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉)或聚乙烯吡咯烷酮構成的粘合劑溶液進行調味劑和高分散二氧化硅的含水造粒，加入這些顆粒進行混合(也就是加入到由其它成分構成的顆粒中)或進一步造粒，-調味劑和高分散二氧化硅的含醇(例如乙醇)造粒，將這些顆粒加入/進入混合，或進一步造粒，-使用其它粘合劑，使調味劑和高分散二氧化硅造粒，加入這些顆粒進行混合或進一步造粒，-加入調味劑和高分散二氧化硅到活性成分的造粒中，可能一起加入的其它助劑例如，填料、崩解助劑或粘合劑。
造粒可以通過高速攪拌機作為濕法造粒(abbauende造粒)和之后的干燥例如在流化床或入口空氣溫度為40-120℃的盤式烘燥器中進行，或者作為aufbauende造粒例如在流化床選粒裝置中進行。
本發明的藥物制劑適用于獸醫，例如，家畜管理和家畜飼養。它們可以用于農業和飼養家畜、動物園、實驗室和試驗動物和寵物。
農業和飼養家畜包括哺乳動物，例如，牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢子、兔、扁角鹿、馴鹿，毛皮動物，例如，水貂、南美栗鼠、浣熊，鳥類，例如，雞、鵝、火雞、鴨、鴿，以及在家中或動物園飼養的鳥類。生產性和觀賞魚也包括在內。
實驗室和試驗動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金地鼠、狗和貓。
寵物包括狗和貓。
本發明的固體藥物制劑優選為片劑。然而，其它固體配制品也是合適的，如粉劑、預混合料或濃縮物、顆粒劑、丸劑、boli、膠囊劑、氣霧劑和吸入劑。
本發明的固體藥物制劑可以含有其它制藥學上可接受的添加劑和助劑，例如，載體和下文中詳述的助劑。
可提及的載體是所有生理學上可接受的固體惰性物質。無機和有機物質都可使用。無機物質的例子是氯化鈉、碳酸鹽如碳酸鈣、碳酸氫鹽、氧化鋁、二氧化硅、礬土、磷酸鹽。
有機物質的例子是蔗糖、乳糖、甘露醇、纖維素、人類或動物的食物例如奶粉、骨粉、磨碎和碾碎的谷物、淀粉。
助劑是抗氧化劑，例如，抗壞血酸、生育酚、色素，其被批準用于動物且可在溶液或懸浮液中使用。
其它適用的助劑為潤滑劑和助流劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膨潤土，促崩解物質例如淀粉和淀粉衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑，例如，淀粉(玉米淀粉、米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉)、改性淀粉(預糊化淀粉、羥乙基淀粉)、明膠、黃茋膠、纖維素衍生物(甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉)或聚乙烯吡咯烷酮，和干燥粘合劑如微晶纖維素。


圖1表示了實施例1-4與標準相比，破碎耐性[N]與所施加載荷[kN]的依賴性關系曲線。
圖2表示了實施例2、5和6以及標準的破碎耐性[N]與所施加載荷[kN]的依賴性關系曲線。
圖3表示了實施例7-11的撓曲強度[N]。
圖4表示了實施例20-23的7天時間期間的吸水率[％]。
圖5表示了實施例20-23在片劑硬度上的減少[％]。
圖6表示了實施例20與27-30的破碎耐性[N]與所施加載荷[kN]的依賴性關系曲線。
圖7表示了實施例20與27-30的崩解時間[min]與破碎耐性[N]的依賴性關系曲線；已示出可接受的崩解時間的上限。該時間應該遠低于由歐洲藥典規定的上限15分鐘，為了確保所有藥片總能遵照所需的限制。由于這個原因，少于10分鐘的崩解時間被認為是可接受的。
圖8表示了實施例28和30在潮濕環境下儲存8周后的藥片釋放動力學。所釋放的活性成分的百分數基于時間標繪。
圖9表示了采用不同方法制備的實施例28的組成的藥片的破碎耐性[N]與所施加載荷[kN]的依賴性關系曲線。
圖10表示了采用不同方法制備的實施例30的組成的藥片的破碎耐性[N]與所施加載荷[kN]的依賴性關系曲線。
具體實施例方式
實施例I.恩氟沙星片劑

表1配方研究片劑成分[mg/片]

芳香物質的加入產生具有調味劑含量增加的片劑硬度，如圖1所示。
片劑硬度可以通過加入大量高分散二氧化硅(例如Aerosil 200)和通過加入其它助劑來改進(圖2)。
表2

用mg/片表示成分的用量II.Pradofloxacin片劑

為pradofloxacin(結構式)選擇不同的配方，并測試了加入的芳香物質對片劑性質的影響。
表3甘露糖醇基配方

用mg/片表示成分用量片劑規格橢圓形14×6r5[mm]Bayopal的加入減小了片劑硬度(表示為硬度產率＝撓曲強度/載荷比)。與無芳香物質的配方相比，橢圓形片劑的撓曲強度減小了。片劑硬度可以通過加入高分散二氧化硅明顯提高，這也對生產(運輸、包裝)和片劑的服用有利。
含高分用二氧化硅的配方的另外的優勢體現在潮濕環境中的儲存上。在空氣濕度＞80％下儲存一周后，所有帶芳香物質的片劑的撓曲強度都減小了。在使用大量高分散二氧化硅時，這種減小可以被縮小到一個實際可接受的范圍，如后面的圖3所示。
表4基于微晶纖維素的配方

用mg/片表示成分用量片劑規格橢圓形14×6r5[mm]改進片劑硬度的原理，已經敘述過多次的，也被應用在基于微晶纖維素的pradofloxacin配方。這些片劑表明，芳香物質的加入對于這些片劑的硬度有特別不利的影響，但這可以通過加入高分散二氧化硅避免。
帶有乳糖和微晶纖維素的pradofloxacin片劑下面混合物可以壓縮成各種尺寸的片劑表5

具有下面尺寸和劑量的片劑是可能的，例如Pradofloxacin劑量 片劑的形式實施例1715mg 8×4r4.5[mm]實施例1860mg 14×7r6[mm]實施例19120mg 18×8r6[mm]小的片劑對于濕度特別敏感。實施例17的片劑在沒有保護的包裝下在室外儲存后，它們保留的硬度對與它們的尺寸是足夠的，如下所示，而且由前面pradofloxacin片劑實施例的結果確認和補充。
表6在85％相對濕度下室外儲存15天后片劑硬度

III.Tanomastat片劑

tanomastat(結構式)以各種最佳味道片劑的形式被研究。
表7含人造牛肉調味劑的配方

用mg/片表示成分用量實施例20是作為對比的不帶調味劑的配方。含有調味劑的配方在潮濕條件下儲存時，它們吸收水分，如之后對于實施例配方的圖4所示。這可以通過大量加入高分散二氧化硅來縮減。
在儲存中，片劑另外會損失硬度到一個明顯的程度，這可能導致在市場中的問題(消費者的抱怨)。這一問題也可以用本發明的方法減低(見圖5)。
對應于實施例23的配方可以壓制成多種尺寸的片劑，如下面例子的方法所示表8

用mg/片表示成分用量；片劑規格以mm計。
所有這些配方表現了在潮濕條件下儲存的上述優勢。
表9含Bayopal的配方

用mg/片表示成分用量Bayopal的加入使配方損失了硬度。這可以，也如已經在其它活性成分和調味劑描述的，通過加入高分散二氧化硅來避免(見圖6)。
除了對于片劑硬度的不利影響，調味劑也會引起崩解和釋放性能的變壞。這些不利影響也可通過所述的本發明的措施來減小。
含有高分散二氧化硅的片劑的崩解，不論改進的片劑硬度，都比含有調味劑不含高分散二氧化硅的片劑快(圖7)。
如果已加入大量高分散二氧化硅，在潮濕條件儲存8周后，如含有50mg類似于實施例28和30的成分的50mg活性成分生產的片劑顯示了改進的釋放(圖8)。
IV.狗的接受性試驗對應于實施例23和24的配方用于40只狗試驗。與EP00345787或US04910023所述的味覺遮蔽相比，被測配方被受調查狗的92.5％自愿吞下，證明加入的芳香物質驚人的并未損失它的功能性。
V.生產工藝的影響所有所述的配方都可以選擇各種生產工藝-調味劑和高分散二氧化硅加入混合物中，-調味劑和高分散二氧化硅的含水造粒，加入這些顆粒進行后混合或進一步造粒，
-調味劑和高分散二氧化硅的含醇(例如乙醇)造粒，加入這些顆粒進行后混合或進一步造粒，-使用其它粘合劑使調味劑和高分散二氧化硅造粒，加入這些顆粒進行后混合或進一步造粒，-加入調味劑和高分散二氧化硅進行活性成分的造粒，可能一起加入的其它助劑例如，填料、崩解劑或粘合劑。
這些生產工藝帶來了具有同樣性質的片劑。圖9示出對應于由不同造粒工藝生產的實施例28的組成的片劑的硬度。
根據實施例30為片劑選擇不同的生產工藝同樣帶來具有實際上同樣的負載/硬度分布的片劑(圖10)。
這些數據證明在含有調味劑的制劑中加入大量高分散二氧化硅導致了片劑在藥物性質上的改進的原理，與所選擇的造粒或壓片工藝無關。
權利要求
1.一種固體藥物制劑，其含有藥物活性成分、芳香物質和/或調味劑和至少1.5重量％的高分散二氧化硅，按所得制劑的總重量為基準計。
2.如權利要求1所述的固體藥物制劑，其中含有作為藥物活性成分的恩氟沙星、恩氟沙星鹽或恩氟沙星或其鹽的水合物。
3.如權利要求1所述的固體藥物制劑，其中含有作為藥物活性成分的pradofloxacin、pradofloxacin鹽或pradofloxacin或其鹽的水合物。
4.一種生產如權利要求1所述的固體藥物制劑的方法，其中調味劑和高分散二氧化硅以及和一種或多種活性成分及制藥學常用的添加劑和/或助劑造粒。
全文摘要
本發明涉及具有改進的藥物性質的含有調味劑的藥物制劑以及其制備的方法。
文檔編號A61K31/495GK1972687SQ200480032577
公開日2007年5月30日 申請日期2004年10月30日 優先權日2003年11月4日
發明者P·博舍, S·邦蓋茨, V·-R·卡尼坎蒂 申請人:拜耳醫藥保健股份公司