本發明涉及藥物制劑
技術領域：
，尤其涉及一種三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑的制備方法。
背景技術：
：三磷酸腺苷二鈉是核苷酸衍生物，參與體內脂肪、蛋白質、糖、核酸以及核苷酸的代謝。其適應癥包括因組織損傷、細胞酶活力下降所致的各種疾病，如心力衰竭，心肌炎、心肌梗塞、腦動脈硬化、冠狀動脈硬化、進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、急慢性肝炎、肝硬化和聽力障礙等。注射用三磷酸腺苷二鈉易水解為adp(二磷酸腺苷)、amp(一磷酸腺苷)，因此在水溶液中不穩定，且對溫度敏感，產品含量易受影響。技術實現要素：有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑的制備方法，制備的三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑具有較高品質和穩定性。本發明公開的三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：a)三磷酸腺苷二鈉與穩定劑混合，得到混合溶液；b)將上述混合溶液預凍2～3h，預凍溫度為-35～-50℃；c)預凍結束后，以3～6℃/h的速度升溫至-10～0℃，再以4～8℃/h的速度升溫至40～45℃，得到三磷酸腺苷二鈉粉末；d)將步驟c)得到的三磷酸腺苷二鈉粉末在35～40℃保溫3h～4h，得到三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑。上述穩定劑優選為右旋糖酐和精氨酸，所述右旋糖酐優選為右旋糖酐40或右旋糖酐80。所述右旋糖酐和精氨酸的質量比優選為1：(0.3～0.4)。首先將三磷酸腺苷二鈉與上述穩定劑混合，具體的：首先將三磷酸腺苷二鈉水溶液和右旋糖酐水溶液混合，然后采用精氨酸水溶液調節ph值至6.0～6.5。本發明對所述右旋糖酐水溶液的配制方法沒有特殊限制，將右旋糖酐與注射用水配制成溶液，加熱溶解即可。所述右旋糖酐水溶液的濃度優選為5～15wt％，在本發明的某些具體實施例中，所述右旋糖酐水溶液的濃度為10wt％。本發明優選對所述右旋糖酐水溶液采用活性炭處理。本發明對所述精氨酸水溶液的配制方法沒有特殊限制，將精氨酸與注射用水混合溶解即可。所述精氨酸水溶液的濃度優選為5～15wt％，在本發明的某些具體實施例中，所述精氨酸水溶液的濃度為10wt％。然后將三磷酸腺苷二鈉與注射用水混合得三磷酸腺苷二鈉水溶液，再與右旋糖酐水溶液混合，然后采用精氨酸水溶液調節ph值至6.0～6.5，定容即可得到三磷酸腺苷二鈉注射液。本發明優選的，對所述三磷酸腺苷二鈉水溶液采用活性炭處理。所述三磷酸腺苷二鈉注射液的ph值優選為6.0～6.5。本發明對所述右旋糖酐和精氨酸的用量并無特殊限定，可以根據本領域技術人員經驗進行添加，優選的，所述三磷酸腺苷二鈉與所述右旋糖酐和精氨酸的質量比為1：(2～3)：(7～8.5)。本發明優選對所述三磷酸腺苷二鈉注射液進行精濾。優選進行兩次精濾；第一次精濾的微孔濾芯孔徑優選為0.4μm～0.5μm；第二次精濾的微孔濾芯的孔徑優選為0.2μm～0.25μm。在本發明的某些具體實施例中，制備的注射液有10mg/支和20mg/支兩種規格。其濃度分別為10mg/ml，20mg/ml。然后對所述注射液，即步驟a)得到的混合液進行凍干。首先進行預凍，所述預凍的溫度優選為-35～-50℃，更優選為-38～-40℃；所述預凍的時間優選為2～3h，更優選為2～2.5h。預凍結束后，以3～6℃/h的速度升溫至-10～0℃，再以4～8℃/h的速度升溫至40～45℃進行升華，得到三磷酸腺苷二鈉粉末，所述升溫的速度更優選為以4～5℃/h的速度升溫至-8～-6℃，再以6～7℃/h的速度升溫至42～43℃。最后將得到的三磷酸腺苷二鈉粉末在35～40℃保溫3h～4h進行保溫干燥，即可得到三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑，所述保溫干燥的溫度更優選為36～38℃，保溫的時間更優選為3～3.5h。本發明通過調節預凍、升華、保溫干燥各步驟的參數，最終制備得到的三磷酸腺苷二鈉粉針劑具有優良的穩定性和品質。具體實施方式為了進一步說明本發明，下面結合實施例對本發明提供的三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑的制備方法進行詳細描述。本發明制備的三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑的規格與含量如下表1所示：表1三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑規格與含量規格10mg20mg三磷酸腺苷二鈉10g20g右旋糖酐4025g50g精氨酸適量適量加水至1000ml1000ml實施例110mg制備方法：(1)稱取8g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，攪拌使溶解后制得溶液a。(2)稱取25g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加熱煮沸，攪拌溶解。加入3g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液放冷至室溫制得溶液b。(3)稱取10g三磷酸腺苷二鈉，加接近室溫的注射用水適量，攪拌溶解，加入適量活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液與溶液b混合。使用溶液a調節ph值至6.0-6.5，定容至1000ml。檢測ph值，含量合格后，采用微孔濾膜(≤0.22μm)精濾后灌裝、半壓塞。采用以下工藝凍干：(a)將制品推入凍干機內，預凍2～3小時，溫度-35℃～-40℃；(b)預凍結束后以3～6℃的速度升溫至-10～0℃，再以4～8℃/h的速度升溫至40～45℃，用時約10～15小時；(c)保溫溫度為35～40℃，保溫時間3小時。(d)壓塞、軋蓋，得到成品。實施例220mg制備方法：(1)稱取15g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，攪拌使溶解后制得溶液a。(2)稱取50g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加熱煮沸，攪拌溶解。加入3g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液放冷至室溫制得溶液b。(3)稱取20g三磷酸腺苷二鈉，加接近室溫的注射用水適量，攪拌溶解，加入適量活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液與溶液b混合。使用溶液a調節ph值至6.0-6.5，定容至1000ml。檢測ph值，含量合格后，采用微孔濾膜(≤0.22μm)精濾后灌裝、半壓塞。按照實施例1的工藝凍干。實施例3(規格10mg/支，共1000支)制備方法：(1)稱取8g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，攪拌使溶解后制得溶液a。(2)稱取25g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加熱煮沸，攪拌溶解。加入3g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液放冷至室溫制得溶液b。(3)稱取10g三磷酸腺苷二鈉(折干折純)，加接近室溫的注射用水適量，攪拌溶解，加入2g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液與溶液b混合。使用溶液a調節ph值至6.3-6.4，補注射用水至1000ml。檢測ph值，含量合格后，采用微孔濾膜(≤0.22μm)精濾后灌裝、半壓塞。按照實施例1的工藝凍干。實施例4(規格20mg/支，共1000支)制備方法：(1)稱取15g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，攪拌使溶解后制得溶液a。(2)稱取50g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加熱煮沸，攪拌溶解。加入3g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液放冷至室溫制得溶液b。(3)稱取20g三磷酸腺苷二鈉(折干折純)，加接近室溫的注射用水適量，攪拌溶解，加入2g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液與溶液b混合。使用溶液a調節ph值至6.3-6.4，補注射用水至1000ml。檢測ph值，含量合格后，采用微孔濾膜(≤0.22μm)精濾后灌裝、半壓塞。采用以下工藝凍干：(a)將制品推入凍干機內，預凍2～3小時，溫度-35℃～-40℃；(b)預凍結束后以4～5℃/h的速度升溫至-8～-6℃，再以6～7℃/h的速度升溫至42～43℃；(c)保溫溫度為36～38℃，保溫時間3小時。(d)壓塞、軋蓋，得到成品。比較例1(規格10mg/支，共1000支)制備方法：(1)稱取8g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，攪拌使溶解后制得溶液a。(2)稱取25g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加熱煮沸，攪拌溶解。加入3g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液放冷至室溫制得溶液b。(3)稱取10g三磷酸腺苷二鈉(折干折純)，加接近室溫的注射用水適量，攪拌溶解，加入2g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液與溶液b混合。使用溶液a調節ph值至6.3-6.4，補注射用水至1000ml。檢測ph值，含量合格后，采用微孔濾膜(≤0.22μm)精濾后灌裝、半壓塞。采用以下工藝凍干：將制品推入凍干機內，預凍2.5小時，溫度-50℃；升溫：-50℃到0℃用時3h0℃到30℃用時7.5h40℃保溫4h。比較例2(規格20mg/支，共1000支)(1)稱取15g賴氨酸，加注射用水配成10％溶液，攪拌使溶解后制得溶液a。(2)稱取50g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加熱煮沸，攪拌溶解。加入3g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液放冷至室溫制得溶液b。(3)稱取20g三磷酸腺苷二鈉(折干折純)，加接近室溫的注射用水適量，攪拌溶解，加入2g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液與溶液b混合。使用溶液a調節ph值至6.3-6.4，補注射用水至1000ml。檢測ph值，含量合格后，采用微孔濾膜(≤0.22μm)精濾后灌裝、半壓塞。采用以下工藝凍干：將制品推入凍干機內，預凍2.5小時，溫度-50℃；升溫：-50℃到0℃用時3h0℃到30℃用時7.5h40℃保溫4h。對上述制備的三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑性狀進行檢測，結果見表2。表2三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑性狀檢測結果由上述實施例可知，本發明通過調節凍干步驟各個參數，制備的三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑具有較高品質和穩定性。以上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核心思想。應當指出，對于本
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明權利要求的保護范圍內。當前第1頁12