專利名稱：催產素激動藥的制作方法
技術領域：
本發明涉及一系列非肽催產素激動藥并涉及含有這種化合物的藥物組合物。這種組合物可有效治療某些生理疾病，如勃起功能障礙。
背景技術：
神經生長(Neurophyseal)激素神經生長激素催產素(OT)和加壓素(VP)是垂體脲后葉分泌的環狀非肽類物質。催產素的結構如下所示。
催產素-環1，6-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2加壓素與催產素的不同之處在于它在3位有苯丙氨酸代替異亮氨酸，在8位有精氨酸代替亮氨酸。這兩種激素在體內都作為較大前體—神經垂體素運載蛋白合成，它需經過翻譯后加工以釋放成熟的肽。OT和VP通過一類七螺旋受體發揮作用。迄今，只有一種OT受體已良好定性，同時已知三種VP受體。它們被稱為V1a，V1b和V2受體。
OT鑒別的第一個靶器官是子宮，這里它與分娩的陣痛發作和進展有關，以及乳腺，這里它參與乳汁分泌的調節。其它器官也表達OT受體，清楚的是OT的許多生理作用還沒有詳細描述。特別地，已提示作用于CNS的OT與男性的勃起反應有關，以及與女性性覺醒(sexual arousal)的調節有關。例如，當對雄性大鼠腦室內施用OT時它可產生勃起。當靜脈注射時也產生勃起作用，但所需劑量大達兩個數量級，這與作用的主要模式相符合。
加壓素作用于血管，這里它是強的血管收縮藥，并作用于腎臟，這里它可促進水的再攝取從而產生抗利尿的作用。
神經生長激素文獻中已知許多OT的肽類似物。這些包括激動藥和拮抗藥。例如，OT及其激動藥用于促進分娩和增加子宮肌緊張性(muscle tone)以控制產后出血，一種拮抗藥-阿托西班(atosiban)，最近被注冊用于治療早產(pre-term labour)。然而，這些化合物的肽類性質使它們在口服后不可能被生物利用或進入CNS。為得到可口服的藥物以及能開發OT的主要作用，人們把注意力越來越多地轉向開發非肽類物質。其結果是，最近有許多出版物描述了處于早期開發的非肽OT拮抗藥。然而，迄今沒有提到非肽OT激動藥。這是意料之中的，因為發現受體拮抗藥要比發現激動藥容易。
因此仍需要非肽OT受體激動藥。這種化合物對OT受體的選擇性應優于VP受體。它們對男性和女性性功能障礙，尤其是男性勃起功能障礙，促進分娩，控制產后出血；促進乳汁分泌以及許多其它適應癥有療效。
發明概述我們在這里描述了一系列有效且特異的OT受體激動藥。在第一個方面，本發明包括如通式1所述的新型化合物，以及其藥學上可接受的鹽。
在通式1中，G1是如通式2或3所示的基團。
G2是如通式4、5、6、7、8或9所示的基團；
A1是CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，N-(CH2)n-R27，O和S；A2是CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH；A3是S，NH，N-烷基，-CH＝CH-和-CH＝N-；A4和A5分別是CH或N；A6是CH2，NH，N-烷基和O；A7和A11是C或N；A8和A9是CH，N，NH，N(CH2)mR26或S；A10是-CH＝CH-，CH，N，NH，N(CH2)mR26或S；A12和A13是N或C；以及A14，A15和A16是NH，N-CH3，S，N或CH；條件是A8，A9和A10中至多有一個是NH，N(CH2)mR26或S；A7和A11不同時為N；如果A8，A9和A10之一是NH，N(CH2)mR26或S，則A7或A11都不是N；如果A10是-CH＝CH-，則A8是N，A9是CH，且A7和A11都是C；如果A10不是-CH＝CH-，則A8，A9和A10之一是NH，N(CH2)mR26或S，或A7和A11之一是N；A14，A15和A16中至多有一個是NH，N-CH3或S；A12和A13不同時為N；如果A14，A15和A16之一是NH，N-CH3或S，則A12和A13都是C；以及A14，A15和A16之一是NH，N-CH3或S，或A12和A13之一是N。
X1是O或NH；X2是NR16，CH-NR17R18，CH-CH2NR17R18，N+R19R20，CH-N+R21R22R23或CH-CH2N+R21R22R23；Y是O或S。
R1，R2和R3分別是H，烷基，O-烷基，F，Cl或Br；R4和R5分別是H，O-烷基，O-芐基或F，或R4和R5一起是＝O，-O(CH2)aO-或-S(CH2)aS-；以及R6是如通式10-25之一所示的基團。
-(CH2)b-NR8R9-(CH2)b-N+R11R12R131011
R7是H，烷基和上述對R3定義的任何基團；R8，R9和R10分別是H或烷基，或R8和R9一起可以是-(CH2)g-；R11，R12，R13，R14和R15都是烷基，或R11和R12一起或R14和R15一起可以是-(CH2)g-；R16，R17和R18分別是H或烷基，或R17和R18一起可以是-(CH2)j-；R19，R20，R21，R22和R23都是烷基，或R19和R20一起或R21和R22一起可以是-(CH2)j-；R24和R25分別是烷基，Ar或-(CH2)k-Ar；R26是H，烷基，任選取代的苯基，吡啶基，噻吩基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN或CF3；R27是OH，O-烷基，O-CO-烷基，NH2，NH-烷基或N(烷基)2。
Ar選自噻吩基和任選取代的苯基。
a是2或3，b是1，2或3；c是1或2，d是1，2或3；e是1或2；f是1，2或3；g是4，5或6；h是1，2或3；i是1，2，3或4；j是4，5或6；k是1，2或3；l是1或2；m是1，2或3；和n是2，3或4。
第二方面，本發明包括這些新型化合物的藥物組合物，所述組合物對于治療男性勃起功能障礙尤其有效。再一方面，本發明包括這種組合物在治療中的應用以及采用這種組合物的治療方法。
發明詳述在第一個方面，本發明包括如通式1所示的新型芐基氨基甲酸酯和尿素。
在此通式中，取代基R1，R2和R3分別選自氫(H)，烷基，烷氧基(O-烷基)，以及鹵代氟(F)，氯(Cl)和溴(Br)。優選的是，R1，R2和R3中至少有一個是H且至少有一個不是H。更優選的，R1，R2和R3之一是烷基或鹵素，且其余為H。最優選的是，R1是甲基或Cl，R2和R3都是H。
取代基R4和R5可以獨立選自H，O-烷基，O-芐基和F。或者，R4和R5一起可以是＝O以形成(與它們所附的碳原子一起)酮的羰基。最后，R4和R5一起可以是-O(CH2)aO-或-S(CH2)aS-，其中a是2或3，以形成(與它們所附的碳原子一起)1，3-二氧戊環，1，3-二硫戊環，1，3-二噁烷或1，3-二噻烷。優選的是，R4和R5都是H或一個是H，另一個是O-烷基。更優選的是，R4和R5都是H或一個是H，另一個是甲氧基。此外，在一些實施方案中，R4和R5中有一個是F，則優選另一個也應是F。
連接基X1選自氧(O)和和未取代的氮(NH)。優選的是，X1是NH。
Y選自O和硫(S)。
基團G1是單取代或雙取代的氮原子，這樣C(＝Y)-G1鍵就是酰胺鍵或硫代酰胺鍵。基團G1中至少有一個堿性氮原子或衍生自基團內，堿性氮原子的季鹽。堿性氮原子可以伯胺、仲胺或叔氨基或吡啶基氮的形式存在。當G1包含一個以上這種堿性氮原子時，它們可以是相同或不同的。因此，G1選自如通式2所示的無環基團以及如通式3所示的環狀基團。
在通式2中，R6和R7可以相同或不同。R6選自如通式10-25所示的基團。
-(CH2)b-NR8R9-(CH2)b-N+R11R12R131011 值得一提的是，對上述含有堿性氮原子的基團(即通式10，12，14，16，18，20，22和24)有相應的季衍生物(即分別為11，13，15，17，19，21，23和25)。對聚亞甲基間隔基團，b是1，2或3；c是1或2，d是1，2或3；e是1或2和f是1，2或3。R8，R9和R10分別選自H和烷基。或者R8和R9一起可以是聚亞甲基鏈-(CH2)g-，其中g是4，5或6，以和它們所附的氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或全氫氮雜環。R11，R12，R13，R14和R15都是烷基，或R11和R12一起或R14和R15一起可以是-(CH2)g-，也可以形成吡咯烷，哌啶和全氫氮雜環。
對于通式12和13所示的基團，可在2-、3-或4-位附加到吡啶環上。
R7可以是任何以上對R6描述的基團，或者它可以是選自H和烷基的非堿性基團。
在如通式3所示的基團中，h是1，2或3，i是1，2，3或4。X2選自堿性基團NR16，CH-NR17R18和CH-CH2NR17R18以及相應的季銨基團N+R19R20，CH-N+R21R22R23和CH-CH2N+R21R22R23。R16，R17和R18分別選自H和烷基，或R17和R18一起可以是-(CH2)j-，其中j是4，5或6，這樣R17，R18以及它們所附的氮原子可形成吡咯烷，哌啶或全氫氮雜環。R19，R20，R21，R22和R23都是烷基，或R19和R20一起或R21和R22一起可以是-(CH2)j-。
G2基團是二取代的氮，這樣C(＝O)-G2鍵則為酰胺鍵。G2選自如通式4所示的無環基團，如通式5、7和8所示的稠合的二環基團，以及如通式6和9所示的稠合的三環基團。
在通式4中，R24和R25分別選自烷基，Ar和-(CH2)k-Ar，其中k是1，2或3，Ar選自噻吩基和任選取代的苯基。苯基的合適取代基是烷基，OH，烷氧基，鹵素，NH2，NH-烷基和N(烷基)2。苯基最多可被三個這種取代基取代，這些取代基可以是相同或不同的。
在通式5中，A1選自CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，N-(CH2)n-R27，O和S，其中n是2，3或4，R27選自OH，烷氧基，酰氧基(O-CO-烷基)，NH2，NH-烷基和N(烷基)2。A2選自CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH，1是1或更優選為2。優選當A2是NH時A1是CH2。還優選當A2是C(＝O)時A1是NH或N-烷基。
在通式5，6和9中，A3選自S，NH，N-烷基，-CH＝CH-和-CH＝N-，A4和A5分別選自CH和N。在優選的實施方案中，A3是S，A4和A5都是CH，以形成噻吩環。在另一個優選的實施方案中，A3是-CH＝CH-，A4和A5都是CH，以形成苯環。在另一個優選的實施方案中，A3是-CH＝N-，A4和A5都是CH，以形成吡啶環。在另一個優選的實施方案中，A3是-CH＝CH-，A4是CH，A5是N，也形成吡啶環。
在通式6和7中，A6選自CH2，NH，N-烷基和O，A7和A11選自C和N，A8和A9選自CH，N，NH，N-(CH2)m-R26和S，A10選自-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH2)m-R26和S，其中m是1，2或3，R26選自H，烷基，任選取代的苯基，吡啶基，噻吩基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3。苯基的合適取代基是烷基，OH，烷氧基，鹵素，NH2，NH-烷基和N(烷基)2。苯基最多可被三個這種取代基取代，這些取代基可以是相同或不同的。
由A7，A8，A9，A10和A11構成的環是芳族的，因此這些基團必須滿足某些條件。當A10是-CH＝CH-時，該環是六元環。這樣，它只能含有-C(R)＝和-N＝類型的原子。因此A7和A11必須都是C，A8和A9必須是CH或N。我們發現只有當A8是N和A9是CH時，才能得到合適的活性。當A10不是-CH＝CH-時，則該環是五元環。此時，該環中僅有一個原子必須是S或三角形氮。文中，“三角形氮”是指與三個不同原子共價連接的氮原子。這些原子中有兩個在五元環上與氮原子緊密相鄰。第三個是氫、碳或其它與五元環連接的原子。因此，當A10不是-CH＝CH-時，A7，A8，A9，A10和A11中僅由一個必須是S或三角形氮。因此，對A7，A8，A9，A10和A11的選擇受到以下限制。
1)如果A10不是-CH＝CH-，則A8，A9和A10之一是NH，N-(CH2)m-R26或S，或A7和A11之一是N。
2)A8，A9和A10中至多有一個可以是NH，N-(CH2)m-R26或S。
3)A7和A11不同時為N。
4)如果A8，A9和A10之一是NH，N(CH2)mR26或S，則A7或A11都不是N。
在優選的實施方案中，A6是NH。在另一個優選的實施方案中，A8是NH或N-(CH2)m-R26。在更優選的實施方案中，A8是NH或N-(CH2)m-R26，A9是N，A10是CH。
在通式8和9中，A12和A13選自N和C，A14，A15和A16選自NH，N-CH3，S，N和CH。這些原子同樣構成芳族五元環且其中必須有一個且僅由一個是S或三角形氮。因此對A12，A13，A14，A15和A16的選擇受到以下限制。
1)A14，A15和A16之一是NH，N-CH3或S，或A12和A13之一是N。
2)A14，A15和A16中至多有一個是NH，N-CH3或S。
3)A12和A13不同時為N。
4)如果A14，A15和A16之一是NH，N-CH3或S，則A12和A13都是C當用在這里時，術語“烷基”是指低級烷基，即飽和的含有1-6個碳原子的烴基，包括直鏈、支鏈或環狀烷基。“烷基”的例子包括但不限于C1-甲基，C2-乙基，C3-丙基，異丙基，環丙基，C4-正-丁基，仲-丁基，異丁基，叔-丁基，環丁基，環丙基甲基，甲基環丙基，C5-正-戊基，新戊基，環戊基，環丙基乙基，二甲基環丙基，以及C6-正-己基，環己基，二環[3.1.0]己基。
本發明的那些含有堿性氮原子的化合物能夠與質子酸形成加成鹽，質子酸如鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、馬來酸、檸檬酸、延胡索酸、甲磺酸等。那些含有季氮原子的化合物可作為具有適當抗衡離子的鹽的形式存在，如氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、甲磺酸鹽等。本發明的化合物可含有酸性基團，如R26上的羧酸基。這些化合物可作為內鹽(兩性離子)或鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽或四烷基銨鹽存在。只要這些鹽是藥學上可接受的，它們都包括在本本發明所述的化合物都至少有一個產生立體的中心(stereogenic centre)(“不對稱碳原子”)因此有光學異構現象。本發明包括通式1所示化合物所有的差向異構體，對映異構體和非對映異構體，包括單一的異構體、混合物和外消旋物。
本發明特別優選的實施方案是那些具有兩個或多個上述優選特征的化合物。一種特別優選的實施方案是如通式26所示的硫代酰胺。
在通式26中，R1A是甲基或Cl，R4A是H或O-甲基。G1和G2如前面定義的。
另一個特別優選的實施方案是如通式27所示的酰胺。
在通式27中，R1A，R4A，G1和G2如前面定義的。
另一個特別優選的實施方案是如通式28所示的化合物。
在通式28中，R1，R4，R5，R16，G2和Y如前面定義的。
另一個特別優選的實施方案是如通式29所示的化合物。
在通式29中，R1A，R4A，R26，A3，G1和Y如前面定義的。
最優選的實施方案是如通式30所示的化合物。
在通式30中，R1A，R4A，R16，R26，A3和Y如前面定義的。
本發明各個優選的化合物包括4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜草-4-酮-1-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草(4-methyl-1-(N-(2-methyl-4-(2，3，4，5-tetrahydro-1，5-benzodiazepin-4-on-1-ylcarbonyl)-benzylcarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1，4-diazepine)，4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草-5-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草，4，4-二甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草-5-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜鎓碘化物，4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基-氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草，4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐氧基羰基)-L-脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草，(4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺，和1-((4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酰基)-4-(1-吡咯烷基)哌啶本發明的化合物可用標準化學方法制備。通常，如通式1所示的化合物被認為由以下四部分構成·成分C1，相當于G2·成分C2，相當于取代的苯甲酰基單元·成分C3，相當于吡咯烷單元·成分C4，相當于G1。
制備與這些成分相應的中間體，然后將它們裝配成最終化合物。這四種化合物是(i)C1，仲胺 G2-H(ii)C2，取代的苯甲酸 (iii)C3，脯氨酸衍生物 (iv)C4，伯胺或仲胺H-G1已知C2的取代的苯甲酸和C3的脯氨酸衍生物都有兩個在裝配最終化合物時需要暫時保護的官能團。官能團保護的原則是此領域熟知的并描述在，例如，J.F.W.McOmie，《有機化學中的保護基》(Protective Groups in OrganicChemistry)，Plenum Press，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第二版，John Wiley，1991；和P.J.Kocienski，《保護基》(Protecting groups)，Georg Thieme Verlag，1994。羧酸基團通常作為酯來保護，如甲酯、芐酯或叔-丁酯。脯氨酸的仲胺和苯甲酸的伯胺(當X1＝NH時)通常被作為氨基甲酸酯衍生物保護，如叔-丁基氨基甲酸酯(BOC衍生物)、芐基氨基甲酸酯(CBZ或更簡單的Z衍生物)或9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc衍生物)。當X1＝O時，所得乙醇官能通常作為酯如乙酸酯保護，或作為醚如甲氧基甲基醚，四氫吡喃基醚或三烷基甲硅烷基醚保護。其它官能團可能也需要包括。例如，G1基團可以包含一個或多個它需要保護的伯胺或仲胺基團。在以下合成方法的一般描述中，假設在需要時采取了這種保護。
(i)制備C1的仲胺與HNR24R25相應的無環仲胺是熟知的。許多都是商業產品。可用公布的方法或通過簡單修改這些方法來制備其余的那些。一些特別有效的方法如下。
a)烷基化 (只有當無需進一步烷基化時才可使用這種方法。)
b)還原性胺化 (其中RaCHRb相當于R25)c)酰胺還原 (其中RaCH2相當于R25)可用熟知的方法制備起始的酰胺本身。
與C1相應的仲胺，其中G2是如通式5-9所示的基團，通常是商業上無法獲得的。它們可按照公布的方法或通過簡單修飾這些方法來制備。特別有用的方法描述在Aranapakam等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，1733；Artico等，Farmaco.Ed.Sci.24，1969，276；Artico等，Farmaco.Ed.Sci.32，1977，339；Chakrabarti等，J.Med.Chem.23，1980，878；Chakrabarti等，J.Med.Chem.23，1980，884；Chakrabarti等，J.Med.Chem.32，1989，2573；Chimirri等，Heterocycles36，1993，601；Grunewald等，J.Med.Chem.39，1996，3539；Klunder等，J.Med.Chem.35，1992，1887；Liegéois等，J.Med.Chem.37，1994，519；Olagbemiro等，J.Het.Chem.19，1982，1501；Wright等，J.Med.Chem.23，1980，462；Yamamoto 等，Tet.Lett.24，1983，4711；以及國際專利申請公開號WO99/06403中。
(ii)制備C2的取代的苯甲酸相應于C2的取代的苯甲酸通常不是商業產品，但它們可用公布的方法或通過這些方法的簡單變化來制備。主要的困難通常是在4-位建立-CH2X1H官能度。一些有效的轉化方法如下。
a)溴化/取代
b)山德梅耶反應/還原 (iii)制備C3的脯氨酸衍生物脯氨酸和羥脯氨酸衍生物是商業產品。可按照Dugave等，Tet.Lett.39，1998，1169；Petrillo等，J.Med.Chem.31，1988，1148；和Smith等，J.Med.Chem.31，1988，875中列出的方法來制備與C3相應的其它脯氨酸衍生物。
(iv)制備C4的伯胺或仲胺如上面(i)中所述，許多胺類是商業上可獲得的，其它胺類用完好建立的化學方法是容易得到的。通常可用過量的烷基化劑處理伯胺、仲胺或叔胺以制備季銨鹽。
對于在處理中的四種成分，需要的話應適當保護，最終化合物的裝配需要形成三個鍵C1和C2之間，C2和C3之間，和C3和C4之間。這些成鍵步驟可以任何順序進行。因此，可以提出以下順序C1+C2→C1C2→C1C2C3→C1C2C3C4C3+C4→C3C4→C2C3C4→C1C2C3C4C2+C3→C2C3→C2C3C4→C1C2C3C4C2+C3→C2C3→C1C2C3→C1C2C3C4C1+C2→C1C2；C3+C4→C3C4；C1C2+C3C4→C1C2C3C4
(i)C1-C2鍵的形成C1和C2之間的鍵是簡單的酰胺鍵。從羧酸和仲胺制造這種鍵的化學方法是有機合成領域，尤其是肽合成領域熟知的。羧酸可被轉化成更具反應性的種類，如酸性氯化物(例如用草酰氯或亞硫酰氯)或混合的酐(用氯甲酸異丁酯)。然后將這種反應物加到溶于合適溶劑的仲胺中，通常是非質子溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺，存在有堿如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶，然后在-20℃和該溶劑沸點之間的溫度下進行反應。反應溫度和反應時間的選擇取決于這兩種化合物的反應性。
或者，可將羧酸和仲胺在上述合適的溶劑中混合，任選有堿存在，然后加入冷凝劑。合適的冷凝劑包括碳二亞胺，如二環己基碳二亞胺(DCC)和N-乙基-N’-二甲基氨丙基碳二亞胺(EDC，對水溶性碳二亞胺也稱WSCDI)，磷試劑(phosphorusreagent)如(苯并三唑-1-基氧代)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)，(苯并三唑-1-基氧代)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)和溴三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽(PyBroP)，以及尿素類如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(HBTU)。
(ii)C2-C3鍵的形成C2和C3之間的鍵是氨基甲酸酯(當X1＝O時)或尿素(當X1＝NH時)。形成這種鍵的第一個步驟通常是使脯氨酸衍生物與光氣或a光氣等價物反應，光氣等價物如三氯甲基氯甲酸酯，二(三氯甲基)碳酸酯或羰基二咪唑。然后，通常要使用非質子溶劑和叔胺堿。此步驟形成的中間體通常不分離。加入醇(X1＝O)或胺(X1＝NH)并使反應繼續進行，直接形成氨基甲酸酯或尿素。或者，當X1＝NH時反應中間體可由C2和光氣等價物反應形成，并在合成的第二部分加入脯氨酸。
(iii)C3-C4鍵的形成當Y＝O時，C3和C2之間的鍵是簡單的酰胺鍵，它可用上述形成C1-C2鍵的方法形成。當When Y＝S時，此鍵是硫代酰胺。這通常是通過先形成簡單的酰胺，然后用Lawesson試劑(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物)處理制得的。
本發明所述的化合物可有效治療人和動物。當用于此用途時，它們通常被制成合適的形式。本發明的第二個方面是包含上述化合物作為活性成分的藥物制劑。本發明第三個方面是如本發明第一方面所述的化合物在制造這種組合物中的應用。
本發明所述的組合物可以此領域已知的任何形式存在。例如，所述制劑可以是片劑、膠囊劑、粉末劑、栓劑、霜劑、溶液或懸液，或以更加復雜的形式如粘合貼劑。所述制劑通常包括一種或多種賦形劑，如稀釋劑、填充劑、粘合劑、分散劑、溶劑、防腐劑、調味劑等。當制劑是片劑或膠囊劑時，所述賦形劑可任選包含一種或多種用于控制活性成分釋放的試劑，如聚合物涂層，這種聚合物在低pH下不溶解但在中性或高pH下可溶解。這種涂層(稱為“腸溶衣”)可防止活性成分在胃中釋放，但使其在腸內釋放。所述制劑還可包含一種或多種其它藥物活性成分。優選的制劑不含其它活性劑。
再一方面，本發明包括這種組合物以及本發明的化合物在治療人和動物中的應用，以及使用這種組合物和化合物的治療方法。本發明的化合物是有效和選擇性的催產素受體激動藥，因此這種組合物可有效治療病理生理學中涉及的催產素樣活性不足癥狀。這種病癥包括但不限于性功能障礙，如男性勃起功能障礙和射精障礙、女性性功能障礙、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和骨癌、骨質疏松癥、良性前列腺增生，產后出血和產后抑郁癥。所述組合物還可用于誘導胎盤分娩(labouror delivery of the placenta)，降低動脈血壓，減少對應激的過大反應以及提高傷害感受的閾值。
在優選的實施方案中，所述組合物用來治療男性或女性性功能障礙，更優選治療勃起功能障礙。
當用作治療劑時，本發明的組合物可以本領域已知的任何適當途徑施用。例如，可通過口服、含服、舌下、直腸、陰道內，鼻、肺或經皮途徑用藥。或者，可通過注射給藥，包括靜脈內、皮下和肌肉內注射。用藥量將由主治醫生根據所有適當因素決定。通常單劑量包含0.1mg-1000mg，優選1mg-250mg活性化合物。該劑量可一次性給予或多次給予。當多次給藥時，可以每隔一定時間給予，如每天一次、兩次或三次，或提出要求時，根據治療的情況。
對于長期治療，多次給藥可以儲存劑量(depot dose)的方式給予。對這種用藥方法，活性劑通常被加到生物可降解聚合物的基質中，如乳酸和乙醇酸的共聚物，且此制劑以s.c.(皮下)或i.m.(肌肉內)的方式給予以形成沉積，這樣活性劑就可隨聚合物的降解而釋放。
在以下實施例中進一步闡述了上面的描述，這些實施例只是為了證實本發明的應用而不是限制其范圍。
實施例這里使用了以下縮寫
Bu 丁基-烷基殘基還可進一步表示為n(正，即無支鏈的)，i(異)和t(叔)DIEAN，N-二異丙基乙胺DMF 二甲基甲酰胺Et 乙基HOBt1-羥基苯并三唑HPLC高壓液相色譜hr 小時(s)Me 甲基MS 質譜NMR 核磁共振光譜OVA 鳥氨酸加壓催產素類似物pet.醚 沸點在60-80℃之間的石油醚Ph 苯基Pn 戊基Pr 丙基RT 室溫THF 四氫呋喃WSCD水溶性鹽酸碳二亞胺(N-乙基-N-(3-二甲基氨丙基)碳二亞胺實施例1-10描述了中間體的合成。本發明所述的化合物描述在實施例11-105。
實施例11-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草(1-Benzyl-4，10-dihydropyrazolo[5，4-b][1，5]benzodiazepine) 1A乙基5-氨基-1-芐基吡唑-4-羧酸酯在乙基(乙氧基亞甲基)氰基乙酸酯(3.38g，20mmol)和三乙胺(6.15ml，44mmol，2當量)的乙醇溶液(40ml)中加入二鹽酸芐基肼(4.29g，22mmol)并將此混合物加熱回流18hr。在真空下除去溶劑并在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液60％pet.醚/40％乙酸乙酯)，產生一種淡黃色固體，經鑒定為乙基5-氨基-1-芐基吡唑-4-羧酸酯(4.3g，88％)。
1B乙基1-芐基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸酯0℃下將氫化鈉(60％分散在油中，520mg，13mmol)分批加入乙基5-氨基-1-芐基吡唑-4-羧酸酯(2.2g，9mmol)的無水THF懸液(30ml)。使混合物回復室溫并攪拌2hr，然后加入1-氟-2-硝基苯(1.26g，9mmol)，將所得深紫色懸液在RT下攪拌18hr。加入1M KHSO4以結束反應并在真空下除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯并用0.3M KHSO4、飽和NaHCO3和鹽水洗滌此溶液，通過Na2SO4干燥并在真空下濃縮。在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液75％pet.醚/25％乙酸乙酯)產生乙基1-芐基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸酯(2.5g，76％)。
MS[M+H]+366.81C乙基5-(2′-氨基苯基氨基)-1-芐基吡唑-4-羧酸酯將乙基1-芐基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸酯(2.5g，6.8mmol)溶于乙酸乙酯/乙醇(1∶1，100ml)并在10％Pd/C催化劑上氫化70分鐘。混合物通過Celite過濾劑(filter agent)過濾，在真空下濃縮濾液以得到白色固體乙基5-(2′-氨基苯基氨基)-1-芐基吡唑-4-羧酸酯(1.5g，86％)。
MS[M+H]+337.21D1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草-4(5H)-酮將溶于乙酸/2-丙醇(1∶9，40ml)的乙基5-(2′-氨基苯基氨基)-1-芐基吡唑-4-羧酸酯(1.75g，5.2mmol)溶液加熱回流3天。在真空下除去溶劑，并將殘余物與甲苯共沸以得到米色固體，將此固體在硅膠上通過急驟層析純化(洗脫液35％pet.醚/65％乙酸乙酯)產生白色固體1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草-4(5H)-酮(780mg，52％)。
MS[M+H]+291.11E1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草0℃下，用10分鐘將LiAlH4(365mg，10mmol)分批加入1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草-4(5H)-酮(780mg，2.7mmol)的無水THF懸液(15ml)。將所得懸液加熱回流18hr，然后使其冷卻至室溫。加入一份LiAlH4(90mg，2.5mmol)并將混合物加熱回流3hr。將混合物冷卻至0℃，用10分鐘逐滴加入35％的氨溶液(1ml)并將混合物在RT下攪拌1hr。通過Celite過濾劑過濾所得懸液并在真空下濃縮濾液以得到白色固體1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草(450mg，60％)。
MS[M+H]+276.9
實施例21-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜草 2A乙基1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸酯0℃下，將氫化鈉(60％分散在油中，600mg，15mmol)分批加入乙基5-氨基-1-甲基吡唑-4-羧酸酯(1.69g，10mmol)的無水THF懸液(15ml)。將此混合物在RT下攪拌2hr，然后加入2-氯-3-硝基吡啶(1.58g，10mmol)并將所得深紅色懸液在RT下攪拌18hr。加入1M KHSO4以終止反應并在真空下除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯并用0.3M KHSO4、飽和NaHCO3和鹽水洗滌此溶液，通過Na2SO4干燥并在真空下濃縮。在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液30％pet.醚/70％乙酸乙酯)產生乙基1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸酯(1.95g，67％)。
MS[M+H]+292.02B乙基2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸酯將溶于乙醇(100ml)的乙基1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸酯(1.95g，6.7mmol)溶液在10％Pd/C催化劑上氫化3hr。將反應混合物通過Celite過濾劑過濾并在真空下濃縮濾液以得到白色固體乙基2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸酯(1.5g，86％)。
2C1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜草-4(5H)-酮將溶于乙酸/2-丙醇(1∶9，50ml)的乙基2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸酯(1.5g，5.75mmol)溶液加熱回流3天。在真空下除去溶劑并將殘余物與甲苯共沸。通過從乙醇中重結晶純化殘余物，然后在硅膠上進行急驟層析(洗脫液95％氯仿/4％甲醇/1％乙酸)以得到白色固體1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜草-4(5H)-酮(560mg，45％)。
2D1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜草0℃下，用10分鐘將LiAlH4(365mg，10mmol)分批加入1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜草-4(5H)-酮(560mg，2.6mmol)的無水THF懸液(30ml)。將所得懸液加熱回流18hr。將反應物冷卻至0℃并用10分鐘逐滴加入35％氨溶液(1ml)，然后在RT下將混合物攪拌1hr。通過Celite過濾劑過濾所得懸液并在真空下濃縮濾液以得到白色固體1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜草(410mg，78％)。
MS[M+H]+202.1。
實施例3叔-丁基N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基甲酸酯 將二-叔-丁基二碳酸酯(546mg，2.5mmol)加入冰冷的含二氯甲烷(10ml)的2-(氨基甲基)吡啶(260mg，2.4mmol)和三乙胺(340μl，2.4mmol)溶液。將此溶液在RT下攪拌2hr并在真空下除去溶劑。將殘余物溶于無水THF(10ml)并冷卻至0℃。加入氫化鈉(60％分散在油中，200mg，3mmol)，將混合物攪拌30分鐘，然后加入碘代甲烷(186μl，3mmol)。將所得懸液在RT下攪拌18hr。用水終止反應并在真空下除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用鹽水洗滌，然后通過Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑并在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液98％氯仿/2％甲醇)以得到黃色膠狀物叔-丁基N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基甲酸酯(100mg，19％)。
實施例4叔-丁基4-氨基甲基-3-氯苯甲酸鹽 4A叔-丁基3-氯-4-甲基苯甲酸鹽將亞硫酰氯(11ml，150mmol)加入3-氯-4-甲基苯甲酸(5.12g，30mmol)的甲苯懸液(25ml)并將混合物加熱回流2hr。在真空下除去溶劑并將殘余物和甲苯共沸三次，然后溶于無水THF(40ml)并冷卻至0℃。加入叔-丁氧鋰(2.4g，30mmol)并將混合物在室溫下攪拌3天。加入水(5ml)并在真空下除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯。用0.3M KHSO4，飽和NaHCO3和鹽水洗滌溶液，通過Na2SO4干燥并在真空下濃縮以得到淡黃色膠狀物叔-丁基3-氯-4-甲基苯甲酸鹽(5.4g，79％)。
4B叔-丁基4-溴甲基-3-氯苯甲酸鹽將N-溴代琥珀酰亞胺(4.27g，24mmol)和2，2′-偶氮-二(2-甲基丙腈)(394mg，2.4mmol)加入叔-丁基3-氯-4-甲基苯甲酸鹽(5.4g，23.8mmol)的四氯化碳溶液(75ml)，并將混合物加熱回流18hr。在真空下除去溶劑并在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液95％pet.醚/5％乙酸乙酯)產生白色固體叔-丁基4-溴甲基-3-氯苯甲酸鹽(5.7g，78％)。
4C叔-丁基4-氨基甲基-3-氯苯甲酸鹽用氨水將乙醇(100ml)飽和，然后加入叔-丁基4-溴甲基-3-氯苯甲酸鹽(5.7g，18.7mmol)并將混合物在室溫下攪拌2hr。在真空下除去溶劑并用二乙醚將殘余物搗碎以得到白色固體叔-丁基4-氨基甲基-3-氯苯甲酸鹽(4.1g，91％)。
實施例54-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸
5A.甲基4-溴甲基-3-氯苯甲酸鹽在甲基3-氯-4-甲基苯甲酸鹽(5.0g，27.1mmol)的四氯化碳溶液(50ml)中加入N-溴琥珀酰亞胺(5.8g，32.0mmol)和2，2′-偶氮-二(2-甲基丙腈)(0.442g，2.70mmol)。將混合物加熱回流18hr，然后冷卻至室溫并在真空下濃縮。將殘余物在二氧化硅上通過急驟層析純化(洗脫液pet.醚→5％乙酸乙酯/95％pet.醚)以得到油狀的甲基4-溴甲基-3-氯苯甲酸鹽(5.96g，84％)。
5B.4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸在飽和的溶于乙醇的氨水溶液(170ml)中加入實施例5A的甲基4-溴甲基-3-氯苯甲酸鹽(5.5g，20.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌1hr然后在真空下濃縮。用二乙醚將殘余物搗碎，濾去所得白色晶體并用更多的二乙醚洗滌。在此固體的水溶液(100ml)中加入二-叔-丁基二碳酸酯(5.0g，23.0mmol)的二噁烷液(100ml)和氫氧化鈉(1.86g，46.0mmol)的水溶液(100ml)。將混合物在室溫下攪拌18hr，然后在真空下濃縮。用檸檬酸將含水殘余物酸化并用氯仿/2-丙醇萃取。用水洗滌有機層，在MgSO4上干燥，并在真空下濃縮以得到白色固體4-(叔-丁氧基-羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸(2.8g，67％)。
實施例64-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸 按實施例5B所述方法使4-溴甲基-3-硝基苯甲酸(4.75g，18.2mmol)發生反應以得到黃色固體4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸(2.6g，49％)。
實施例74-氰基-3-甲基苯甲酸
在-78℃的氮氣下，在4-溴-2-甲基芐腈(2.0g，10.2mmol)的THF溶液(100ml)中逐滴加入2.5M正-丁基鋰溶液(4.48ml，11.2mmol)。將此混合物在-78℃下攪拌1hr然后倒進溶于THF(50ml)的固體二氧化碳(5g)。使混合物回復室溫。加入水(200ml)并用二乙醚提取混合物(3次)。加入濃HCl酸化含水層并用氯仿提取(3次)。用水洗滌合并的氯仿提取物，在MgSO4上干燥，并在真空下濃縮以得到白色固體4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.2g，73％)。
實施例84-氰基-2-甲基苯甲酸 按實施例7所述方法使4-溴-3-甲基芐腈(2.0g，10.2mmol)發生反應。用己烷將產物搗碎以得到黃色固體4-氰基-2-甲基苯甲酸(0.96g，59％)。
實施例94-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸 9A.2-氟-4-甲基苯甲酸按實施例7所述方法使4-溴-3-氟甲苯(8.33g，44.07mmol)發生反應以得到白色固體2-氟-4-甲基苯甲酸(4.89g，72％)。
9B.甲基2-氟-4-甲基苯甲酸鹽在2-氟-4-甲基苯甲酸(6.04g，39.18mmol)的甲苯溶液(80ml)中加入亞硫酰氯(65ml，89.11mmol)。將混合物加熱回流2.5hr，冷卻并在真空下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)并加入甲醇(50ml)。將混合物在室溫下攪拌2.5hr，然后在真空下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(100ml)，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在真空下濃縮以得到褐色固體甲基2-氟-4-甲基苯甲酸鹽(5.07g，77％)。
9C.甲基4-溴甲基-2-氟苯甲酸鹽按實施例5A所述方法使甲基2-氟-4-甲基苯甲酸鹽(5.07g，30.16mmol)發生反應。將產物在二氧化硅上通過急驟層析純化(洗脫液20％乙酸乙酯/80％pet.醚)以得到油狀物甲基4-溴甲基-2-氟苯甲酸鹽(5.9g，80％)。
9D.4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸按實施例5B所述方法使甲基4-溴甲基-2-氟苯甲酸鹽(5.9g，24.13mmol)發生反應。從二噁烷/pet.醚中重結晶產物以得到白色晶體4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸(2.46g，38％)。
實施例104-氰基-3，5-二甲基芐酸 10A.4-溴-2，6-二甲基芐腈將4-溴-2，6-二甲基苯胺(4.49g，22.4mmol)溶于水(25ml)并加入濃縮的鹽酸(8.0ml)。將混合物超聲以形成精細的懸液，然后冷卻至0℃。逐滴加入亞硝酸鈉(1.67g，24.2mmol)的水溶液(5ml)以將反應物的溫度保持在0-5℃。將混合物在0-5℃攪拌30分鐘，然后加入固體碳酸氫鈉進行中和。將所得溶液分批加到70℃的氰化銅(2.42g，27.0mmol)和氰化鉀(3.65g，56.1mmol)的水溶液(25ml)。將混合物在70℃攪拌30分鐘，冷卻然后用甲苯提取(2次)。用水和鹽水洗滌合并的提取物，用MgSO4干燥，并在真空下濃縮。將殘余物在二氧化硅上通過急驟層析純化(洗脫液5％乙酸乙酯/95％pet.醚)以得到橙色固體4-溴-2，6-二甲基芐腈(3.2g，68％)。
10B.4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸按實施例7所述方法使4-溴-2，6-二甲基芐腈(3.20g，15.2mmol)發生反應以得到棕褐色固體4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸(1.5g，56％)。
實施例114-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜草-4-酮-1-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草
11A1-(N-芐氧基羰基-L-脯氨酰基)-4-(叔-丁氧基羰基)全氫-1，4-二氮雜草0℃下，將HOBt(3.04g，20mmol)，WSCD(5.3g，26mmol)和N-芐氧基羰基-L-脯氨酸(4.7g，18.8mmol)加入溶于二氯甲烷(100ml)的叔-丁基高哌嗪-1-羧酸酯(3.8g，18.8mmol)和三乙胺(5.4ml，37.6mmol)溶液。所得溶液在RT下攪拌18hr。在真空下除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯。用飽和NaHCO3和鹽水洗滌此溶液，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮以得到淡黃色膠狀物1-(N-芐氧基羰基-L-脯氨酰基)-4-(叔-丁氧基羰基)全氫-1，4-二氮雜草(8.1g，100％)。
11B1-(N-芐氧基羰基-L-硫代脯氨酰基)-4-(叔-丁氧基羰基)全氫-1，4-二氮雜草在1-(N-芐氧基羰基-L-脯氨酰基)-4-(叔-丁氧基羰基)全氫-1，4-二氮雜草(12g，28mmol)的甲苯溶液(200ml)中加入Lawesson試劑(6.79g，16.8mmol)并在90℃下攪拌1hr，然后在85℃下攪拌18hr。在真空下除去溶劑并在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液98％氯仿/2％甲醇)以得到1-(N-芐氧基羰基-L-硫代脯氨酰基)-4-(叔-丁氧基羰基)全氫-1，4-二氮雜草(8.4g，67％)。
MS[M+H]+447.311C1-(N-芐氧基羰基-L-硫代脯氨酰基)-4-甲基全氫-1，4-二氮雜草將1-(N-芐氧基羰基-L-硫代脯氨酰基)-4-(叔-丁氧基羰基)全氫-1，4-二氮雜草(8.4g，18.1mmol)的4N HCl/二噁烷溶液(20ml)在RT下攪拌35分鐘。在真空下除去溶劑并將殘余物和甲苯共沸。將所得膠狀物溶于乙酸/甲醇(1∶9，100ml)并在0℃攪拌。加入甲醛(20％的溶液，8.4ml，56mmol)，將溶液攪拌20分鐘，然后加入氰基硼氫化鈉(2.35g，37mmol)并將此溶液在RT下攪拌18hr。在真空下除去溶劑并在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液96％氯仿/3％甲醇/1％三乙胺)以得到無色膠狀物(6.56g，97％)。
MS[M+H]+362.211D4-甲基-1-L-硫代脯氨酰全氫-1，4-二氮雜草將1-(N-芐氧基羰基-L-硫代脯氨酰基)-4-甲基全氫-1，4-二氮雜草(3g，8.3mmol)溶于冰冷的30％HBr/乙酸(20ml)。將所得棕色溶液在RT下攪拌3hr，在真空下除去溶劑并將殘余物和甲苯共沸。加入飽和NaHCO3(100ml)直至溶液的pH大于8。用二乙醚洗滌此溶液(2×40ml)然后在真空下蒸發并和甲苯共沸。用熱的氯仿提取所得固體(3×100ml)并在真空下除去溶劑以得到棕色膠狀物4-甲基-1-L-硫代脯氨酰全氫-1，4-二氮雜草(1.72g，91％)。
MS[M+H]+228.111E1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜草-4-酮將亞硫酰氯(0.4ml，6.0mmol)加入4-氰基-3-甲基-苯甲酸(322mg，2.0mmol)的甲苯(10ml)懸液并將混合物加熱回流90分鐘，然后冷卻至RT并在真空下濃縮。將殘余物和甲苯共沸，然后溶于二氯甲烷(5ml)并加入2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜草-2-酮(324mg，2.0mmol)和三乙胺(280μl，2.0mmol)的二氯甲烷懸液(3ml)。將混合物在RT下攪拌過夜然后在真空下濃縮。將殘余物在二氯甲烷和0.3M KHSO4之間分配。用飽和NaHCO3和鹽水洗滌有機相，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮以得到紅色固體1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜草-4-酮(600mg，98％)。
11F1-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜草-4-酮將硼氫化鈉(734mg，19.3mmol)分批加到冰冷的1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜草-4-酮(590mg，1.93mmol)和CoCl2·6H2O(920mg，3.86mmol)的甲醇(10ml)懸液。將混合物在室溫下攪拌1hr，然后用1M HCl終止反應并在真空下濃縮。用1M HCl(50ml)稀釋含水殘余物并通過Celite過濾劑過濾。用二乙醚洗滌濾液(2×50ml)，然后用4M NaOH堿化并用氯仿提取(3×50ml)。用Na2SO4干燥合并的有機相并在真空下濃縮以得到淡黃色固體1-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜草-4-酮(300mg，50％)。
11G4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜草-4-酮-1-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草氮氣下，將1，1’-羰基二咪唑(18mg，0.11mmol)加入1-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜草-4-酮(31mg，0.1mmol)和DIEA(54μl，0.3mmol)的DMF溶液(2ml)并將此溶液在RT下攪拌1hr。加入4-甲基-1-L-硫代脯氨酰全氫-1，4-二氮雜草(22.7mg，0.1mmol)和DIEA(54μl，0.3mmol)的DMF溶液(2ml)并將此溶液在氮氣下在RT下攪拌。在真空下除去溶劑并在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液97％氯仿/2％甲醇/1％三乙胺)以得到白色固體4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜草-4-酮-1-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草(17mg，30％)。
MS[M+H]+563.2實施例124-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草-5-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草
12A5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草將亞硫酰氯(1.8ml，27mmol)加入4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.29g，8.0mmol)的甲苯(25ml)懸液并將混合物加熱回流2hr，然后冷卻至RT并在真空下濃縮。將殘余物和甲苯共沸，然后溶于二氯甲烷(10ml)并加到1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草(1.6g，8mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)二氯甲烷懸液(15ml)懸液中。將混合物在RT下攪拌過夜然后在真空下濃縮。使殘余物在氯仿和0.3M KHSO4之間分配。用氯仿/2-丙醇(80∶20)提取含水相。用飽和NaHCO3和鹽水洗滌合并的有機相，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮。在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液95％氯仿/5％甲醇)以得到淡黃色固體5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草(2.4g，87％)。
12B5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草將硼氫化鈉(1.27g，33.5mmol)分批加入冰冷的5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草(1.15g，3.35mmol)和CoCl2·6H2O(1.59g，6.7mmol)的甲醇(35ml)懸液。將混合物在室溫下攪拌1hr，然后用1M KHSO4終止反應并在真空下濃縮。用1M KHSO4(40ml)洗滌含水殘余物并通過Celite過濾劑過濾。用二乙醚洗滌濾液(2×50ml)，然后用2M NaOH堿化并用氯仿提取。用Na2SO4干燥有機相并在真空下濃縮以得到淡棕色固體5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草(745mg，64％)。
12C4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草-5-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草氮氣下，將1，1’-羰基二咪唑(267mg，1.65mmol)加入溶于DMF(10ml)的5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草(520mg，1.5mmol)和DIEA(276μl，1.5mmol)溶液并將此溶液在RT下攪拌1hr。加入4-甲基-1-L-硫代脯氨酰全氫-1，4-二氮雜草(374mg，1.65mmol)和DIEA(276μl，1.5mmol)的DMF(10ml)溶液并在氮氣下將所得溶液在RT下攪拌18hr。在真空下除去溶劑并在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液96％氯仿/3％甲醇/1％三乙胺然后92％氯仿/6％甲醇/2％三乙胺)以得到奶油色固體4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草-5-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草(568mg，63％)。
NMR(270MHz，CDCl3)δ1.91-2.77(18H，m)，3.33-3.43(2H，m)，3.62-3.64(1H，m)，3.73(3H，s)，3.75-3.95(3H，m)，4.11-4.29(2H，m)，4.55-4.57(1H，m)，5.05-5.06(1H，m)，5.85-5.91(1H，m)，6.65-6.77(3H，m)，6.94-6.98(4H，m)，7.21-7.24(1H，m)ppm。
MS[M+H]+600.7實施例134，4-二甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草-5-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜鎓碘化物
將碘代甲烷(13.9mg，6.1μl，0.098mmol)加入4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草-5-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草(30mg，0.049mmol)的THF溶液(10ml)并將混合物在室溫下攪拌4hr。收集所得固體并溶于水(5ml)。用乙酸乙酯洗滌此溶液(2×10ml)并凍干以得到白色固體4，4-二甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草-5-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜鎓碘化物(29mg，79.6％)。
MS[M]+615.3實施例144-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草 氮氣下，將1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)加入4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜(36mg，0.1mmol)和DIEA(50μl，0.3mmol)的DMF(10ml)溶液并將此溶液在RT下攪拌1hr。加入4-甲基-1-L-硫代脯氨酰全氫-1，4-二氮雜草(34mg，0.15mmol)和DIEA(50μl，0.3mmol)的DMF(10ml)溶液并將所得溶液在氮氣中在RT下攪拌18hr。在真空下除去溶劑并在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液96％氯仿/3％甲醇/1％三乙胺)，然后進行半制備型HPLC(Vydac C18柱；30％→80％0.1％TFA/乙腈，溶于0.1％TFA/水，40分鐘以上，流速為6ml/分鐘)。收集含有產物的級分并凍干以得到白色固體4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草三氟醋酸酯(17mg，25％)。
NMR(270MHz，CD3OD)δ1.79-2.32(10H，m)，2.71-2.99(5H，m)，3.40-3.91(10H，m)，4.26-4.53(3H，m)，4.86-5.10(2H，m)，6.27-6.28(1H，m)，6.79-6.81(1H，m)，7.13-7.41(3H，m)ppm。
MS[M+H]+574.2實施例154-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐氧基羰基)-L-脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草 15A4-(4-羧基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜將存在于濃硫酸/水(1∶1，30ml)中的4-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜(1g，3.3mmol)懸液加熱回流5hr。將所得溶液冷卻至RT，用水(20ml)稀釋并用氯仿提取(3×20ml)。用飽和NaHCO3提取合并的有機相(2×20ml)。用1M KHSO4酸化合并的含水提取物并用氯仿提取(3×20ml)。將這些氯仿提取物合并，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮以得到淡棕色固體4-(4-羧基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜.(225mg，23％)。
15B4-(4-羥甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜0℃下，將氯甲酸異丁酯(250μl，2mmol)加入4-(4-羧基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜(470mg，1.48mmol)和N-甲基嗎啉(230μl，2.1mmol)的THF(15ml)溶液并將混合物攪拌1hr。過濾所得懸液并將濾液加入0℃的硼氫化鈉(131mg，3.45mmol)的水溶液(15ml)。將此溶液在RT下攪拌2hr，然后加入飽和NH4Cl(5ml)并在真空下除去THF。用水稀釋所得溶液并用氯仿提取(3×20ml)。用鹽水洗滌合并的有機相，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮以得到淡棕色固體4-(4-羥甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜(330mg，74％)。
15C4-(4-(1-咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜氮氣下，將1，1’-羰基二咪唑(36mg，0.22mmol)加入4-(4-羥甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜(60mg，0.17mmol)的DMF(2ml)溶液，并將此溶液在RT下攪拌18hr。在真空下除去溶劑并在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液97％氯仿/3％甲醇)以得到無色膠狀物4-(4-(1-咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜(60mg，45％)。
15D4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐氧基羰基)-L-脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草將4-(4-(1-咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜(27.24mg，0.12mmol)，4-甲基-1-L-脯氨酰全氫-1，4-二氮雜草(47mg，0.12mmol)和DIEA(45μl，0.125mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液加熱回流48小時。在真空下除去溶劑并在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液96％氯仿/3％甲醇/1％三乙胺)，然后進行半制備型HPLC(Vydac C18柱；25％→65％0.1％TFA/乙腈溶于0.1％TFA/水，40分鐘，流速為6ml/分鐘)。收集含有產物的級分并將其凍干以得到白色固體4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐氧基羰基)-L-脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草三氟乙酸酯(11mg，13％)。
NMR(270MHz，CD3OD)δ1.80-2.46(15H，m)，2.92-2.98(5H，m)，3.29-3.79(11H，m)，4.07-4.15(1H，m)，4.84-5.13(3H，m)，6.21-6.25(1H，m)，6.75-6.78(1H，m)，7.02-7.21(3H，m)ppm。
MS[M+H]+585.3。
實施例16(4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺 16A(4R)-Nα-(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸甲酯氮氣下，將1，1’-羰基二咪唑(800mg，4.8mmol)加入叔-丁基4-(氨基甲基)-3-氯苯甲酸鹽(967mg，4mmol)和DIEA(1ml，6mmol)的DMF(30ml)溶液，并將此溶液在氧氣下RT攪拌1hr。加入(4R)-4-甲氧基-L-脯氨酸甲酯(663mg，4.17mmol)的DMF(10ml)溶液并將此溶液在RT下攪拌18hr。在真空下除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯。用0.3M KHSO4，飽和NaHCO3和鹽水洗滌溶液，用Na2SO4干燥，并在真空下濃縮。在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液80％pet.醚/20％乙酸乙酯)產生白色固體(940mg，55％)。
16B(4R)-Nα-(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸將氫氧化鋰(139mg，3.3mmol)加入溶于二噁烷/水(1∶1，30ml)的(4R)-Nα-(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸甲酯(930mg，2.18mg)溶液并將混合物在室溫下攪拌1hr。在真空下除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和0.3M KHSO4之間分配。用乙酸乙酯提取含水層(2×30ml)。合并有機相并用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮以得到白色固體(4R)-Nα(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸(890mg，99％)。
16C(4R)-Nα-(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺叔-丁基N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.45mmol)溶于4N HCl/二噁烷(10ml)并將此溶液在RT下攪拌1hr。在真空下除去溶劑并將殘余物和甲苯共沸。將所得膠狀物溶于二氯甲烷(5ml)并加入三乙胺(140μl，1mmol)以得到N-甲基-2-吡啶甲胺溶液。
在第二個燒瓶中，將HOBt(107mg，0.7mmol)和WSCD(106mg，0.55mmol)加入0℃的(4R)-Nα(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸(185mg，0.45mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。使所得溶液回復室溫并攪拌30分鐘。在此溶液中加入N-甲基-2-吡啶甲胺溶液并將反應混合物在RT下攪拌18hr。在真空下除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯。用0.3M KHSO4，飽和NaHCO3和鹽水洗滌該溶液，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮。在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液96％氯仿/4％甲醇)以得到白色膠狀物(4R)-Nα-(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺(170mg，73％)。
16D(4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺將(4R)-Nα-(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺(60mg，0.12mmol)溶于60％TFA/DCM(10ml)并將此溶液在RT下攪拌90分鐘。在真空下除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)然后冷卻至0℃。加入5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜(20mg，0.12mmol)，WCSD(48mg，0.25mmol)，4-二甲基氨基吡啶(15mg，0.12mmol)和三乙胺(56μl，0.4mmol)并將此溶液加熱回流1hr。在真空下除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯。用0.3M KHSO4，飽和NaHCO3和鹽水洗滌該溶液，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮。在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液97％氯仿/3％甲醇)以得到白色固體(4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺(32mg，45％)NMR(270MHz CDCl3)δ1.74-2.26(8H，m)，2.86-2.89(3H，m)，3.07-3.32(4H，m)，3.44-4.97(10H，m)，6.12-6.16(1H，m)，6.58-6.65(1H，m)，6.99-7.28(4H，m)，7.53-7.70(2H，m)，8.17-8.44(1H，m)ppm。
MS[M+H]+596.2實施例171-((4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酰基)-4-(1-吡咯烷基)哌啶
17A(4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸甲酯氮氣下，將1，1’-羰基二咪唑(197.8mg，1.22mmol)加入4-(4-氨基甲基-3-氯苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜(400mg，1.11mmol)和DIEA(306μl，1.66mmol)的DMF(10ml)溶液并將此溶液在RT下攪拌1hr。加入(4R)-4-甲氧基-L-脯氨酸甲酯(176mg，1.11mmol)的DMF(10ml)溶液并將混合物在氮氣下室溫攪拌18hr。在真空下除去溶劑并在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液98％氯仿/1％甲醇/1％乙酸)以得到白色固體(4R)-Nα(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸甲酯(550mg，98％)。
17B(4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸將溶于THF/水(1∶1，40ml)的氫氧化鋰(68.5mg，1.63mmol)和(4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸甲酯(555mg，1.08mmol)溶液在RT下攪拌1hr。在真空下除去二噁烷，用1NHCl酸化含水殘余物并用乙酸乙酯提取(3×50ml)。合并有機提取物并用水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮以得到白色固體(4R)-Nα(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸(490mg，92％)。
17C1-((4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酰基)-4-(1-吡咯烷基)哌啶將HOBt(14.8mg，0.097mmol)，WSCD(22.68mg，0.11mmol)和4-(吡咯烷基)哌啶(13.7mg，0.089mmol)加入冰冷的(4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸(40mg，0.081mmol)和三乙胺(18μl，0.12mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。所得溶液在RT下攪拌18hr。在真空下除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯。用飽和NaHCO3和鹽水洗滌此溶液，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮。在硅膠上通過急驟層析純化殘余物(洗脫液94％氯仿/4％甲醇/2％三乙胺)以得到白色固體1-((4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酰基)-4-(1-吡咯烷基)哌啶(40.9mg，80％)。
NMR(270MHz CDCl3)δ1.11-1.33(7H，m)，1.76-2.15(12H，m)，2.60-2.73(3H，m)，2.88-2.92(2H，m)，3.28(3H，s)，3.29-3.32(1H，m)，3.67-3.70(1H，m)，3.95-4.23(3H，m)，4.61-4.83(2H，m)，4.76-4.78(1H，m)，4.86-4.89(1H，m)，6.16-6.17(1H，m)，6.65-6.67(1H，m)，7.02-7.05(1H，m)，7.24-7.26(3H，m)ppm。
MS[M+H]+628.3以下化合物是用類似的方法制備的。


實施例106體外試驗測定這些化合物以確定它們抑制[125I]OVA與OT受體的細胞膜制劑結合的能力(結合測定)，并測定它們模擬OT刺激對完整細胞的影響(功能測定)。在結合測定中，一般證明本發明的化合物在濃度為50μM或更低時可顯著抑制放射性配體的結合。在功能測定中，本發明的化合物在濃度為30μM或更低時可引起明顯的細胞活化。優選的化合物在濃度為300nM或更低時可引起明顯的活化并可誘導與OT相同的最大效應。在測定血管加壓素樣活性時，化合物的活性要么顯著減小要么完全沒有活性。
實施例107體內實驗在大鼠子宮收縮性模型中對代表性化合物的活性進行測試，這是OT激動作用的認可的試驗。所述化合物在低于50mg/kg的劑量下增加子宮收縮的強度和頻率。以腦室內和靜脈內的方式將所選化合物給與雄性大鼠并確定勃起反應。
實施例108供口服用藥的片劑用以下物質制備含有100mg以實施例11所述化合物作為活性劑的片劑實施例11的化合物 200.0g玉米淀粉 71.0g羥丙基纖維素 18.0g羧甲基纖維素鈣 13.0g硬脂酸鎂 3.0g乳糖 195.0g總計 500.0g
將這些物質混合，然后壓制以得到2000片250mg的片劑，每片含有100mg實施例11所述的化合物。
以上證明，本發明所述的化合物可作為作用于催產素受體的激動藥，因此它們可作為治療疾病，如包括男性勃起功能障礙和射精障礙、女性性功能障礙在內的性能功障礙、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和骨癌、骨質疏松癥、良性前列腺增生，產后出血和產后抑郁癥的藥劑。所述化合物還可用于誘導胎盤分娩，降低動脈血壓，減少對應激的過大反應以及提高傷害感受的閾值。
本發明的范圍由以下權利要求進一步限定。
權利要求
1.如通式1所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽 其中G1選自如通式2所示的基團以及如通式3所示的基團； G2選自如通式4所示的基團，如通式5所示的基團，如通式6所示的基團，如通式7所示的基團，如通式8所示的基團以及如通式9所示的基團； A1選自CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，N-(CH2)n-R27，O和S；A2選自CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH；A3選自S，NH，N-烷基，-CH＝CH-和-CH＝N-；A4和A5分別選自CH和N；A6選自CH2，NH，N-烷基和O；A7和A11選自C和N；A8和A9選自CH，N，NH，N(CH2)mR26和S；A10選自-CH＝CH-，CH，N，NH，N(CH2)mR26和S；A12和A13選自N和C；A14，A15和A16選自NH，N-CH3，S，N和CH；X1選自O和NH；X2選自NR16，CH-NR17R18，CH-CH2NR17R18，N+R19R20，CH-N+R21R22R23和CH-CH2N+R21R22R23；Y選自O和S；R1，R2和R3分別選自H，烷基，O-烷基，F，Cl和Br；R4和R5分別選自H，O-烷基，O-芐基和F，或R4和R5一起是＝O，-O(CH2)aO-或-S(CH2)aS-；R6選自如通式10所示的基團，如通式11所示的基團，如通式12所示的基團，如通式13所示的基團，如通式14所示的基團，如通式15所示的基團，如通式16所示的基團，如通式17所示的基團，如通式18所示的基團，如通式19所示的基團，如通式20所示的基團，如通式21所示的基團，如通式22所示的基團，如通式23所示的基團，如通式24所示的基團和如通式25所示的基團； R7選自H，烷基和任何上述對R6定義的基團；R8，R9和R10分別選自H和烷基，或R8和R9一起可以是-(CH2)g-；R11，R12，R13，R14和R15都是烷基，或R11和R12一起或R14和R15一起可以是-(CH2)g-；R16，R17和R18分別選自H和烷基，或R17和R18一起可以是-(CH2)j-；R19，R20，R21，R22和R23都是烷基，或R19和R20一起或R21和R22一起可以是-(CH2)j-；R24和R25分別選自烷基，Ar和-(CH2)k-Ar；R26選自H，烷基，任選取代的苯基，吡啶基，噻吩基，OH，O-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3；R27選自OH，O-烷基，O-CO-烷基，NH2，NH-烷基和N(烷基)2；Ar選自噻吩基和任選取代的苯基；a是2或3，b是1，2或3；c是1或2，d是1，2或3；e是1或2；f是1，2或3；g是4，5或6；h是1，2或3；i是1，2，3或4；j是4，5或6；k是1，2或3；1是1或2；m是1，2或3；和n是2，3或4；條件是A8，A9和A10中至多有一個是NH，N(CH2)mR26或S；A7和A11不同時為N；如果A8，A9和A10之一是NH，N(CH2)mR26或S，則A7或A11都不是N；如果A10是-CH＝CH-，則A8是N，A9是CH，且A7和A11都是C；如果A10不是-CH＝CH-，則A8，A9和A10之一是NH，N(CH2)mR26或S，或A7和A11之一是N；A14，A15和A16中至多有一個是NH，N-CH3或S；A12和A13不同時為N；如果A14，A15和A16之一是NH，N-CH3或S，則A12和A13都是C；以及A14，A15和A16之一是NH，N-CH3或S，或A12和A13之一是N。
2.如權利要求1所述的化合物，其中，R1，R2和R3中至少有一個是H，且有一個不是H。
3.如上述任一權利要求所述的化合物，其中，R1，R2和R3之一選自烷基，F，Cl和Br，其它是H。
4.如上述任一權利要求所述的化合物，其中，R1是甲基或Cl，R2和R3是H。
5.如上述任一權利要求所述的化合物，其中，R4和R5之一是H，其它是O-烷基。
6.如上述任一權利要求所述的化合物，其中，R4和R5之一是H，其它是O-甲基。
7.如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中，R4和R5都是H。
8.如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中，R4和R5都是F。
9.如上述任一權利要求所述的化合物，其中，X1是NH。
10.如上述任一權利要求所述的化合物，其中，G1是如通式2所示的基團。
11.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中，G1是如通式3所示的基團。
12.如上述任一權利要求所述的化合物，其中，G2是如通式4所示的基團。
13.如權利要求1-11中任一項所述的化合物，其中，G2是如通式5，6，7，8或9所示的基團。
14.如權利要求1-11中任一項所述的化合物，其中，G2是如通式5所示的基團，A1是CH2，A2是NH。
15.如權利要求1-11中任一項所述的化合物，其中，G2是如通式5所示的基團，A1是NH或N-烷基，A2是C(＝O)。
16.如權利要求1-11中任一項所述的化合物，其中，G2是如通式5，6或9所示的基團，A3是S，A4和A5都是CH。
17.如權利要求1-11中任一項所述的化合物，其中，G2是如通式5，6或9所示的基團，A3是-CH＝CH-，A4和A5都是CH。
18.如權利要求1所述的化合物，其中，R1是甲基或Cl，R2和R3都是H，R4是H或O-甲基，R5是H，X1是NH，Y是S。
19.如權利要求1所述的化合物，其中，R1是甲基或Cl，R2和R3都是H，R4是H或O-甲基，R5是H，X1是NH，Y是O。
20.如權利要求1所述的化合物，其中，R2和R3都是H，X1是NH和G1是
21.如權利要求1所述的化合物，其中，R1是甲基或Cl，R2和R3都是H，R4是H或O-甲基，R5是H，X1是NH，G2是
22.如權利要求1所述的化合物，其中，R1是甲基或Cl，R2和R3都是H，R4是H或O-甲基，R5是H，X1是NH，G1是 G2是
23.如權利要求1所述的化合物，所述化合物選自4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜草-4-酮-1-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草，4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草-5-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草，4，4-二甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜草-5-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜鎓碘化物，4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基-氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草，4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐氧基羰基)-L-脯氨酰基)全氫-1，4-二氮雜草，(4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺，和1-((4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酰基)-4-(1-吡咯烷基)哌啶。
24.一種藥物組合物，其特征在于，它含有權利要求1-23中任一項所述的化合物作為活性劑。
25.如權利要求24所述的藥物組合物，其特征在于，它是口服施用的片劑或膠囊。
26.如權利要求24或25所述的藥物組合物，其特征在于，它用來治療男性勃起功能障礙。
27.如權利要求1-23中任一項所述的化合物的應用，其特征在于，它作為制造藥物組合物的成分。
28.如權利要求27所述的應用，其特征在于，所述藥物組合物用來治療男性勃起功能障礙。
29.治療男性或女性性功能障礙的方法，其特征在于，所述方法包括對由此需要的人施用治療有效量的如權利要求1-23中任一項所述的化合物。
30.一種或多種如權利要求1-22中任一項所述化合物的光學異構體。
全文摘要
如通式1所示的新型化合物，其中G
文檔編號A61P15/10GK1606553SQ02812584
公開日2005年4月13日 申請日期2002年6月24日 優先權日2001年6月25日
發明者G·R·W·皮特, M·B·羅, D·P·羅克 申請人:凡林有限公司