專利名稱：可揉捏且可塑的骨替代材料的制作方法
技術領域：
本發明涉及根據權利要求1的上位概念的可揉捏且可塑的骨替代材料。
從現有技術中已經知道使用由合成生產出的磷酸鈣所構成的塊狀物或顆粒用于填充骨缺失。這種材料的缺點在于，塊狀物根據待治療的骨缺失必須進行裁剪，或者對于應用松散的顆粒的時間耗費是不理想的。
此外，已知有可注射的材料，可是其基本上由球形微粒(小球)組成。因為這些小球更容易互相滑動，所以具有球形小球的這種材料可以更容易地注射入骨中。但是，這種材料對于可揉捏且可塑的骨替代材料來說是有缺點的。此外，可揉捏且可塑的骨替代材料不一定進行注射，而是進行揉捏。因此，這種材料應該更容易粘合在一起，這是用球形微粒所不能滿足的。
在下面，術語“微粒(Partikel)”應當理解為每個三維體，而不依賴于其大小。特別是應當將其中的術語“顆粒(Granulat)”或“細粒(Krner)”理解為眾所周知的小微粒。
對于現有技術的上述討論只是為了解釋本發明的環境，而不是表示所引用的現有技術對于本申請或其優先權的時間點來說也已是真正發表的或者公開知曉的。
在此，本發明設法提供幫助。本發明是以這樣的問題為基礎的，即創造出一種可揉捏的骨替代材料，其能夠克服上述的缺點，特別是成型以及時間上的應用耗費。
本發明用可揉捏且可塑的骨替代材料解決了所提出的任務，該材料具有權利要求1的特征。
因此，可以獲得這樣的優點，即相對于天然來源的骨替代產品來說不存在疾病傳播的風險(因為不存在可能引起疾病的蛋白質、病菌、病毒或細菌)。
進一步的優點在于，不再需要一個接一個費力地將松散的陶瓷微粒帶至所希望的應用位點；而現在取而代之的是通過可揉捏的骨替代材料可以快速和簡單地將所需總數量的陶瓷微粒帶至應用位點。此外，不圓的特別是有棱角的微粒可促進陶瓷的吸收，以及加速組織的向內生長和骨愈合。相對于具有接近球形的微粒的材料來說，具有這樣的優點，即不圓的特別是有棱角的微粒可促進可揉捏的材料的粘合。
將每一個這樣形狀的微粒看作是“不圓的”，即其基本上偏離球形。在本發明的一個實施方案中，陶瓷微粒具有棱角的形狀。將那樣的微粒看作是“有棱角的”，即其具有單個的棱角，特別是肉眼可見的這樣的棱角，也就是說一個棱角具有至少0.1mm的大小。
相對于圓的微粒來說，在平均微粒直徑始終不變的情況下出現微粒表面的增加，因此出現微粒與水凝膠之間的粘合相互作用的增加。由此保證了骨替代材料的可塑性，而不是必須增加水凝膠在數量上的份額或者增加其濃度。
在一個特別的實施方案中，陶瓷微粒具有這樣的單個微粒的最大直徑Dmax與最小直徑Dmin之間的球性比S＝Dmax/Dmin，即其大于1.2，優選地大于1.5。S的值有利地大于3，優選地大于5。
優選地，至少60重量％通常至少80重量％的陶瓷微粒具有不圓的形狀。
陶瓷微粒的孔徑優選地位于1-500μm的范圍內。陶瓷微粒通常有一部分具有100-500μm的大小的微孔，和一部分具有1-100μm的大小的微孔。這具有這樣的優點，即孔徑分布是最佳的，并且保證了自身組織穿過孔進行生長。陶瓷微粒的孔隙度位于60-90％的范圍內。這具有這樣的優點，即能夠讓自身組織穿過盡可能大體積份額的陶瓷微粒進行生長。
陶瓷微粒的松密度有利地位于0.2g/cm3-2.0g/cm3的范圍內。陶瓷微粒的松密度通常位于0.6g/cm3-1.0g/cm3的范圍內，優選地位于0.7g/cm3-0.9g/cm3的范圍內。在一個實施方案中，陶瓷微粒的松密度位于1.0g/cm3-2.0g/cm3的范圍內，優選地位于0.2g/cm3-1.8g/cm3的范圍內。
更高的松密度范圍的優點為更高的機械穩定性，然而缺點是更慢的吸收和更慢的骨向內生長。相反地，更深的松密度范圍的優點為更快的吸收和更好的骨向內生長。
陶瓷微粒的振實密度有利地位于0.5g/cm3-2.5g/cm3的范圍內。陶瓷微粒的振實密度優選地位于0.7g/cm3-1.1g/cm3或者1.1g/cm3-2.5g/cm3的范圍內。
揉捏材料的表面密度還可以通過使用不同粒度的陶瓷微粒來增加。較大微粒之間的間隙空間(死體積)用較小的微粒來填滿。通過陶瓷微粒的相互穿插可進一步改善揉捏材料的機械特性。
陶瓷微粒的平均直徑合適地位于100-250μm的范圍內。這具有這樣的優點，即骨替代材料是緊密的。此外，如果微粒的直徑不小于100μm，那么在實踐中就不會存在圍繞小微粒的組織出現刺激反應的危險。
陶瓷微粒的平均直徑還可以位于150-500μm的范圍內，或者位于0.5-5.6mm的范圍內。因此，可以更有效地解決中等大小的和較大的缺失的填滿。
具有100-250μm的平均直徑的陶瓷微粒還可以與具有250-500μm或者0.5-5.6mm的平均直徑的微粒混合在一起。這具有這樣的優點，即保證了骨替代材料的緊密度。因此，能夠將在使用粗顆粒材料的情況下所形成的間隙孔體積(孔死體積)減少至最小。此外，存在這樣的可能性，即通過使用大小不同的陶瓷微粒來影響時效硬化的骨替代材料的降解時間間隔。
陶瓷微粒優選地由磷酸鈣組成，通常由β-磷酸三鈣組成。這具有這樣的優點，即使用這樣的陶瓷，該陶瓷在其化學計量學組成中于很大程度上與人骨的化學計量學組成相符。此外，β-磷酸三鈣的降解時間既不太快也不太慢，太快或太慢會導致在降解過程中形成空腔或者植入物的殘留物。
由磷酸鈣組成的陶瓷微粒有利地具有位于1.0-2.0的范圍內的摩爾Ca/P比率，其特征在于優選地位于1.45-1.52的范圍內。1.45-1.49的范圍是特別優選的。
磷酸鈣可以選自下列磷酸二鈣二水合物(CaHPO4×2H2O)、磷酸二鈣(CaHPO4)、α-磷酸三鈣(α-Ca3(PO4)2)、β-磷酸三鈣(β-Ca3(PO4)2)、缺鈣型羥基磷灰石(Ca9(PO4)5(HPO4)OH)、羥基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、碳酸化磷灰石(Ca10(PO4)3(CO3)3(OH)2)、氟磷灰石(Ca10(PO4)6(F，OH)2)、氯磷灰石(Ca10(PO4)6(Cl，OH)2)、磷鈣礦((Ca，Mg)3(PO4)2)、磷酸四鈣(Ca4(PO4)2O)、氧磷灰石(Ca10(PO4)6O)、β-焦磷酸鈣(β-Ca2(P2O7))、α-焦磷酸鈣、γ-焦磷酸鈣、磷酸八鈣(Ca8H2(PO4)6×5H2O)。
陶瓷微粒還可以由不同的磷酸鈣的混合物組成。這種混合物的優點在于控制吸收時間。通過混合物組分的不同吸收行為可以能夠讓骨更快地生長入可更快吸收的組分的空腔中。
陶瓷微粒還可以由硫酸鈣或碳酸鈣組成。
在一個特殊的實施方案中，陶瓷微粒可以選自下列α-硫酸鈣半水合物、β-硫酸鈣半水合物、硫酸鈣二水合物。
在一個進一步的實施方案中，陶瓷微粒可以由不同的磷酸鈣、硫酸鈣和/或碳酸鈣的混合物組成。這種混合物的優點在于控制吸收時間。通過混合物組分的不同吸收行為可以能夠讓骨更快地生長入可更快吸收的組分的空腔中。
不圓的微粒可以通過破碎或磨碎所希望材料的較大多孔塊狀物來生產，并通過相應的篩選能夠獲得所希望的粒度。
在一個特殊的實施方案中，骨替代材料還可以附加地含有金屬或半金屬離子組分。這種離子組分的優點為其對于陶瓷的吸收行為的影響，因此能夠達到最優地替代骨的礦物組分。
形成水凝膠的基質或者可膨脹成水凝膠的物質可以選自下列物質(a)完全合成的物質；(b)植物來源的天然生物物質；和/或(c)生物技術生產的物質。
水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質還可以由完全合成的物質、天然生物物質或生物技術生產的物質的混合物組成。
如果固體物質通過水相進行水化，由此改變和增加水相的粘度，即如果水相膠化或凝結，那么就稱之為水凝膠。
水凝膠基質可以由寡聚體或多聚體組分組成，或者由這兩者的聯合組成。骨替代物可以對于指定的適應癥而附加地摻入藥物作為添加劑。用于該水凝膠的膠化液體可以為水(特別是去離子水)和/或有機的身體相容性溶劑。
在一個特殊的實施方案中，水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質含有下列組分a)聚氨基酸和其衍生物，優選為聚賴氨酸或明膠；b)多糖和其衍生物，優選為糖胺聚糖或藻酸鹽；c)聚脂、脂肪酸和其衍生物；d)核苷酸和其衍生物；或者根據a)-d)的組分的聯合。
在一個進一步的實施方案中，水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質含有下列的合成組分a)聚亞甲基氧化物或其衍生物；b)聚乙烯、聚環氧乙烷或其衍生物；c)聚丙烯、聚環氧丙烷或其衍生物；d)聚丙烯酸酯或其衍生物；或者根據a)-d)的組分的聯合。
在一個特殊的實施方案中，水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質要么以糖胺聚糖或蛋白聚糖的形式存在，要么以這兩種物質的混合物的形式存在。糖胺聚糖可以為透明質酸、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸類肝素、肝素或硫酸角質素。
即可使用的、水化的水凝膠或者即可使用的、水化的、可膨脹成水凝膠的物質的濃度優選地位于0.1％-20.0％的范圍之內。
水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質的分子量有利地大于300,000道爾頓，優選地大于500,000道爾頓。在一個進一步的實施方案中，水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質的分子量大于1,000,000道爾頓，優選地大于1,500,000道爾頓。更大的分子量使得需要更小數量的水凝膠，以獲得特定的粘度。因此，能夠用相對較小的水凝膠含量生產出非常粘稠的凝膠。
在一個特殊的實施方案中，水凝膠為透明質酸鹽的水溶液。透明質酸由葡糖醛酸和乙酰葡糖胺組成，這兩種物質形成透明質酸的二糖。透明質酸由于其線狀不分枝的分子結構而可形成高粘度的水溶液。
透明質酸的水溶液通常含有少于99％的水，優選為少于98％的水。在特殊的情況下，水溶液含有少于96.5％的水，優選為少于95％的水。這種濃度具有這樣的優點，即保證了骨替代材料的極好的可塑性。
所使用的透明質酸的分子量合適地大于1.5×106道爾頓。在一個特殊的實施方案中，所使用的透明質酸的分子量位于0.5×106-1.0×106道爾頓的范圍內。
在一個進一步的實施方案中，所使用的透明質酸的分子量小于1×106道爾頓，優選地小于0.5×106道爾頓。
在一個特殊的實施方案中，含鈣的多孔性陶瓷微粒的比重位于0.5-1.0g/cm3的范圍內。
在一個進一步的實施方案中，水化的水凝膠與含鈣的陶瓷微粒之間的重量比A/B大于0.2。該重量比A/B優選地位于0.2-0.5的范圍內。
在進一步的實施方案中，該重量比A/B位于0.5-0.9或0.9-1.3或1.3-2.0或2-5的范圍內或者大于5。
這種重量比A/B的不同范圍的優點為不同的可揉捏性和吸收時間。在高A份額的情況下，材料的可揉捏性較大，對此可較快地吸收；在高B份額的情況下，材料的可揉捏性較小，對此可較慢地吸收。
本發明和本發明的進一步改進形式在下面依靠更多的實施例來進行更加詳細的解釋。
實施例1將1.2g大小大約為500μm和球形度為S＝3.1的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒與2.0g用生物技術生產出的分子量為500KD的透明質酸鈉的5％水溶液混合。所獲得的可揉捏的材料特別適合作為塑性骨替代材料。這種材料可以隨意地用手指進行揉捏，并可以制成所希望的形狀，然后可以直接填塞進待填充的骨缺失中。這種可塑性使得能夠最佳地填充骨缺失。
實施例2將0.6g大小大約為100μm和球形度為S＝2.9的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒與0.6g大小大約為500μm和球形度為S＝2.7的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒混合，并將該混合物與2.0g用生物技術生產出的分子量為900KD的透明質酸鈉的5％水溶液混合。所獲得的可揉捏的材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例3將0.3g大小大約為100μm和球形度為S＝2.4的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒與0.3g大小大約為500μm和球形度為S＝2.3的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒混合，并將該混合物與1.0g用生物技術生產出的分子量為900KD的透明質酸鈉的10％水溶液混合。所獲得的可揉捏的材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例4將0.3g大小大約為100μm和球形度為S＝1.8的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒與0.3g大小大約為500μm和球形度為S＝2.7的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒混合，并將該混合物與50mg用生物技術生產出的分子量為900KD的透明質酸鈉混合。隨后添加0.9g去離子水，并在10分鐘內充分混合。所獲得的可揉捏的材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例5將1.65g粒度為500-700μm和球形度為S＝2.5的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒與1.65g粒度為125-500μm和球形度為S＝2.9的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒混合，并將該混合物與3.0g無菌的6％透明質酸鈉(透明質酸鈉的分子量＝900KD)水溶液在無菌條件下用抹刀進行混合。30分鐘之后將該材料裝入無菌的管狀包裝中。這種無菌的揉捏材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例6將1.5g粒度為500-700μm和球形度為S＝2.5的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒與2.5g粒度為125-500μm和球形度為S＝2.9的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒混合，并將該混合物與3.0g無菌的8％脫乙酰殼多糖水溶液在無菌條件下用抹刀進行混合。30分鐘之后將該材料裝入無菌的注射器樣包裝中。所獲得的無菌的揉捏材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例7將1.5g粒度為500-700μm和球形度為S＝2.5的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒與1.5g粒度為125-500μm和球形度為S＝2.9的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒混合，并將該混合物與3.0g無菌的5％rh膠原水溶液在無菌條件下用抹刀進行混合。所獲得的無菌的揉捏材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例8將1.5g粒度為500-700μm和球形度為S＝2.5的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒與1.5g粒度為125-500μm和球形度為S＝2.9的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒混合，并將該混合物與2.5g5％透明質酸鈉水溶液混合。所獲得的揉捏材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例9將3.0g粒度為125-500μm和球形度為S＝2.9的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒與2.5g6.5％聚乙二醇(MG＝35KD)水溶液用抹刀進行混合。所獲得的揉捏材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例10將3.0g粒度為125-500μm和球形度為S＝2.9的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒與2.0g 4％聚環氧乙烷(MG＝511KD)水溶液用抹刀進行混合。所獲得的揉捏材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例11將3.0g粒度為125-500μm和球形度為S＝2.5的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒與2.2g10％羥甲基纖維素水溶液用抹刀進行混合。所獲得的揉捏材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例12將1.5g粒度為500-700μm和球形度為S＝2.5的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒與1.5g粒度為125-500μm和球形度為S＝2.9的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒混合，并將該混合物與2.5g7％Ploronic 407水溶液混合。Ploronic 407是化學組成為HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH的物質，其中a＝101和b＝56。所獲得的揉捏材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例13將1.5g粒度為500-700μm和球形度為S＝2.5的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒與1.5g粒度為125-500μm和球形度為S＝2.9的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒混合，并將該混合物與2.5g由0.18g透明質酸鈉(MG＝1.4MD)和0.09g聚環氧乙烷(MG＝511KD)組成的水溶液混合。所獲得的揉捏材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例14將0.2g藻酸鈉(MG＝50-500KD)、1.0g粒度為500-700μm和球形度為S＝2.5的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒以及1.5g粒度為125-500μm和球形度為S＝2.9的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒在干燥狀態下充分混合。隨后將這種混合物用2.0g靜置的水進行攪拌。由此形成揉捏材料，其可以用作塑性骨替代材料。
實施例15將0.18g透明質酸鈉(MG＝1.1-1.3MD)、1.0g粒度為500-700μm和球形度為S＝2.9的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒以及1.5g粒度為125-500μm和球形度為S＝2.5的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒在干燥狀態下充分混合。隨后將這種混合物用0.5ml富含血小板的血漿和1.5ml無菌的去離子水進行攪拌。在充分攪拌之后形成極好的塑性揉捏材料，其可以用作塑性骨替代材料。
實施例16將0.18g透明質酸鈉(MG＝1.1-1.3MD)、1.0g粒度為500-700μm和球形度為S＝2.9的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒以及1.5g粒度為125-500μm和球形度為S＝2.5的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒在干燥狀態下充分混合。隨后將這種混合物用2ml新鮮的血液進行攪拌。在充分攪拌之后形成極好的塑性揉捏材料，其可以用作塑性骨替代材料。
實施例17將0.6g大小大約為100μm和球形度為S＝2.9的磷酸二鈣二水合物(CaHPO4×2H2O)的多孔且有棱角的顆粒與0.6g粒度大約為500μm和球形度為S＝2.7的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒混合，并將該混合物與2.0g用生物技術生產出的分子量為900KD的透明質酸鈉的5％水溶液混合。所獲得的可揉捏的材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例18將0.6g大小大約為100μm和球形度為S＝1.5的磷酸二鈣(CaHPO4)的多孔且有棱角的顆粒與0.6g大小大約為500μm和球形度為S＝2.7的磷酸二鈣(CaHPO4)的多孔且有棱角的顆粒混合，并將該混合物與2.0g用生物技術生產出的分子量為900KD的透明質酸鈉的5％水溶液混合。所獲得的可揉捏的材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例19將0.3g比表面為55m2/g、大小大約為125μm和球形度為S＝1.8的缺鈣型羥基磷灰石(CDHA；Ca9(PO4)5(HPO4)OH)的多孔且有棱角的顆粒與0.3g比表面為55m2/g、大小大約為500μm和球形度為S＝2.3的缺鈣型羥基磷灰石(CDHA；Ca9(PO4)5(HPO4)OH)的多孔且有棱角的顆粒混合，并將該混合物與2.7g用生物技術生產出的分子量為1.2MD的透明質酸鈉的10％水溶液混合。所獲得的可揉捏的材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例20將0.3g比表面為102m2/g、大小大約為125μm和球形度為S＝1.8的缺鈣型羥基磷灰石(CDHA；Ca9(PO4)5(HPO4)OH)的多孔且有棱角的顆粒與0.3g比表面為102m2/g、大小大約為500μm和球形度為S＝2.3的缺鈣型羥基磷灰石(CDHA；Ca9(PO4)5(HPO4)OH)的多孔且有棱角的顆粒混合，并將該混合物與2.7g用生物技術生產出的分子量為1.2MD的透明質酸鈉的10％水溶液混合。所獲得的可揉捏的材料特別適合作為塑性骨替代材料。
實施例21將0.3g大小大約為125μm和球形度為S＝1.8的硫酸鈣半水合物的多孔且有棱角的顆粒與0.3g粒度大約為500μm和球形度為S＝2.3的β-磷酸三鈣(β-TCP)的多孔且有棱角的顆粒混合，并將該混合物與2.7g用生物技術生產出的分子量為1.4MD的透明質酸鈉的7％水溶液混合。所獲得的可揉捏的材料特別適合作為塑性骨替代材料。
權利要求
1.可揉捏且可塑的骨替代材料，其含有由(A)含鈣的陶瓷微粒；和(B)水凝膠或可膨脹成水凝膠的物質所組成的混合物，其特征在于(C)陶瓷微粒是完全合成來源的；(D)單個的陶瓷微粒具有至少部分地相連的多孔結構；和(E)大多數的陶瓷微粒具有不圓的形狀。
2.根據權利要求1所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒具有有棱角的形狀。
3.根據權利要求1或2所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒具有這樣的最大直徑Dmax與最小直徑Dmin之間的球性比S＝Dmax/Dmin，即其大于1.2，優選地大于1.5。
4.根據權利要求3所述的骨替代材料，其特征在于球性比S大于3，優選地大于5。
5.根據權利要求1-3中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于至少50重量％優選地至少90重量％的陶瓷微粒具有不圓的形狀。
6.根據權利要求1-5中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒的孔徑位于1-500μm的范圍內。
7.根據權利要求1-6中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于至少50％的陶瓷微粒具有位于100-500μm的范圍內的孔徑。
8.根據權利要求7所述的骨替代材料，其特征在于孔徑位于1-100μm的范圍內。
9.根據權利要求8所述的骨替代材料，其特征在于孔徑位于340-450μm的范圍內。
10.根據權利要求1-9中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒的孔隙度位于60-90％的范圍內。
11.根據權利要求1-10中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒的松密度位于0.2g/cm3-2.0g/cm3的范圍內。
12.根據權利要求1-10中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒的松密度位于0.6g/cm3-1.0g/cm3的范圍內，優選地位于0.7g/cm3-0.9g/cm3的范圍內。
13.根據權利要求1-10中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒的松密度位于1.0g/cm3-2.0g/cm3的范圍內，優選地位于0.2g/cm3-1.8g/cm3的范圍內。
14.根據權利要求1-13中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒的振實密度位于0.5g/cm3-2.5g/cm3的范圍內。
15.根據權利要求14所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒的振實密度位于0.7g/cm3-1.1g/cm3。
16.根據權利要求14所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒的振實密度位于1.1g/cm3-2.5g/cm3的范圍內。
17.根據權利要求1-16中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于具有不圓的形狀的陶瓷微粒的份額總計為至少60重量％，優選為80重量％。
18.根據權利要求1-17中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒的平均直徑位于100-250μm的范圍內。
19.根據權利要求1-17中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒的平均直徑位于250-500μm的范圍內。
20.根據權利要求1-17中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒的平均直徑位于0.5-5.6mm的范圍內。
21.根據權利要求18-20中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于使用平均直徑為100-250μm的陶瓷微粒，并同時一起使用平均直徑為250-500μm的陶瓷微粒，和/或同時一起使用平均直徑為0.5-5.6mm的陶瓷微粒。
22.根據權利要求1-21中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒由磷酸鈣組成，該磷酸鈣的特征在于位于1.0-2.0的范圍內的摩爾Ca/P比率。
23.根據權利要求22所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒由磷酸鈣組成，該磷酸鈣的特征在于位于1.45-1.52的范圍內的摩爾Ca/P比率。
24.根據權利要求22所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒由磷酸鈣組成，該磷酸鈣的特征在于位于1.45-1.49的范圍內的摩爾Ca/P比率。
25.根據權利要求22-24中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于磷酸鈣選自下列磷酸二鈣二水合物(CaHPO4×2H2O)、磷酸二鈣(CaHPO4)、α-磷酸三鈣(α-Ca3(PO4)2)、β-磷酸三鈣(β-Ca3(PO4)2)、缺鈣型羥基磷灰石(Ca9(PO4)5(HPO4)OH)、羥基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、碳酸化磷灰石(Ca10(PO4)3(CO3)3(OH)2)、氟磷灰石(Ca10(PO4)6(F，OH)2)、氯磷灰石(Ca10(PO4)6(Cl，OH)2)、磷鈣礦((Ca，Mg)3(PO4)2)、磷酸四鈣(Ca4(PO4)2O)、氧磷灰石(Ca10(PO4)6O)、β-焦磷酸鈣(β-Ca2(P2O7))、α-焦磷酸鈣、γ-焦磷酸鈣、磷酸八鈣(Ca8H2(PO4)6×5H2O)。
26.根據權利要求1-25中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒由不同的磷酸鈣的混合物組成。
27.根據權利要求1-21中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒由硫酸鈣組成。
28.根據權利要求1-21中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒由碳酸鈣組成。
29.根據權利要求1-21中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒選自下列α-硫酸鈣半水合物、β-硫酸鈣半水合物、硫酸鈣二水合物。
30.根據權利要求1-21中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于陶瓷微粒由不同的磷酸鈣、硫酸鈣和/或碳酸鈣的混合物組成。
31.根據權利要求1-21中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于骨替代材料還可以附加地含有金屬或半金屬離子組分。
32.根據權利要求1-31中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質由完全合成的物質組成。
33.根據權利要求1-31中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質由天然生物物質組成，優選為植物來源的。
34.根據權利要求1-31中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質由生物技術生產的物質組成。
35.根據權利要求32-34中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質由完全合成的物質、天然生物物質或生物技術生產的物質的混合物組成。
36.根據權利要求1-35中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質含有下列組分a)聚氨基酸和其衍生物，優選為聚賴氨酸或明膠；b)多糖和其衍生物，優選為糖胺聚糖或藻酸鹽；c)聚脂、脂肪酸和其衍生物；d)核苷酸和其衍生物；或者根據a)-d)的組分的聯合。
37.根據權利要求1-35中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質含有下列的合成組分a)聚亞甲基氧化物或其衍生物；b)聚乙烯、聚環氧乙烷或其衍生物；c)聚丙烯、聚環氧丙烷或其衍生物；d)聚丙烯酸酯或其衍生物；或者根據a)-d)的組分的聯合。
38.根據權利要求1-37中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質要么以糖胺聚糖或蛋白聚糖的形式存在，要么以這兩種物質的混合物的形式存在。
39.根據權利要求38所述的骨替代材料，其特征在于糖胺聚糖為透明質酸、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸類肝素、肝素或硫酸角質素。
40.根據權利要求1-39中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于即可使用的、水化的水凝膠或者即可使用的、水化的、可膨脹成水凝膠的物質的濃度位于0.1％-20.0％的范圍之內。
41.根據權利要求1-40中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質的分子量大于300,000道爾頓，優選地大于500,000道爾頓。
42.根據權利要求41所述的骨替代材料，其特征在于水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質的分子量大于1,000,000道爾頓，優選地大于1,500,000道爾頓。
43.根據權利要求1-42中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于水凝膠為透明質酸鹽的水溶液。
44.根據權利要求43所述的骨替代材料，其特征在于水凝膠的水溶液含有少于99％的水，優選為少于98％的水。
45.根據權利要求43所述的骨替代材料，其特征在于水溶液含有少于96.5％的水，優選為少于95％的水。
46.根據權利要求43-45中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于所使用的透明質酸的分子量大于1.5×106道爾頓。
47.根據權利要求43-45中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于所使用的透明質酸的分子量位于0.5×106-1.0×106道爾頓的范圍內。
48.根據權利要求43-45中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于所使用的透明質酸的分子量小于1×106道爾頓，優選地小于0.5×106道爾頓。
49.根據權利要求1-48中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于含鈣的多孔性陶瓷微粒的比重位于0.5-1.0g/cm3的范圍內。
50.根據權利要求1-49中任何一項所述的骨替代材料，其特征在于水化的水凝膠與含鈣的陶瓷微粒之間的重量比A/B大于0.2。
51.根據權利要求50所述的骨替代材料，其特征在于重量比A/B位于0.2-0.5的范圍內。
52.根據權利要求50所述的骨替代材料，其特征在于重量比A/B位于0.5-0.9的范圍內。
53.根據權利要求50所述的骨替代材料，其特征在于重量比A/B位于0.9-1.3的范圍內。
54.根據權利要求50所述的骨替代材料，其特征在于重量比A/B位于1.3-2.0的范圍內。
55.根據權利要求50所述的骨替代材料，其特征在于重量比A/B位于2-5的范圍內。
56.根據權利要求50所述的骨替代材料，其特征在于重量比A/B大于5。
全文摘要
該可揉捏且可塑的骨替代材料含有由含鈣的陶瓷微粒和水凝膠或者可膨脹成水凝膠的物質所組成的混合物。陶瓷微粒是完全合成來源的，而且單個的陶瓷微粒具有至少部分地相連的多孔結構。此外，大多數的陶瓷微粒具有不圓的形狀。
文檔編號A61L27/44GK1652828SQ03811281
公開日2005年8月10日 申請日期2003年4月2日 優先權日2002年4月3日
發明者G·利佐里, T·斯托爾, R·魯金布爾, M·波尼爾 申請人:馬斯醫藥技術股份公司