專利名稱：有機化合物組合的制作方法
技術領域：
本發明涉及有機化合物組合，所述化合物為具有互補作用方式的抗高血壓藥，用于引起血壓降低以及減輕高血壓和一些其它心血管疾病的各種病理后遺癥。此外，本發明涉及不同年齡和/或種族的人對抗高血壓單一藥物治療的不同反應(Campo C，Segura J，Ruilope LM，J Clin Hypertens(Greenwich)2002年1月，4(1)35-40)。最后，對藥物的選擇及其在組合方案中的各自劑量進行了設計以便通過最小化與各個藥物相關的劑量依賴性副作用的危險而增強耐受性。
多種臨床研究已經表明降低高血壓患者的血壓可減少死亡率和發病率(Collins R，Peto R，MacMahon S，Hebert P，Fiebach NH，Eberlein KA，Godwin J，Qizilbash N，Taylor JO，Hennekens CH，Lancet 1990，335(8693)827-38)。盡管治療該醫學病癥有各種類型的藥物可供選擇和使用，但并不總是能實現對血壓的充分控制(Waeber B，Brunner HR，Am J Hypertens1997，10(7 Pt 2)131S-137S)。使用藥物組合是實現所期望的治療終點的一條途徑。任意選擇不同種類的抗高血壓藥進行組合治療并不必然有助于在包括人在內的高血壓哺乳動物中達到目標血壓水平(MacGregor GA，Markandu ND，Banks RA，Bayliss J，Roulston JE，Jones JC，Br Med J(Clin Res Ed)，284(6317)693-6)。因此，顯然存在進一步開發治療方法、組合和藥物組合物的需要。
具體而言，本發明涉及藥物組合物，其包含(i)選自下組的血管緊張素受體(1型，AT1)阻斷劑(ARB)坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、E-4177、SC-52458和ZD8731，及其可藥用鹽；(ii)選自下組的鈣通道阻斷劑氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、柳地平(ryosidine)、艾利派米、地爾硫、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、噻烷丙胺和維拉帕米，及其可藥用鹽；和(iii)選自下組的利尿藥布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺內酯、氨苯蝶啶、氯噻酮(chlorothalidone)、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和雙氯非那胺，以及適宜時、即利尿藥化合物未以可藥用鹽形式存在時，其可藥用鹽，例如氫氯噻嗪；任選地存在可藥用載體。本發明還提供了通過向包括人在內的哺乳動物施用包含(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)、(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)、(iii)利尿藥的藥物組合物治療高血壓和以下列舉的各種心血管疾病及其后遺癥的方法。
因此，本發明還涉及藥物組合物或成套藥盒(kit of parts)，例如用于治療或預防選自下組的病癥或疾病的藥物組合物或成套藥盒高血壓、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動、心房撲動、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動脈粥樣硬化、(無論是不穩定型還是穩定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發性醛固酮癥、原發性和繼發性肺動脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生(luminal hyperplasia)、認知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風，該組合物(或成套藥盒)包含(i)選自下組的ARB坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、E-4177、SC-52458和ZD8731，或其可藥用鹽；和(ii)選自下組的CCB均屬于二氫吡啶(DHP)類的氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平和柳地平以及非-DHPCCB艾利派米、地爾硫、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、噻烷丙胺和維拉帕米，或其可藥用鹽；和(iii)選自下組的利尿藥布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺內酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和雙氯非那胺，或者適宜時其可藥用鹽，以及可藥用載體。
本發明的另一個方面是治療或預防選自下組的病癥或疾病的方法高血壓、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動、心房撲動、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動脈粥樣硬化、(無論是不穩定型還是穩定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發性醛固酮癥、原發性和繼發性肺動脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風，該方法包括向需要所述治療的哺乳動物施用治療有效量的包含以下組分的組合(i)選自下組的ARB坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、E-4177、SC-52458和ZD8731，或其可藥用鹽；(ii)選自下組的CCB均屬于二氫吡啶(DHP)類的氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平和柳地平以及非-DHP CCB艾利派米、地爾硫、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、噻烷丙胺和維拉帕米，或其可藥用鹽；和(iii)選自下組的利尿藥布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺內酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和雙氯非那胺，或者適宜時其可藥用鹽，以及可藥用載體。
本發明還涉及以藥盒形式組合的單獨的藥物組合物。即組合兩種或三種單獨的單位的藥盒，例如包含ARB的藥物組合物、包含CCB的藥物組合物和包含利尿藥的藥物組合物的藥盒；或者包含ARB和利尿藥的藥物組合物和包含CCB的藥物組合物的藥盒；或者包含CCB和利尿藥的藥物組合物和包含ARB的藥物組合物的藥盒。盡管當各單獨的組分必須以不同劑型(例如胃腸外纈沙坦制劑和口服氨氯地平或氫氯噻嗪制劑)施用或以不同給藥間隔施用時藥盒形式特別有利，但所述成套藥盒中各個組分的施用可毫無限制地在時間上同時、相繼或交錯進行。
在一項優選實施方案中，(市售)產品為市售成套包裝，其包含作為活性成分的本發明的組合(形式是組分(i)至(iii)中的兩種或三種單獨的單位)以及關于其同時、分別或相繼使用或其任何組合用于延緩惡化或治療在此提及的疾病的使用說明書。優選的市售成套包裝為其中ARB(i)和利尿藥(iii)以Co-DIOVAN形式存在的市售成套包裝或其中ACE抑制劑(i)、CCB(ii)和利尿藥(iii)以Co-DIOVAN和NORVASC形式存在的市售成套包裝。
本發明的藥物制劑用于經腸如口服以及直腸或者經胃腸外施用于溫血動物，所述制劑包含單獨的或與常規藥用輔料一起的藥理學活性化合物。例如，藥物制劑包含約0.1％至90％、優選約1％至約80％的活性化合物。用于經腸或經胃腸外施用的藥物制劑是例如單位劑量形式，如包衣片劑、片劑、膠囊劑或栓劑以及安瓿劑。這些制劑以本身已知的方法制備，例如使用常規的混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法制備。因此，用于口服使用的藥物制劑可通過以下方法獲得將活性化合物與固體賦形劑混合，如果需要，將已獲得的混合物制粒，并且如果需要或必要，加入適宜的輔料后將混合物或顆粒加工成片劑或包衣片芯。
活性化合物的劑量可取決于多種因素，如施用方式、溫血動物的種類、年齡和/或個體狀況。本發明的藥物組合中的活性成分的優選劑量為治療有效劑量，尤其是市售可得的那些。通常，對于口服施用，估計例如用于重約75kg的患者的大約日劑量為約20mg至約900mg活性劑，即ARB加CCB加利尿藥。
在本發明中，優選的ARB是已有市售的那些藥物，如纈沙坦和氯沙坦。這同樣適用于本發明中所用的CCB，其中優選氨氯地平和非洛地平。最優選的利尿藥是氫氯噻嗪(HCTZ)。
非常令人驚奇的是發現(i)ARB、(ii)CCB和(iii)利尿藥的組合、特別是包含纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的組合較單獨施用纈沙坦、氨氯地平或HCTZ或者組合施用這些藥物中的兩種產生更大的治療效果。作用持續時間延長也可以視為是更大的功效。可通過在給予下一劑量之前返回基線的時間或通過曲線下面積(AUC)來監控作用持續時間，并用以毫米汞柱為單位的血壓變化(mmHg變化)和作用的持續時間(分鐘、小時或天)之積表示。上文所述的組合治療也出乎意料地以平穩且持續的方式降低高血壓哺乳動物的血壓。該組合顯示出的谷峰血壓比幾乎一致，在交錯給藥期間產生更均勻的血壓控制。該組合方案幾乎完全沒有直立性低血壓或首劑量低血壓(first-dose hypotension)，并且停止治療后高血壓反彈的發生率也非常小。可以證明本發明的組合治療導致高血壓哺乳動物的脈壓減小。
此外，該組合治療可改善內皮功能障礙并改善高血壓哺乳動物的血管順應性和膨脹性。其還可減緩這些哺乳動物心臟、腎和腦末端器官(end-organ)損傷的惡化。其它益處是可使用更低劑量的各個藥物按照本發明進行組合以減少劑量，例如所需的劑量不僅通常更小而且應用頻率更小，或者可用于減少副作用的發生率。令人驚奇的是，與在僅用氨氯地平治療的哺乳動物中所觀察到的結果相比，纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的組合顯著減少外周水腫的發生率。而且，HCTZ對血清脂類、葡萄糖和尿酸水平的不希望的作用在用纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的組合方案治療的哺乳動物中令人驚奇地減輕。
特別是無論病癥的根本病因如何，組合施用纈沙坦或其可藥用鹽、氨氯地平或其可藥用鹽和HCTZ較單一藥物治療或組合治療、例如纈沙坦和HCTZ的組合治療可導致更大百分數的被治療患者有顯著應答，即更大的應答者比例。這符合所治療患者的愿望和要求。所述組合治療可有效降低包括絕經前和絕經后婦女在內的所有年齡組的高血壓患者的血壓。可以證明用纈沙坦、氨氯地平和HCTZ進行組合治療可通過增強的功效產生更有效的抗高血壓治療(無論是對于惡性高血壓、原發性高血壓、腎性高血壓、糖尿病性高血壓、單純收縮期高血壓還是其它繼發性種類的高血壓)并降低脈壓。所述組合還可用于治療或預防心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動、心房撲動或有害性血管重塑。還可以證明纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的組合治療對治療和預防心肌梗死及其后遺癥有益。纈沙坦、氨氯地平和HCTZ組合還可用于治療動脈粥樣硬化、(無論是穩定型還是不穩定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、外周血管疾病、認知功能障礙和中風。此外，使用纈沙坦、氨氯地平和HCTZ進行組合治療改善內皮功能對其中正常內皮功能被破壞的疾病如心力衰竭、心絞痛和糖尿病有益。另外，本發明的組合可用于治療或預防繼發性醛固酮癥、原發性和繼發性肺動脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認知障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風。該組合方案還令人驚奇地降低心臟、腎和腦末端器官損傷的惡化率。通過提供增強的功效、安全性和耐受性，本發明所述的藥物組合還具有增強患者依從性的潛能，而患者依從性在高血壓的藥理學治療中是主要考慮因素。
相關領域的技術人員完全能夠選擇相關的試驗模型以證明本發明的組合對上下文所述的治療適應癥的功效。
本發明的優點可例如在基本如下文所述的臨床研究或試驗方案中被證明。適于試驗我們的組合的許多臨床研究方案是本領域技術人員所公知的。可用于證明我們的新組合的出乎意料的優點的一個臨床試驗實例如Waeber B等(J Hypertens.2001年11月；19(11)2097-104)所述。用我們的優選組合如纈沙坦80mg、氫氯噻嗪12.5mg和氨氯地平5mg的組合、優選固定劑量的組合進行了相同的研究方案。在此將該出版物的該方案引入本申請作為參考。
應用以下方法用纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的組合進行了代表性研究。在各種動物模型中評價了藥物功效，包括醋酸去氧皮質酮-鹽(DOCA-鹽)大鼠和自發性高血壓大鼠(SHR)，其以正常鹽食物或用鹽負荷(saltloading)(大鼠食物中含4-8％的鹽或用1％的NaCl作為飲用水)喂養。
DOCA-鹽試驗模型使用急性或慢性研究方案。急性研究方案包括在6小時的實驗期間內使用具有留置股動脈和股靜脈導管的大鼠評價各種供試物質的效果。急性研究方案評價供試物質在DOCA-鹽高血壓確定期(established phase)期間降低血壓的能力。相反，慢性研究方案評價供試物質在DOCA-鹽高血壓發展期(development phase)期間預防或延緩血壓升高的能力。因此，在慢性研究方案中用無線電發射器監控血壓。在開始DOCA-鹽處理之前，從而在誘發高血壓之前，將無線電發射器手術植入大鼠的腹主動脈。在長達6周(大約在施用DOCA-鹽之前1周、之后5周)的期間內長期監控血壓。
用在氧氣中的2-3％的異氟烷吸入劑、然后用腹膜內施用的異戊巴比妥鈉(異戊巴比妥)100mg/kg麻醉大鼠。通過穩定的有節奏的呼吸模式評價麻醉水平。
急性研究方案在DOCA植入時大鼠經歷單側腎切除術。剪除左肋腹和頸背面的毛并用無菌乙醇藥簽和聚維酮/碘酒擦洗。手術期間將大鼠置于加熱墊上以保持體溫為37℃。
穿過皮膚和下面的肌肉切開一條20mm的切口以暴露左腎。將腎由周圍組織中游離出來、將腎取出，并圍繞腎動脈和腎靜脈在它們與主動脈結合處的近端牢固地系緊兩條結扎線(3-0絲線)。然后將腎動脈和腎靜脈切斷并摘除腎。將肌肉和皮膚傷口分別用4-0絲質縫合線和不銹鋼傷口夾閉合。同時，在頸背面切開一條15mm的切口并皮下植入含有醋酸去氧皮質酮(100mg/kg)的3-周-釋放小丸(Innovative Research of America，Sarasota，Florida)。然后將傷口用不銹鋼夾閉合并將兩處傷口均用聚維酮/碘酒處理；手術后，對大鼠進行普魯卡因青霉素G(100,000U)肌內注射和丁丙諾啡(0.05-0.1mg/kg)皮下注射。將大鼠立即置于1％NaCl+0.2％KCl飲用水附近；該處理持續至少3周，屆時這些動物已患有高血壓并且可用于實驗。
實驗前48小時，將動物用異氟烷麻醉并將導管植入股動脈和股靜脈以測量動脈壓、采集血液和施用供試化合物。使大鼠恢復48小時，但是將其限制在有機玻璃鼠籠中，該鼠籠也用作實驗箱。
慢性研究方案除了在進行單側腎切除術和開始給予DOCA及鹽之前7-10天將大鼠植入無線電發射器之外，該方案與以上方案相同。此外，大鼠不經歷股動脈和股靜脈導管置入手術。如M.K.Bazil，C.Krulan和R.L.Webb.，遙感監控清醒的自發性高血壓大鼠的心血管參數，J.Cardiovasc.Pharmacol.22897-905，1993中所述植入無線電發射器。
然后在計算機上設定研究方案以在預定時間點測量血壓、心率等。在各個時間點并在各個時間間隔中采集基線數據。例如，基線或給藥前的數值通常包括施用藥物前3個連續的24-小時時間期間中的數據采集和求均值。
在施用藥物之前、期間和之后的各個預先選定的時間點測定血壓、心率和活動。所有測量均在不受約束且不受打擾的動物中進行。最長研究時間可長達9個月，這取決于電池的壽命。對于所述持續時間內的研究，對大鼠每天不超過兩次地口服給藥(1-3ml/kg賦形劑)，或者通過飲用水施用藥物或將藥物與食物混合。對于更短持續時間內、即不超過8周的研究，通過皮下植入微型滲透泵給予藥物。根據藥物遞送速度和時間選擇微型滲透泵。纈沙坦的劑量為1至100mg/kg/天，氨氯地平的劑量為1至75mg/kg/天，HCTZ的劑量為1至75mg/kg/天。
另外，使用SHR研究了與氨氯地平以及HCTZ組合的纈沙坦的效果。在SHR中，用旨在抑制RAS的長期鹽負荷或旨在活化RAS的長期鹽耗竭調整SHR的高血壓背景。進行這些操作的目的是更廣泛地評價各種供試物質的功效。用由Taconic Farms，Germantown，New York提供的自發性高血壓大鼠(SHR)(TacN(SHR)fBR)進行實驗。在14至16周齡的所有試驗動物的下腹主動脈內植入無線電遙測裝置(Data SciencesInternational公司，St.Paul，Minnesota)。實驗開始前使所有SHR從手術植入操作中恢復至少2周。通過無線電發射器對心血管參數進行連續監測并將其傳輸給接收器，然后用計算機化的數據采集系統在接收器上采集數字化信號并進行存儲。對居住在鼠籠內的清醒、自由運動且不受打擾的SHR進行血壓(平均動脈壓、收縮壓和舒張壓)和心率監測。動脈血壓和心率每10分鐘測定10秒并進行記錄。每只大鼠的報告數據用24小時期間內平均的均值表示，并且由每天采集的144個10分鐘樣本組成。血壓和心率的基線值由開始藥物治療前獲得的三個連續24小時的讀數的平均值構成。在控制溫度和濕度的室內對所有大鼠單獨飼養，并維持12小時光照黑暗循環。
除了心血管參數外，還記錄所有大鼠每周的體重測定值。以飲用水通過每天口服灌胃或以上述的微型滲透泵實施治療。如果以飲用水給藥，則每周5次測量水消耗量。然后根據每只大鼠的水消耗量、藥物物質在飲用水中的濃度和各個動物的體重計算各個大鼠的纈沙坦、氨氯地平和HCTZ劑量。所有藥物的飲用水溶液均每3至4天進行新鮮配制。飲用水中纈沙坦的典型劑量為1至100mg/kg/天，氨氯地平的劑量為1至75mg/kg/天，HCTZ的劑量為1至75mg/kg/天。在大部分情況下，當作為單一藥物治療施用時，日劑量不超過100mg/kg/天。在組合中，使用每種藥物的更低劑量，相應地，纈沙坦的給藥劑量為1至30mg/kg/天，氨氯地平和HCTZ的給藥劑量為低于50mg/kg/天。
當藥物通過口服灌胃施用時，纈沙坦的劑量為1至50mg/kg/天，氨氯地平和HCTZ的劑量分別不超過75mg/kg/天。
慢性研究完成時，將SHR或DOCA-鹽大鼠麻醉，獲取用于生物化學分析的血液樣品并迅速取出心臟。分離并除去心耳后，對左心室以及左加右心室(總計)進行稱重并記錄。然后將左心室和總心室質量對體重標準化并寫入報告。
治療后對血管功能和結構進行評價以便評定所述組合的有益效果。根據Intengan HD，Thibault G，Li JS，Schiffrin EL，Circulation 1999，100(22)2267-2275所述的方法對SHR進行研究。類似地，用于評價DOCA-鹽大鼠血管功能的方法如Intengan HD，Park JB，Schiffrin，EL，Hypertension，1999，34(4 Part 2)907-913所述。用組合方案治療后根據Ceiler DL，Nelissen-Vrancken HJ，De Mey JG，Smits JF，J Cardiovasc Pharmacol 1998，31(4)630-7所述的方法對血管順應性和膨脹性進行評價。用組合方案治療后根據Nagura J，Yamamoto M，Hui C，Yasuda S，Hachisu M，Konno F，Clin Exp Pharmacol Physiol 1996，23(3)229-35所述的方法在鹽負荷易中風的自發性高血壓大鼠中對高血壓引發的心臟、腎和腦損傷的改善進行評價。用Nabata H，Aono J，Ishizuka N，Sakai K，Arch Int Pharmacodyn Ther1985，277(1)104-18所述的方法在SHR中評價組合治療引發體位性低血壓或直立性低血壓的傾向。用Lacolley P，Poitevin P，Koen R，Levy Bl，JHypertens 1998，16(3)349-55所述的方法評價組合方案產生外周水腫的傾向。
纈沙坦以適宜的劑量單位形式提供，例如膠囊劑或片劑，其包含可施用于患者的治療有效量的、例如約20至約320或640mg的纈沙坦。可每天不超過3次地施用活性成分，例如以20mg或40mg纈沙坦的日劑量開始，經每天80mg增加并進一步增加至每天160mg，直至每天320mg或640mg。優選地，在心力衰竭患者中分別以80mg或160mg的劑量每天1次或2次施用纈沙坦。相應的劑量可以例如在早晨、中午或晚上攝入。對于心力衰竭，優選每天一次或每天兩次施用。
對于氨氯地平，當口服施用時，優選的劑量單位形式是例如片劑或膠囊劑，其包含例如每天約1mg至約60mg、優選2.5至20mg、更優選2.5至10mg的氨氯地平。
對于HCTZ，優選的劑量單位形式是例如片劑或膠囊劑，其包含例如約5mg至約200mg、優選約50mg至約150mg、甚至更優選約25mg至約100mg且甚至更優選約5mg至約25mg的HCTZ，每天一次口服施用。
優選的組合物的一個實例包含量為60至100mg、例如80mg的纈沙坦，量為2至12mg、例如2.5或5mg的氨氯地平以及量為8至16mg、例如12.5mg的HCTZ。
優選的組合物的另一個實例包含量為140至180mg、例如160mg的纈沙坦，量為2至12mg、例如2.5或5或10mg的氨氯地平以及量為8至16mg、例如12.5mg的HCTZ。
優選的組合物的另一個實例包含量為140至180mg、例如160mg的纈沙坦，量為4至12mg、例如5mg或10mg的氨氯地平以及量為20至30mg、例如25mg的HCTZ。
(i)ARB、(ii)CCB和(iii)利尿藥的組合可以根據本發明進行制備并以各個藥學活性劑的自由或固定劑量組合進行施用。以易于調整每種單獨藥物的施用劑量的自由組合開始治療是有利的。當達到理想給藥方案(其通常取決于待治療個體的具體狀況、個體的體重、施用于該個體的其它藥物等)時，可以施用固定劑量組合，條件是每天一次或者例如每天兩次或三次施用是可能的并且實現了對血壓的充分控制。
目前，優選對組分(i)至(iii)中的兩種進行組合并在相同或不同的時間分開施用第三種組分。
纈沙坦以商品名Diovan市售。纈沙坦和HCTZ的組合以商品名Co-Diovan市售，氨氯地平以商品名Norvasc市售。所有這些市售產品均可以以此形式用于本發明的組合治療。
以下實施例用于舉例說明上述的本發明，但并非旨在以任何方式限制本發明的范圍。
制劑實施例1Diovan片劑的組合物和每批的量
1每批2次制粒的總和。
2制備10％過量的包衣溶液以彌補包衣過程中的損失。
3制備15％過量的包衣溶液以彌補包衣過程中的損失。
4制備20％過量的包衣溶液以彌補包衣過程中的損失。
Diolack組合物DIOLACK HPMC PEG 8000 二氧化鈦氧化鐵 氧化鐵 氧化鐵 氧化鐵USP/歐洲 USP/歐洲 (白)USP/(紅)法國藥 (黃)法國(棕) (黑)藥典 藥典 歐洲藥典典/NF/ 藥典/NF/氧化鐵紅& E172/CF(603) E172/CFR/E172/CFR/ 黑混合物 R/CICI 77491 CI 77492 77499Gelb80.00％ 4.00％ 13.48％ 0.01％ 2.50％ - 0.01％F32892Blassrot80.00％ 4.00％ 15.50％ 0.40％ 0.10％ - -F34899Hellbraun80.00％ 4.00％ 9.34％ 0.25％ 6.40％ - 0.01％F33172Braun80.00％ 4.00％ 14.00％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％F16711將藥物物質Diovan、微晶纖維素、交聯聚維酮、一部分無水膠態二氧化硅/膠態二氧化硅/Aerosile 200、二氧化硅和硬脂酸鎂的混合物在擴散混合機中進行預混合，然后通過篩分磨(screening mill)過篩。將得到的混合物再次在擴散混合機中進行預混合，在滾壓機中壓縮，然后通過篩分磨過篩。向得到的混合物中加入剩余的無水膠態二氧化硅/膠態二氧化硅/Aerosile 200并在擴散混合機中制備終混合物。將全部混合物在旋轉壓片機中進行壓制并使用適合的Diolack組合物在有孔盤(perforated pan)中將片劑包薄膜衣。
制劑實施例2Co-Diovan片劑的組合物和量
歐巴代組合物歐巴代HPMC PEG 滑石粉二氧化 氧化鐵 氧化鐵氧化鐵USP/歐 4000 USP/歐鈦USP/ (紅)法國 (黃)法國 (黑)洲藥典 USP/歐 洲藥典歐洲藥 藥典/NF/ 藥典/NF/ E172/CFR(603)洲藥典 典(白) E172/CFR E172/CFR /CI 77499/CI 77491 /CI 77492歐巴代白71.4％ 7.15％ 7.15％14.3％ - - -OOF18296*歐巴代紅71.4％ 7.15％ 7.15％- 14.3％ - -OOF15613*歐巴代紅71.4％ 7.15％ 7.15％- - 14.3％ -OOF15613*歐巴代黑71.4％ 7.15％ 7.15％- - -14.3％OOF17713*將藥物物質Diovan、藥物物質Esidrex(微)、微晶纖維素、交聯聚維酮、無水膠態二氧化硅/Aerosil 200、一部分硬脂酸鎂的混合物在擴散混合機中進行預混合，然后通過篩分磨過篩。將得到的混合物再次在擴散混合機中進行預混合，在滾壓機中壓縮，然后通過篩分磨過篩。在加入預先手動過篩的剩余部分硬脂酸鎂條件下在擴散混合機中制備終混合物。將全部混合物在旋轉壓片機中壓縮并使用適合的歐巴代組合物在有孔盤中將片劑包薄膜衣。
制劑實施例3纈沙坦和氨氯地平組合的組合物和量
片劑例如基本如制劑實施例1中所述進行制備。
權利要求
1.藥物組合物，其包含(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)或其可藥用鹽，(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)或其可藥用鹽，和(iii)利尿藥或其可藥用鹽。
2.權利要求1的藥物組合物，其中(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)選自坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、E-4177、SC-52458和ZD8731；(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)選自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、柳地平、艾利派米、地爾硫、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、噻烷丙胺和維拉帕米；且(iii)利尿藥選自布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺內酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和雙氯非那胺。
3.權利要求2的藥物組合物，其中(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)是纈沙坦；(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)是氨氯地平；且(iii)利尿藥是氫氯噻嗪。
4.權利要求3的藥物組合物，其中纈沙坦的含量為約20至約640mg，氨氯地平的含量為約1mg至約60mg，且氫氯噻嗪的含量為約5mg至約200mg。
5.權利要求4的藥物組合物，其中纈沙坦的含量為約40至約320mg，氨氯地平的含量為約2.5mg至約10mg，且氫氯噻嗪的含量為約5mg至約25mg。
6.成套藥盒，其包含(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)的藥物組合物，(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)的藥物組合物，和(iii)利尿藥的藥物組合物，形式是組分(i)至(iii)中的兩種或三種的單獨的單位。
7.權利要求6的成套藥盒，其中(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)選自坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、E-4177、SC-52458和ZD8731；(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)選自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、柳地平、艾利派米、地爾硫、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、噻烷丙胺和維拉帕米；且(iii)利尿藥選自布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺內酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和雙氯非那胺。
8.權利要求7的成套藥盒，其中(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)是纈沙坦；(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)是氨氯地平；且(iii)利尿藥是氫氯噻嗪。
9.權利要求8的成套藥盒，其中纈沙坦的含量為約20至約640mg，氨氯地平的含量為約1mg至約60mg，且氫氯噻嗪的含量為約5mg至約200mg。
10.權利要求9的成套藥盒，其中纈沙坦的含量為約40至約320mg，氨氯地平的含量為約2.5mg至約10mg，且氫氯噻嗪的含量為約5mg至約25mg。
11.治療或預防選自下組的病癥或疾病的方法高血壓、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動、心房撲動、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動脈粥樣硬化、(無論是不穩定型還是穩定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發性醛固酮癥、原發性和繼發性肺動脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風，該方法包括向需要所述治療的哺乳動物施用治療有效量的包含以下組分的組合(i)選自下組的ARB坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、E-4177、SC-52458和ZD8731，或其可藥用鹽；(ii)選自下組的CCB均屬于二氫吡啶(DHP)類的氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平和柳地平以及非-DHP CCB艾利派米、地爾硫、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、噻烷丙胺和維拉帕米，或其可藥用鹽；和(iii)選自下組的利尿藥布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺內酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和雙氯非那胺，或者適宜時其可藥用鹽；以及可藥用載體。
12.市售成套包裝，其包含(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)的藥物組合物，(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)的藥物組合物，和(iii)利尿藥的藥物組合物，形式是組分(i)至(iii)中的兩種或三種的單獨的單位，以及關于其同時、分別或相繼使用用于治療或預防選自下組的病癥或疾病的使用說明書高血壓、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動、心房撲動、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動脈粥樣硬化、(無論是不穩定型還是穩定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發性醛固酮癥、原發性和繼發性肺動脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風。
13.權利要求12的市售成套包裝，其中(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)是纈沙坦；(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)是氨氯地平；且(iii)利尿藥是氫氯噻嗪。
14.權利要求13的市售成套包裝，其中血管緊張素受體阻斷劑(ARB)(i)和利尿藥(iii)以Co-DIOVAN的形式存在，或者其中血管緊張素受體阻斷劑(ARB)(i)、CCB(ii)和利尿藥(iii)以Co-DIOVAN和Norvasc的形式存在。
15.權利要求1至5中任一項的組合物或權利要求6至10中任一項的成套藥盒在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防選自下組的病癥或疾病高血壓、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動、心房撲動、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動脈粥樣硬化、(無論是不穩定型還是穩定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發性醛固酮癥、原發性和繼發性肺動脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風。
16.權利要求1至5中任一項的組合物或權利要求6至10中任一項的成套藥盒用于治療或預防選自下組的病癥或疾病的用途高血壓、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動、心房撲動、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動脈粥樣硬化、(無論是不穩定型還是穩定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發性醛固酮癥、原發性和繼發性肺動脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風。
全文摘要
本發明涉及有機化合物組合、包含所述的有機化合物組合的藥物組合物和成套藥盒，還涉及治療或預防某些病癥或疾病的方法。
文檔編號A61P25/28GK1652777SQ03811244
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月16日 優先權日2002年5月17日
發明者S·S·舍蒂, R·L·韋布 申請人:諾瓦提斯公司