專利名稱：包含酪蛋白磷酸肽復合物和氟化物的穩定的口腔用組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含非晶形磷酸鈣和磷酸肽的復合物、氟離子來源以及鈣螯合劑的口腔護理組合物，其中所述組合物具有增強的氟化物穩定性。
背景技術：
在口腔中，在從牙齒釉質中溶出的羥磷灰石與在牙齒上或牙齒中由天然存在于唾液中形成的羥磷灰石之間存在天然平衡。當該平衡處于羥磷灰石溶解的狀態時，就出現稱為脫礦質的生齲齒情況病癥。如果該平衡處于在脫礦質的釉質中形成羥磷灰石的狀態，這稱為補充礦質。通過補充礦質，以前存在的牙齒齲化和齲齒可得到減輕或者可通過自然手段消除。
長期以來已知的是，即使在低濃度下，能提供氟的化合物也是安全有效的促進補充礦質過程的手段。此外，現有技術，具體來說1998年9月17日公布的WO 98/40406，The University of Melbourne and TheVictorian Dairy Industry Authority，Reynolds提出，含有簇序列基元Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-的磷酸肽(酪蛋白衍生的)(本文中稱為“PP”)可將非晶形磷酸鈣(本文中稱為“ACP”)穩定在其自身形式中。他們提出，由磷酸肽穩定的非晶形相是優良的遞送載體，其以緩釋非晶形式將Ca、F和磷酸鹽一起集中在牙齒表面上，產生良好的抗齲齒功效。
盡管上述熟知的現有技術和方法可治療齲齒，但現有技術尚不能完全解釋或解決由于將PP-ACP與其它成分結合使用構成如潔齒劑或漱口水等口腔護理組合物所帶來的問題。具體地講，對于將PP-ACP添加到其它組分如氟化物時可能會出現特定不相容性，可導致口腔護理制劑內的氟離子含量減少。本發明能通過加入一定量的鈣螯合劑將氟離子與PP-ACP組成物的不穩定性減至最低。
發明概述本發明涉及口腔護理組合物，包括治療用洗液，尤其是漱口水，以及牙膏或潔齒劑、牙膠、牙粉、非研磨性凝膠和口噴劑，其中包含(a)安全有效量的磷酸肽-非晶形磷酸鈣復合物(本文中稱為“PP-ACP”)；(b)安全有效量的氟離子來源；(c)安全有效量的鈣螯合劑；在另一個實施方案中，鈣螯合劑選自酒石酸及其鹽、檸檬酸及其鹽、焦磷酸鹽離子來源、聚磷酸鹽、二膦酸鹽，以及它們的混合物；(d)可藥用局部、口腔用載體；其中氟離子的含量得以保持。
本發明還涉及通過在組合物內添加安全有效量的鈣螯合劑來保持口腔護理組合物內氟化物含量的方法，所述組合物包含安全有效量的PP-ACP、安全有效量的氟離子來源，和可藥用局部、口腔用載體。
除非另外指明，本文中所有含量均以組合物的重量計。
發明詳述本發明涉及口腔護理組合物，包括治療用洗液，尤其是漱口水，以及牙膏或潔齒劑、牙膠、牙粉、非研磨性凝膠和口噴劑，其中包含(a)安全有效量的PP-ACP，在另一個實施方案中，PP-ACP的含量為約0.01％至約25％，在另一個實施方案中，PP-ACP的含量為約0.1％至約10％；在另一個實施方案中，PP-ACP的含量為約0.2％至約2％，其中所述百分比是按組合物重量為100％計的；(b)安全有效量的氟離子來源，在另一個實施方案中，氟離子來源的含量為約50ppm至約3500ppm，在另一個實施方案中，氟離子來源的含量為約200ppm至約3000ppm；在另一個實施方案中，氟離子來源的含量為約500ppm至約2,800ppm；在另一個實施方案中，氟離子來源的含量為約850ppm至約1,100ppm；
(c)安全有效量的鈣螯合劑；在另一個實施方案中，鈣螯合劑的含量為約0.001％至約20％，其中所述百分比是按組合物重量為100％計的；在另一個實施方案中，鈣螯合劑選自酒石酸及其鹽、檸檬酸及其鹽、焦磷酸鹽離子源、聚磷酸鹽、二膦酸鹽，以及它們的混合物；在另一個實施方案中，鈣螯合劑為焦磷酸鹽離子源；(d)可藥用局部、口腔用載體；其中氟離子含量得以保持。
本發明還涉及通過在組合物內添加安全有效量的鈣螯合劑來保持口腔護理組合物內氟化物含量的方法，所述組合物包含安全有效量的PP-ACP、安全有效量的氟離子來源以及可藥用局部、口腔用載體。
本文所用術語“安全有效量”是指在合理的醫學/牙科學判斷范圍內，活性成分的量足夠高以顯著(明確地)改變欲治療的病癥或遞送期望的抗齲齒效果，但又足夠低以避免嚴重副作用(以合理的效/險比)。所述組分的安全有效量取決于具體的待治療的病癥(例如施加抗齲齒活性或補充礦質作用)、待治療病人的年齡和生理情況、病癥的嚴重性、治療周期、協同治療的類型、使用的具體形式和施加組分的具體賦形劑。
除非另外指明，本文所用術語“牙膏”是指膏狀、粉狀和凝膠狀牙用制劑。
本文所用術語“口腔護理組合物”或“口腔組合物”是指這樣一種產品，該產品不旨在通過吞咽達到治療試劑的系統給藥，而是在口腔中保留足夠的時間，以基本上與所有的牙齒表面和/或口腔粘膜組織接觸，達到口腔活性。
本文所用術語“保持氟化物含量”是指口腔護理組合物中的含量不隨著時間顯著下降。首先，可溶性氟化物的含量是用新制產品的樣本測定的。新制產品的樣本是在制備后14天內制備和分析的產品樣本。然后測定老化產品的氟化物含量，老化產品定義為在其有效期限結束時的產品，其中有效期限可以是任何時間期限，例如1個月、2個月等，最長達約1至2年。可讓樣本在標準、周圍、典型條件下老化，或者在高溫(40C)下加速老化。在測定老化樣本和新制樣本時，所用的方法、pH和稀釋條件必須一致。該方法通常包括制備用以校準氟化物電極的標準溶液，制備氟化物電極和制作校準曲線，制備通常含有緩沖劑的產品樣本，和計算產品的氟化物濃度。氟化物的含量可通過用于測定氟化物的任何已知測試方法測定，包括在21 CFR Ch.1(4-1-01版)Pt.355抗齲齒藥品的OTC應用中描述的方法，和由American Dental Association在ADA AcceptanceProgram Guidelines for Fluorid-Containing Dentifrices，關于氟化物可用性和穩定性，1998年5月中建立的方法，這兩篇文件均引入本文以供參考。
對于本發明的組合物，在貯藏(老化)產品中的氟化物含量比新制產品中的氟化物含量低不超過約20％；在另一個實施方案中，老化產品的氟化物含量比新制產品的氟化物含量低不超過約15％，而在另一個實施方案中，老化產品的氟化物含量比新制產品的氟化物含量低不超過10％，在另一個實施方案中，老化產品的氟化物含量比新制產品的氟化物含量低不超過5％。在另一個實施方案中，老化產品的氟化物含量僅比新制產品的氟化物含量低約1％至約20％；在另一個實施方案中，老化產品的氟化物含量僅比新制產品的氟化物含量低約2.5％至約15％，或約5％至約10％。
PP-ACPPP-ACP是一種穩定的磷酸鈣復合物，包含非晶形磷酸鈣(ACP)或其衍生物，由磷酸肽保持其穩定性，其中所述磷酸肽包含序列Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-(本文稱之為“Ser(P)簇序列基序”)。非晶形磷酸鈣(ACP)優選的結構式為[Ca3(PO4)1.87(HPO4)0.2xH2O]，其中x≥1。Ser(P)簇序列基序能夠在ACP中穩定其自身形式，如1998年9月17日公布的WO98/40406，The University of Melbourne，the Victorian DairyIndustry Authority，Reynolds中所述，該文獻全文引入本文以供參考。
本發明的磷酸肽優選呈基本上純的形式。磷酸肽可通過化學合成或基因工程方法合成獲得，或者可從天然材料中提取。例如，磷酸肽(PP)可得自任何來源；其可通過如下方法獲得將蛋白水解或消化(化學或蛋白酶解加工)，或將酪蛋白或其它富含磷酸的蛋白例如phosphitin進行胰蛋白酶消化，或化學或重組合成，條件是其包含核心序列-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-。優選用胰蛋白酶、胃蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶、嗜熱菌蛋白酶或鏈霉蛋白酶，優選胰蛋白酶將酪蛋白消化。目前更經濟的方法是從酪蛋白，特別是α-酪蛋白或β-酪蛋白中提取磷酸肽。此外，在谷類植物、堅果和蔬菜，特別是在糠皮或鞘(大米、小麥、燕麥、大麥或黑麥糠)中的磷蛋白可用于生產上述肽。大豆和肉類中含有可用于獲得上述肽的磷蛋白。轉讓給Sang Kee Han的于1998年11月10日公布的Han等人的US 5,834,427中也公開了制備磷酸肽和酪蛋白磷酸肽的方法。該專利全文引入本文以供參考。
1991年5月14日公布的美國專利5,015,628，The University ofMelbourne；Victorian Dairy Industry Authority，Reynolds中公開了可特別用于本發明的磷酸肽。該專利全文引入本文以供參考。在該核心序列-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-旁側的序列可以是任何序列。然而，在美國專利5,015,628中公開的旁側序列例如αs1(59-79)[1]、β(1-25)[2]，αs2(46-70)[3]和αs2(1-21)[4]是優選的。特別是，優選的磷酸肽包括在美國專利5,015,628中公開的如下Bos αs1-酪蛋白X-5P(f59-79)[1]，Bos β-酪蛋白X-4P(f1-25)[2]，Bos αs2-酪蛋白X-4P(f46-70)[3]和Bos αs2-酪蛋白X-4P(f1-21)[4][1]Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79.αs1(59-79)(T1)[2]Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg25.β(1-25)(T2)[3]Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys70.αs2(46-70)(T4) Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21。αs2(1-21)(T3)可任選通過缺失、添加或保守取代一個或多個殘基來修飾旁側序列。旁側區域的氨基酸組成和序列不重要，只要肽的構象以及與鈣離子相互作用的所有磷酰基和羧基保持為這樣，即優選的旁側區域似乎有助于Ser(P)簇序列基元的結構作用即可。在一個實施方案中，PP具有小于約120個氨基酸殘基，在另一個實施方案中，PP具有小于約100個氨基酸殘基。
WO 98/40406公開了被酪蛋白磷酸肽穩定的非晶形式的磷酸鈣Ca3(PO4)1.87(HPO4)0.2xH2O，其中x≥1，所述磷酸鈣是溶解性非常好的堿性形式的非晶形磷酸鈣和優良形式的磷酸鈣，能防止齲齒和提高鈣的生物利用度。此外，WO 98/40406還提出，PP-ACP必須通過在磷酸肽存在下小心地滴定鈣離子(例如CaCl2)和磷酸根離子(例如NaHPO4)，同時將pH保持在7以上(優選9.0)來形成。在ACP形成時，磷酸肽與新生核結合，并將ACP作為磷酸肽-ACP復合物穩定。如果沒有磷酸肽，ACP將從溶液中沉淀出來，并在數分鐘內轉化成最穩定的磷酸鈣相、羥磷灰石(HA)結晶。由于不溶解，HA具有有限的抗齲齒活性，并以不良的生物利用形式提供鈣。雖然磷酸鈣的酸性相CaHPO4的溶解性強于羥磷灰石，但是與磷酸肽不充分地結合，不充分地局部集中在牙齒表面上，從而也具有有限的抗齲齒活性。上述磷酸肽，特別是Ser(P)簇序列基元獨特地將非晶形磷酸鈣穩定，從而提供了產生穩定的非晶形磷酸鈣復合物的可靠且有效的方法。
所形成的復合物優選具有式[(PP)(CP)8]n，其中n等于或大于1，例如為6。所形成的復合物可以是膠態復合物。
磷酸肽與ACP簇結合以產生亞穩定的溶液，在該溶液中，ACP的生長被阻止而不能達到開始成核作用和沉淀的尺寸。這樣鈣和其它離子例如氟離子可局部集中在例如牙齒表面上，以防止脫礦質和防止形成齲齒。
在優選的實施方案中，復合物是能產生良好抗齲齒功效的緩釋非晶形式的PP-ACP。本發明口腔用制劑可包含占組合物重量約0.05至約50％，優選約1.0％至約15％的CPA-ACP。含有上述物質的本發明口腔用組合物可以制成各種口腔護理組合物，包括治療用洗液，尤其是漱口水，以及牙膏或潔齒劑、牙膠、牙粉、非研磨性凝膠和口噴劑，并且以這些組合物的形式使用。
如上述′406中所公開的那樣，制備穩定的磷酸鈣復合物的方法包括下列步驟(i)獲得pH為約9.0的磷酸肽溶液；(ii)將(i)與包含鈣和無機磷酸根的pH為約9.0的溶液混合；(iii)將步驟(ii)所得混合物過濾，和(iv)干燥以獲得所述復合物。
如′406中所具體公開的那樣，PP-ACP可通過如下方法制備制備pH為8.0的10％ w/v酪蛋白(Murray Goulburn，Victoria，Australia)或酪蛋白酸鹽溶液，然后用胰蛋白酶以0.2％w/w酪蛋白的量在50℃于控制在8.0±0.1的pH下消化2小時，其中pH是通過加入NaOH來控制的。消化后，通過加入HCl將該溶液調節至pH4.6，然后通過離心或微量過濾除去沉淀。還可以不用酸化，通過在pH8.0微過濾來讓該溶液變澄清。然后用NaOH將上清液或微濾液調節至pH9.0，之后在恒定攪拌下緩慢地加入(≤1％ vol/分鐘)CaCl2(1.6M)和pH為9.0的Na2HPO4(1M)，期間通過加入NaOH將pH恒定地保持在9.0±0.1。CaCl2和磷酸鈉分別加至終濃度為100mM和60mM。加入鈣和磷酸鹽溶液后，將該溶液經由0.1或0.2μm微量濾器(陶瓷或有機)微量過濾，以把該溶液濃縮5倍。然后用1至5體積的酪蛋白PP和40％ACP以及殘余水將保留物滲濾。如′406中所述，通過反相HPLC、序列分析和質譜進行的PP-ACP復合物的CPP分析表明，能夠穩定非晶形磷酸鈣并且在微量過濾和滲濾期間保留下來的唯一的肽是Bos αs1-酪蛋白X-5P(f59-79)[1，]Bos β-酪蛋白X-4P(f1-25)[2]，Bos αs2-酪蛋白X-4P(f46-70)[3]和Bos αs2-酪蛋白X-4P(f1-21)[4]以及這些肽的截短和熱改性的形式。
含有Ser(P)簇序列基元的酪蛋白磷酸肽具有將溶液中磷酸鈣穩定的顯著活性。具有不同pH、鈣和磷酸根濃度，但是具有恒定離子強度的含有0.1％w/v αs1(59-79)[1]的溶液可用于確定肽與磷酸鈣的相互作用。如′406中所述，已發現每分子的該肽最多能結合24個鈣和16個磷酸根。
參考文獻′406提出，[Ca3(PO4)1.87(HPO4)0.2xH2O]是被αS1(59-79)穩定的ACP相。該肽(PP)與形成的ACP簇結合，產生亞穩定的溶液，該溶液阻止ACP生長至成核作用和沉淀所需的決定性尺寸。例如，如′406中所述，αS1(59-79)與ACP結合形成具有單位式[αS1(59-79)(ACP)8]n的膠態復合物，其中n等于或大于1。有可能主要形式是n＝6，因為在ACP存在下與戊二醛交聯的αS1(59-79)在聚丙烯酰胺凝膠電泳上是作為六聚物跑動。
PP-ACP在本發明組合物中的濃度取決于用于將其施用于齒齦/粘膜組織和/或牙齒上的組合物類型(例如牙膏、漱口水等)，取決于組合物與組織和牙齒接觸效率的可能差異，以及通常使用的組合物量。濃度還可取決于被治療的疾病或癥狀的程度。
在一個實施方案中，欲施用于口腔中的漱口水或口噴劑的PP-ACP濃度為約0.01％至約20％，在另一個實施方案中，其濃度為約0.04％至約4％，在另一個實施方案中，其濃度為約0.075％至約3％，在另一個實施方案中，其濃度為約0.5％至約2.5％，所述百分比是按組合物的重量為100％計的。
對于潔齒劑(包括牙膏和牙膠)和非研磨性凝膠，PP-ACP的濃度為約0.01％至約20％，在另一個實施方案中，其濃度為約0.1％至約10％，在另一個實施方案中，其濃度為約0.75％至約5％，在另一個實施方案中，其濃度為約0.2％至約2.5％，所述百分比是按組合物的重量為100％計的。
氟離子來源本發明還包括具有游離氟離子的氟離子來源。在一個實施方案中，游離氟離子可通過氟化鈉、氟化亞錫、氟化銦和單氟磷酸鈉提供。在一個實施方案中，氟化鈉是游離氟離子。公布于1960年7月26日的Norris等人的美國專利2,946,725，和公布于1972年7月18日的Widder等人的美國專利3,678,154公開了此類鹽及其它鹽。這些專利均全文引入本文以供參考。
本發明組合物可含有約50ppm至約3500ppm的游離氟離子，在另一個實施方案中，含有約200ppm至約3000ppm的游離氟離子，在另一個實施方案中，含有約500ppm至約2,800ppm的游離氟離子，在另一個實施方案中，含有約850ppm至約1,100ppm的游離氟離子。
鈣螯合劑本發明的組合物和制備方法包含安全有效量的鈣螯合劑；在另一個實施方案中，鈣螯合劑含量為約0.001％至約20％，在另一個實施方案中為小于約5％，在另一個實施方案中為約0.1％至約5％，在另一個實施方案中為約0.5％至約3％，其中所述百分比是按組合物重量為100％計的。
適用于本發明的鈣螯合劑選自酒石酸及其可藥用鹽；檸檬酸及其鹽如堿金屬檸檬酸鹽；焦磷酸鹽離子源；聚磷酸鹽(如三聚磷酸鹽和六偏磷酸鹽)；二膦酸鹽(如EHDP和AHP)；以及它們的混合物。
在另一個實施方案中，鈣螯合劑選自檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、酒石酸二鈉、酒石酸二鉀、焦磷酸鹽離子源、酒石酸鈉鉀、酒石酸氫二鈉、酒石酸氫鉀、焦磷酸二氫二鈉、焦磷酸四鈉、焦磷酸四鉀，以及它們的混合物。
焦磷酸鹽/聚磷酸鹽盡管聚磷酸鹽內可能存在一些環狀衍生物，但它通常由兩個或多個磷酸鹽分子包括焦磷酸鹽和三聚磷酸鹽主要以直鏈構型排列。聚磷酸鹽比四聚磷酸鹽大，通常以非晶形玻璃質材料形式存在。本發明內包含的為線性“玻璃質”聚磷酸鹽，其結構式為XO(XPO3)nX其中X為鈉、鉀或氫，n平均為約6至約125。例如，由FMC Corporation生產的聚磷酸鹽的商業品牌為Sodaphos(n≈6)、Hexaphos(n≈13)和Glass H(n≈21)。在其中一個實施方案中，本發明組合物中的鈣螯合劑為Hexaphos和Glass H。聚磷酸鹽可單獨或組合使用。
焦磷酸鹽離子源通常來自焦磷酸鹽。本發明組合物中使用的焦磷酸鹽包括焦磷酸二堿金屬鹽、焦磷酸四堿金屬鹽，以及它們的混合物。焦磷酸二氫二鈉(Na2H2P2O7)、焦磷酸四鈉(Na4P2O7)和焦磷酸四鉀(K4P2O7)的未水合和水合形式是優選物質。在本發明的組合物中，焦磷酸鹽能夠以三種方式中的一種存在基本上溶解、基本上不溶解，或溶解與不溶解的焦磷酸鹽的混合物。
包括基本上溶解的焦磷酸鹽的組合物指其中至少一種焦磷酸離子源具有足夠的量以提供至少約1.0％游離焦磷酸離子的組合物。游離焦磷酸鹽離子的含量可為約0.1％至約20％，在另一個實施方案中為約1％至約10％，在另一個實施方案中為約1.5％至約5％，其中所述百分比是按組合物重量為100％計的。根據組合物pH值的不同，游離焦磷酸鹽離子可以各種質子化狀態存在。
包括基本上不溶解的焦磷酸鹽的組合物指包含低于約20％，優選小于約10％的總焦磷酸鹽溶解于組合物中的組合物。在這些組合物中優選焦磷酸四鈉。在潔齒劑組合物中，焦磷酸四鈉可為無水形式或十水合物形式，或任何其它穩定于固體形式的種類。鹽為其固體顆粒形式，該形式可為其結晶和/或非晶形狀態，鹽的粒徑優選足夠小以在美觀上可接受和在使用中易溶解。制備這些組合物時使用的焦磷酸鹽量為任意能有效控制牙結石的量，通常為約1％至約15％，在另一個實施方案中，為約1.5％至約10％，在另一個實施方案中，為約1.5％至約5％，其中所述百分比是按組合物重量為100％計的。
組合物還可包括溶解和不溶解的焦磷酸鹽的混合物。可使用上述提及的任何焦磷酸鹽。
在Kirk & Othermer的Encyclopedia of Chemical Technology，第三版，第17卷，Wiley-Interscience Publishers(1982)中，更加詳細地描述了磷酸鹽源和焦磷酸鹽，該文全文包括Kirk & Othermer引用的所有文獻均引入本文以供參考。
最終組合物的pH值通常為約5至約12，在另一個實施方案中，pH值為約6至約10，在另一個實施方案中，pH值為約6.5至約9。pH值通過用于測定潔齒劑或漱口水制劑的pH值的已知方法，使用具有已知pH值標準的pH電極測定。
局部、口腔用載體本發明使用的“可藥用局部口腔用載體”或“局部口腔用載體”是指適于局部口腔給藥的一種或多種相容的固體或液體填充稀釋劑或包囊物質。本發明使用的“相容”是指，依據本發明的組合物和方法，組合物的組分能被混合而不會實質性降低組合物的穩定性，和/或以降低治療或防治口腔護理病癥例如齲齒的功效的方式相互作用。
本發明載體可包括牙膏(包括用以齦下施用的凝膠)、漱口水、口噴劑的常用組分，下文對其有更充分描述。
待使用的載體的選擇基本上是按照組合物引入口腔的方法來確定。如果使用牙膏(包括牙膠等)，“牙膏載體”選自例如，Benedict的美國專利3,988,433公開的那些(例如磨料、起泡劑、粘合劑、濕潤劑、調味劑和甜味劑等)，該專利的公開內容引入本文以供參考。如果使用漱口水，選擇“漱口水載體”，如Benedict的美國專利3,988,433所公開的那些(例如水、調味劑和甜味劑)。類似地，如果使用口噴劑，選擇“口噴劑載體”。如果使用了小袋，那么就選擇“小袋載體”(例如，小袋、調味劑和甜味劑)。如果使用了齦下凝膠(用于把活性活性物質遞送到牙周袋或其周圍)，那么就可以選擇“齦下凝膠載體”，這公開于例如分別于1993年3月30日公布的5,198,220，Damani，P&G，1993年9月7日公布的5,242,910，Damani，P&G，這些專利都引入本文以供參考。適于制備本發明組合物的載體在本領域是為人們所熟知的。它們的選擇取決于口味、成本和架藏穩定性等次要考慮因素。
本發明的優選組合物為潔齒劑如牙膏、牙膠和牙粉形式。這些牙膏和牙凝膠的組分通常包括一種或多種牙齒研磨劑(約10％至約50％)、表面活性劑(約0.5％至約10％)、增稠劑(約0.1％至約5％)、濕潤劑(約10％至約55％)、調味劑(約0.04％至約2％)、甜味劑(約0.1％至約3％)、染色劑(約0.01％至約0.5％)和水(約2％至約45％)。這樣的牙膏或牙膠還可以包括一種或多種另外的抗齲齒劑(約0.05％至約10％另外的抗齲齒劑)，和抗牙結石劑(約0.1％至約13％)。當然，牙粉包含基本上所有非液體的組分。
本發明的其它優選組合物是非研磨性凝膠，包括齦下凝膠，其典型地包括增稠劑(約0.1％至約20％)、濕潤劑(約10％至約55％)、調味劑(約0.04％至約2％)、調味劑(約0.1％至約3％)、著色劑(約0.01％至約0.5％)、水(約2％至約45％)，并可以包括另外的抗齲齒劑(約0.05％至約10％另外的抗齲齒劑)，和抗牙結石劑(約0.1％至約13％)。
本發明的其它優選組分為包括口腔噴劑的漱口水。這些漱口劑和口噴劑的組分典型地包括一種或多種的水(約45％至約95％)、乙醇(約0％至約25％)、濕潤劑(約0％至約50％)、表面活性劑(約0.01％至約7％)、調味劑(約0.04％至約2％)、甜味劑(約0.1％至約3％)和著色劑(約0.001％至約0.5％)。這樣的漱口水還可以包括一種或多種另外的抗齲齒劑(約0.05％至約另外的抗齲齒劑)，和抗牙結石劑(約0.1％至約13％)。
本發明的其它優選組合物為牙科用溶液。此類牙科用溶液通常包括一種或多種水(約90％至約99％)、防腐劑(約0.01％至約0.5％)、增稠劑(0％至約5％)、調味劑(約0.04％至約2％)、甜味劑(約0.1％至約3％)和表面活性劑(0％至約5％)。
本發明組合物中可包括的載體的類型以及具體非限制性實施例為研磨劑在本發明組合物的局部口腔載體中可使用的牙齒研磨劑包括許多不同的物質。所選的材料必須與相關的組合物相容，且不會過分磨損牙質。合適的研磨劑包括，例如含有凝膠和沉淀劑的二氧化硅、不溶解的聚偏磷酸鈉、水合氧化鋁、碳酸鈣、磷酸二氫二鈣、焦磷酸鈣、磷酸三鈣、聚偏磷酸鈣和樹脂研磨物質，如尿素和甲醛的顆粒濃縮產物。
本發明組合物使用的另一類研磨劑為在公布于1962年12月25日的授予Cooley & Grabenstetter的美國專利3,070,510所描述的顆粒熱固性性聚合樹脂。合適的樹脂包括，例如三聚氰胺、酚醛樹脂、尿素、三聚氰胺-尿素、三聚氰胺-甲醛、尿素-甲醛、三聚氰胺-尿素-甲醛、交聯環氧化物和交聯聚酯。還可使用研磨劑的混合物。
優選多種類型的二氧化硅牙齒研磨劑，因為它們具有使牙齒特別清潔和不過度磨損牙釉或牙質的磨光性能的獨特有益效果。本發明的二氧化硅磨料拋光物質，以及其它研磨劑的粒徑通常在約0.1至約30微米，優選約5至約15微米的范圍內。研磨劑可為沉淀二氧化硅或硅膠，如描述于1970年3月2日公布的Pader等人的美國專利3,538,230和1975年1月21日公布的DiGiulio的美國專利3,862,307中所描述的二氧化硅干凝膠，二者均全文引入本文以供參考。優選的是W.R.Grace & Company，Davison Chemical Division的以商品名“Syloid”出售的二氧化硅干凝膠。同樣優選的是沉淀二氧化硅物質，如J.M.Huber公司以商品名Zeodent市售的那些，尤其是商品名為Zeodent 119的二氧化硅。在公布于1982年7月29日的Wason的美國專利4,340,583中更詳細地描述了本發明牙膏中使用的二氧化硅牙齒研磨劑類型。本發明所述的牙膏組合物中研磨劑以組合物重量的約6％至約70％的含量存在。優選地，牙膏包含以組合物重量計約10％至約50％的研磨劑。
特別優選的沉淀二氧化硅為1997年2月18日公布的美國專利5,603,920；1996年12月31日公布的5,589,160；1997年8月19日公布的5,658,553；1997年7月29日公布的5,651,958中公開的二氧化硅，所有專利均授予寶潔公司。所有這些專利均全文引入本文以供參考。
可使用研磨劑混合物。關于牙齒研磨劑的所有上述專利都引入本文以供參考。以組合物的重量計，本發明潔齒劑組合物中研磨劑的總量一般為約6％至約70％；牙膏優選包含約10％至約50％的研磨劑。本發明的溶液、口腔噴劑、漱口水和非研磨性凝膠組合物典型地不含研磨劑。
起泡劑(表面活性劑)合適的起泡劑是在寬的pH范圍內適當穩定，且形成泡沫的那些起泡劑。起泡劑包括非離子、陰離子、兩性、陽離子、兩性離子、合成洗滌劑以及它們的混合物。授予Benedict的美國專利3,988,433；1977年9月27日公布的美國專利4,051,234中描述了多種合適的非離子和兩性表面活性劑，Agricola等在1976年5月25日公布的美國專利3,959,458中描述了多種合適的非離子表面活性劑，二者均全文引入本文以供參考。
a.)非離子和兩性表面活性劑可用于本發明組合物中的優選的非離子表面活性劑被廣義地定義為由氧化亞烷基團(本身親水的)與本質上可以為脂族或烷基芳族有機疏水化合物縮合而產生的化合物。適宜的非離子表面活性劑實施例包括泊洛沙姆(以商品名Pluronic售賣)、脫水山梨糖醇聚氧乙烯酯(以商品名Tween售賣)、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚的聚環氧乙烷縮合物、衍生于環氧乙烷與氧化丙烯和1，2-乙二胺的反應產物的縮合的產品、脂族醇的環氧乙烷縮合物、長鏈叔胺氧化物、長鏈叔膦氧化物、長鏈二烷基亞砜，及該類型物質的混合物。
適用于本發明的兩性表面活性劑可被廣泛地定義為脂族仲和叔胺的衍生物，其中脂族基團可以是直鏈或支鏈的，并且其中一個脂族取代基包含約8至約18個碳原子，一個包含水溶性的陰離子基團，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。其它適宜的兩性表面活性劑是甜菜堿，具體地講是椰油酰氨基丙基甜菜堿。也可使用兩性表面活性劑的混合物。
本發明組合物典型地可包含非離子表面活性劑、兩性表面活性劑或非離子和兩性表面活性劑的混合物，每種的含量為約0.025％至約5％，在另一個實施方案中，為約0.05％至約4％，在另一個實施方案中，為約0.1％至約3％重量。
b.)陰離子表面活性劑可用于本發明的陰離子表面活性劑包括在烷基中具有8至20個碳原子的烷基硫酸的水溶性鹽(如烷基硫酸鈉)，和具有8至20個碳原子的水溶性脂肪酸的單酸甘油酯磺酸鹽。這類陰離子表面活性劑的實施例是月桂基硫酸鈉和椰子基單酸甘油酯磺酸鈉。其它合適的陰離子表面活性劑為肌氨酸鹽如月桂酰肌氨酸鈉、牛磺酸鹽、月桂基磺基乙酸鈉、月桂酰羥乙基磺酸鈉、月桂基聚氧乙烯醚羧酸鈉和十二烷基苯磺酸鈉。也可使用陰離子表面活性劑的混合物。本發明組合物典型地可包含陰離子表面活性劑，其含量為約0.025％至約9％，在另一個實施方案中，為約0.05％至約7％，在另一個實施方案中，為約0.1％至約5％重量。
增稠劑在制備牙膏或凝膠中，需要添加一些增稠物質以提供所需的組合物稠度、所需的在使用中的釋放性、架藏穩定性和組合物的穩定性等。優選的增稠劑是羧基乙烯基聚合物、角叉菜膠、羥乙基纖維素、合成鋰皂石和纖維素醚的水溶性鹽如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉。也可使用天然樹膠如刺梧桐樹膠、黃原膠、阿拉伯樹膠和黃蓍膠。膠態硅酸鎂鋁或細分的二氧化硅可用作部分增稠劑以進一步改善結構。
然而，增稠劑還可以包括聚合的聚醚化合物，例如以含有1至約18個碳原子的烷基或酰基封端的聚氧化乙烯或聚氧化丙烯(M.W.300至1,000,000)。
優選的一類增稠劑或膠凝劑包括丙烯酸與季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交聯的一類均聚物或卡波姆。卡波姆以Carbopol系列購自B.F.Goodrich。尤其優選的Carbopol包括Carbopol 934、940、941、956以及它們的混合物。
丙交酯和乙交酯單體的共聚物的分子量為約1,000至約120,000(數均)，所述共聚物可用于將活性物質遞送到牙周袋或圍繞牙周袋作為“牙齦下凝膠載體”。這些聚合物描述于1993年3月30日公布的美國專利5,198,220，Damani，P&G，1993年9月7日公布的5,242,910，Damani，P&G，和1984年4月17日公布的4,443,430，Mattei，這些專利都引入本文以供參考。
按總牙膏或凝膠組合物的重量計，增稠劑的用量可以為約0.1％至約15％，或約0.2％至約6％，在另一個實施方案中，為約0.4％至約5％。更高的濃度可用于小藥囊、非研磨性凝膠和牙齦下凝膠。
濕潤劑本發明組合物的局部口腔載體的另一任選組分是濕潤劑。濕潤劑用于防止牙膏組合物在接觸空氣后發生硬化，并使組合物給予口腔以潮濕感，對于特定濕潤劑來說，濕潤劑還可用于賦予牙膏組合物以理想的甜味。以純濕潤劑為基礎，該濕潤劑通常占本發明組合物重量的約0％至約70％，優選約5％至約25％。用于本發明組合物的適合濕潤劑包括可食用的多元醇如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇和丙二醇，特別是山梨醇和甘油。
調味劑和甜味劑本組合物中也可添加調味劑。適合的調味劑包括冬青油、薄荷油、留蘭香油、丁香芽油、薄荷醇、對丙烯基茴香醚、水楊酸甲酯、桉油精、乙酸1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、歐芹油、噁烷酮(oxanone)、α-紫羅蘭酮、牛至屬植物、檸檬、橙、丙烯基乙基愈創木酚、肉桂、香草醛、百里酚、里哪醇、稱為CGA的肉桂醛甘油乙縮醛，以及它們的混合物。調味劑通常以按組合物重量計約0.001％至約5％的含量用于該組合物中。
可使用的甜味劑包括蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、果糖、麥芽糖、木糖醇、糖精鹽、索馬甜(thaumatin)、天冬甜素、D-色氨酸、二氫查爾酮、乙酰磺胺酸鉀(acesulfame)和環已氨基磺酸鹽，尤其是環已氨基磺酸鈉和糖精鈉，以及它們的混合物。按組合物的重量計，組合物優選含有約0.1％至約10％，在另一個實施方案中，約0.1％至約1％的這些物質。
除了調味劑和甜味劑之外，冷卻劑、流涎劑、加溫劑和麻木劑也可用作本發明組合物的任選組分。按組合物的重量計，這些物質以約0.001％至約10％，在另一個實施方案中，約0.1％至約1％的含量存在。
冷卻劑可以是任何的各種各樣的物質。包括在本發明中的這些物質是羧基酰胺化合物、薄荷醇、縮酮、二醇以及它們的混合物。在本組合物的優選冷卻劑是對孟烷羧基酰胺試劑，如N-乙基-對-孟烷-3-酰胺，商品名為“WS-3”；N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺，商品名為“WS-23”；以及它們的混合物。另外優選的冷卻劑選自薄荷醇、由Takasago生產的稱為TK-10的3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、由Haarmann和Reimer生產的稱為MGA的薄荷酮甘油乙縮醛和由Haarmann和Reimer生產的稱為Frescolat的乳酸薄荷酯。用于本發明的術語“薄荷醇”和“薄荷基”包括這些化合物的右旋和左旋異構體，及其外消旋的混合物。TK-10描述于1984年10月7日公布的Amano等人的美國專利。WS-3和其它試劑描述于1979年1月23日公布的Watson等人的美國專利4,136,163中。兩者的公開內容均全文引入本文以供參考。
本發明優選的流涎劑包括Takasago制造的Jambu。優選的加溫劑包括辣椒和煙酸酯如芐基煙酸酯。優選的麻木劑包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油和乙醇。
抗牙結石劑如果鈣螯合劑不是焦磷酸鹽或聚磷酸鹽，則本發明組合物可任選地包括焦磷酸鹽或聚磷酸鹽作為如上所述的抗牙結石劑。
用于取代焦磷酸鹽或與焦磷酸鹽組合使用的任選物質包括那些已知物質，如合成陰離子聚合物，其包括聚丙烯酸酯類和馬來酸酐或馬來酸與甲基乙酯的共聚物(例如Gantrez)，這些物質描述于例如Gaffar等人的美國專利4,627,977中，該專利的公開內容全文引入本文以供參考，以及例如聚氨基丙基磺酸(AMPS)、檸檬酸鋅三水合物、聚磷酸鹽(例如三聚磷酸鹽；六偏磷酸鹽)、二磷酸鹽(例如EHDP、AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)，以及它們的混合物。
堿金屬碳酸氫鹽本發明可包括堿金屬碳酸氫鹽。堿金屬碳酸氫鹽是水溶性的，除非被穩定化，它在含水體系中易于釋放二氧化碳。碳酸氫鈉，也稱為發酵粉，是優選的堿金屬碳酸氫鹽。本組合物可包含約0.5％至約30％、優選約0.5％至約15％、最優選約0.5％至約5％的堿金屬碳酸氫鹽。
混雜載體在制備商用口腔組合物中使用的水應該是低離子含量的并且不合有機雜質。水通常占本發明組合物重量的約5％至約70％，在另一個實施方案中，為20％至約50％。這些水包括加入的游離水和引入其它物質(如帶有山梨醇)的水。
二氧化鈦也可加入到本組合物中。二氧化鈦是能給組合物提供不透明性的白色粉末。二氧化鈦通常占潔齒劑組合物重量的約0.25％至約5％。
本發明口腔用組合物中還可以包含抗微生物抗牙斑劑。這樣的物質可包括但不限于三氯生，5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚，其描述在TheMerck Index，第11版(1989)第1529頁(編目流水號9573)，美國專利3,506,720，和1988年1月7日出版的Beecham Group，PLC的歐洲專利申請0,251,591中；洗必太(Merck Index，no.2090)，雙胍啶(MerckIndex，no.222；合克替啶(Merck Index，no.4624)；血根堿(MerckIndex，no.8320)；烷基芐基二甲基銨氯化銨(Merck Index，no.1066)；N-水楊酰苯胺(Merck Index，no.8299)；溴化杜滅芬(MerckIndex，no.3411)；氯化十六烷基吡啶(CPC)(Merck Index，no.2024；氯化十四烷基吡啶(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC)；癸雙辛胺啶；地莫匹醇，辛哌乙醇以及其它哌啶衍生物；nicin制劑；鋅/亞錫離子劑；抗生素例如沃格孟汀、阿莫西林、四環素、強力霉素、米諾環素和甲硝唑；以及上述抗微生物抗牙斑劑的類似物和鹽。如果存在的話，抗微生物抗牙斑劑通常占本發明組合物重量的約0.1％至約5％。
抗炎劑也可存在于本發明口腔用組合物中。這樣的抗炎劑可包括但不限于非甾族抗炎劑，例如阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、消炎痛、阿司匹林、酮洛芬、吡羅昔康和甲氯芬那酸。如果存在的話，抗微生物抗牙斑劑抗炎劑通常占本發明組合物重量的約0.001％至約5％。酮咯酸描述在1997年5月6日公布的美國專利5,626,838中，該專利全文引入本文以供參考。
其它任選的物質包括合成陰離子聚合的聚羧酸鹽，它們以其游離酸或部分或優選完全中和的水溶性堿金屬(例如鉀和優選鈉)或銨鹽的形式使用，并描述在下列專利中Gaffar的美國專利4,152,420，Dichter等人的美國專利3,956,480，Gaffar的美國專利4,138,477，Gaffar等人的美國專利4,183,914，和Gaffar等人的美國專利4,906,456，所有這些專利都全文引入本文以供參考。優選的是1∶4至4∶1的馬來酸酐或酸與另一種可聚合的烯鍵式不飽和單體的共聚物，優選分子量(M.W.)為約30,000至約1,000,000的甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯基)。這些共聚物的實施例是Gantrez(AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)，優選S-97藥品等級(M.W.70,000)，得自GAF Chemicals Corporation。
本發明還可任選包括選擇性H-2拮抗劑，包括在Singer等人的美國專利5,294,433中描述的化合物，該專利全文引入本文以供參考。
組合物使用本發明還涉及在有此需要的人或低級動物中重結晶和/或再礦質化釉質和/或牙本質的方法，包括通過應用下述方法來給口腔施用有效量的上述本發明組合物。
安全有效量的本發明組合物典型地可以以幾種常用方式施用于口腔粘膜組織、口腔齒齦組織和/或牙齒表面，用于治療或預防上述提及的口腔病癥。例如，齒齦或粘膜組織可用溶液(例如漱口水、噴口劑)漂洗；或者在潔齒劑(例如牙膏、牙膠或牙粉)中，齒齦/粘膜組織或牙齒可浸浴在通過刷牙產生的液體和/或泡沫中。其它非限制性實例包括用或不用下述口腔用具將非研磨性凝膠或糊劑直接施加在齒齦/粘膜組織或牙齒上。使用本發明組合物的優選方法為通過使用漱口水漱洗和通過使用潔齒劑刷牙。
對于治療包括齲齒在內的口腔疾病或病癥的方法，優選將安全有效量的本發明組合物施用于齒齦/粘膜組織和/或牙齒(例如通過漱口水漱洗，使用或不用設備直接施加非研磨性凝膠，使用牙刷應用潔齒劑或牙膠等)至少約10秒，在另一個實施方案中，約20秒至約10分鐘，在另一個實施方案中，約30秒至約60秒。所述方法通常涉及緊接著此類接觸后組合物的吐出。此類接觸的頻率優選為約每周一次至約每天四次，在另一個實施方案中，為約每周三次至約每天三次，在另一個實施方案中，為約每天一次至約每天兩次。此類治療的階段典型地為約一天至終生。對于具體的口腔護理疾病或癥狀，治療的時間取決于治療的口腔疾病或癥狀的嚴重性、具體使用的遞送方式和病人對治療的反應。如果期望遞送至牙周腔洞，可使用注射器或噴水設備將漱口水遞送至牙周腔洞。這些設備是本領域技術人員已知的。這類設備包括Teledyne Corporatio的“WaterPik”。灌注后，使用者可用漱口水在口腔中嘩嘩地漱洗，以便同樣地覆蓋舌頭后部和其它齒齦和粘膜表面。除牙膏外，非研磨性口膠、牙膠等可刷在舌頭和其它口腔齒齦和粘膜組織的表面。此類治療的階段典型地為約一天至終生。個體可按照需要重復施用。治療時間優選為約3周至約3個月，但是可以更短或更長，這取決于所治療病癥的嚴重程度、使用的具體遞送形式和患者對治療的反應。
本發明組合物既可以應用于人，也可以應用于其它低級動物(例如寵物、動物園動物或馴養動物)。
下列非限制性實施例進一步描述了本發明范圍內的優選實施方案。在不背離本發明范圍的情況下，這些實施例的很多變化是可能的。
除非另外指明，本發明使用的所有百分比均為以組合物重量計。
實施例下列實施例可用常規方法通過把下列成分混合來制得％w/w組合物


1PP-ACP，其中PP是通過用胰蛋白酶將酪蛋白消化而獲得的，并具有T1、T2、T3或T4序列，并且ACP具有下式[Ca3(PO4)1.87(HPO4)0.2xH2O]，其中x≥1。
％w/w組合物

1PP-ACP，其中PP是通過用胰蛋白酶將酪蛋白消化而獲得的，并具有...的序列實施例1至9的制劑的pH值為7。
所述氟化物含量代表最新產物(按占組合物重量百分比計)的含量。實施例1至9的制劑儲存30天、60天、90天、1年或2年(在加速老化下如40℃或在環境條件下)，然后用前面討論的方法之一測量組合物內氟化物的含量。在存儲階段的最后，老化組合物內的氟化物含量不得少于最新產物內的氟化物含量的20％。
權利要求
1.口腔護理組合物，所述組合物包含(a)安全有效量的PP-ACP；(b)安全有效量的氟離子來源；(c)安全有效量的鈣螯合劑；(d)可藥用局部、口腔用載體；其中所述氟化物含量得以保持。
2.權利要求1的組合物，其中所述PP-ACP的含量按所述組合物的重量計為0.1％至10％，優選為0.2％至2％。
3.權利要求2的組合物，其中所述鈣螯合劑選自酒石酸及其鹽、檸檬酸及其鹽、焦磷酸鹽離子源、聚磷酸鹽、二膦酸鹽，以及它們的混合物。
4.權利要求3的組合物，其中所述鈣螯合劑選自檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、酒石酸二鈉、酒石酸二鉀、酒石酸鈉鉀、酒石酸氫二鈉、酒石酸氫鉀、焦磷酸鹽離子源、焦磷酸二氫二鈉、焦磷酸四鈉、焦磷酸四鉀，以及它們的混合物，優選地所述鈣螯合劑為焦磷酸鹽離子源。
5.權利要求3的組合物，其中所述鈣螯合劑的含量按所述組合物的重量計為0.1％至5％。
6.權利要求1的組合物，其中所述氟離子來源以850ppm至1150ppm游離氟離子的含量提供游離氟化物。
7.權利要求1的組合物，其中所述PP-ACP包含核心序列-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-。
8.權利要求7的組合物，其中PP包括選自下列的氨基酸序列[1]Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79.αs1(59-79)(T1)[2]Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg25.β(1-25)(T2)[3]Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys70.αs2(46-70)(T4)[4]Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21.αs2(1-21)(T3)
9.權利要求1的組合物，其中ACP是具有下式的非晶形式的磷酸鈣Ca3(PO4)1.87(HPO4)0.2xH2O，其中x≥1。
10.通過在組合物內添加安全有效量的鈣螯合劑來保持口腔護理組合物內氟化物含量的方法，所述組合物包含安全有效量的PP-ACP、安全有效量的氟離子來源，和可藥用局部、口腔用載體。
全文摘要
本發明涉及口腔護理組合物，尤其是牙膏，其中包含安全有效量的磷酸肽－非晶形磷酸鈣復合物(“PP－ACP”)、安全有效量的氟離子來源、可藥用局部、口腔用載體以及安全有效量的鈣螯合劑，其中所述組合物具有改進的氟化物穩定性。本發明還涉及通過在組合物內添加安全有效量的鈣螯合劑來保持口腔護理組合物內氟化物含量的方法，所述組合物包含安全有效量的PP－ACP、安全有效量的氟離子來源，和可藥用局部、口腔用載體。
文檔編號A61K8/24GK1610535SQ02826346
公開日2005年4月27日 申請日期2002年12月11日 優先權日2002年1月3日
發明者C·小迪克森, M·A·卡敏斯基 申請人:寶潔公司