專利名稱：使用去甲氯雷他定治療睡眠障礙的制作方法
技術領域：
本發明涉及通過施用治療有效量的去甲氯雷他定(desloratadine)來治療和/或預防患有上氣道過敏性炎癥和充血的人的睡眠障礙。
背景技術：
處于″連續一整夜作生意″的快節奏社會，睡眠障礙增長得日益普遍起來。據估計，有4千萬美國人遭受著各種睡眠障礙的煎熬。另有超過2千5萬美國人承受著間斷睡眠有關的障礙的痛苦。睡眠障礙存在多種病因，包括環境引起的緊張和生活方式因素、生理因素如疾病或肥胖，以及精神障礙如抑郁。此外，過敏性鼻炎可以引起睡眠障礙。過敏性鼻炎是由與鼻充血有關的呼吸道病癥導致睡眠紊亂的常見原因。業已觀察到，80％以上患有季節性過敏性鼻炎和/或全年過敏性鼻炎的患者存在上氣道充血。過敏性鼻炎充血可能與后鼻滴注(postnasal drip)、鼻竇炎、鼻息肉有關，其中的每一種病癥均使氣流通過上氣道(呼吸)更加困難。參見Young，T.等，Journal of AllergyClin.Immunol.，pp.S757-762，February 1997，and Finn，L.等，Am.J Respiratory Critical Care Medicine，Vol.157，No.3，p.A61，March 1998。睡眠障礙包括打鼾、睡眠呼吸暫停、失眠癥、嗜眠癥、多動腿綜合征、睡眠驚悸、夢游癥和睡眠進食。可能的治療可以是簡單的行為矯正，或者其可涉及機械、手術或藥物干預。譬如，用稱為充氣夾板的機械裝置或用抗過敏枕套、滴鼻類固醇或毛果蕓香鹼治療睡眠呼吸暫停。用三環類抗抑郁劑、單胺氧化酶抑制劑或苯丙胺治療嗜眠癥。用Valium和其它苯二氮雜類藥物或褪黑激素治療失眠癥。用Valium治療多動腿綜合征。
然而，睡眠研究中心和旨在提供緩解病情的睡眠臨床診所的擴大，以及ENT服務(″sinus clinics″)和鼻息肉手術與上氣道手術的增加，均證明對患有上氣道充血的病人的睡眠障礙進行改良的非侵害性治療的需要。
發明概述本發明提供去甲氯雷他定在制備治療和/或預防患有上氣道過敏性炎癥和/或充血的人的睡眠障礙的藥物中的應用，所述藥物包含治療有效量的去甲氯雷他定與治療有效量的上氣道減充血劑聯合。
本發明還提供去甲氯雷他定在制備治療和/或預防患有上氣道過敏性炎癥和/或與過敏性鼻炎有關的充血的人的睡眠障礙的藥物的應用，其中所述藥物包含治療有效量的去甲氯雷他定。
本發明還提供去甲氯雷他定在制備治療和/或預防患有上氣道過敏性炎癥和/或與過敏性鼻炎有關的充血的人的睡眠障礙的藥物中的應用，其中所述藥物包含治療有效量的去甲氯雷他定與治療有效量的上氣道減充血劑聯合。
本發明進一步提供上氣道減充血劑在制備治療和/或預防患有上氣道過敏性炎癥和/或與過敏性鼻炎有關的充血的人的睡眠障礙的藥物中應用，其中所述藥物包含治療有效量的去甲氯雷他定與治療有效量的上氣道減充血劑聯合。
發明詳述本發明對于治療和/或預防患有上氣道過敏性炎癥和/或與過敏性鼻炎有關的充血的人的睡眠障礙和所致的紊亂性睡眠特別有效。本文所用術語″過敏性鼻炎″是指季節性過敏性鼻炎和全年過敏性鼻炎。本文所用術語″睡眠障礙″和″紊亂性睡眠″是指紊亂的、被打斷的或片段性睡眠，其以下列表現為特征，包括但不限于打鼾、睡眠呼吸暫停期、失眠癥、嗜眠癥、多動腿綜合征、睡眠驚悸、夢游癥、睡眠進食和白天瞌睡。在控制與上氣道充血有關的急性或慢性睡眠障礙中，去甲氯雷他定治療或預防的有效劑量值，將依所治療病癥的嚴重程度和給藥途徑的不同而異。治療有效量，以及或者治療頻率，也將依年齡、體重和具體患者的反應不同而異。一般而言，對于本文所述病癥的有效治療量的每日總量為約1mg～約20mg，單次或分次劑量給藥，給藥途徑為口服、局部、透皮或局部吸入。舉例來說，優選的每日口服劑量范圍應該在約5mg～約20mg。
美國專利4659716公開了作為非-鎮靜抗組胺藥的去甲氯雷他定及其制備方法，和含有去甲氯雷他定的藥物組合物，以及使用去甲氯雷他定組合物治療哺乳動物過敏反應的方法。美國專利5595997公開了含有去甲氯雷他定的藥物組合物，和使用去甲氯雷他定治療過敏性鼻炎的方法。在此引入美國專利4659716和美國專利5595997作為參考。
去甲氯雷他定可購自Schering Corporation，Kenilworth，N.J。
去甲氯雷他定的藥物組合物適應于任何給藥模式，例如口服、腸胃外給藥，后者如皮下(｀SC″)、肌內(″IM″)、靜脈內(″IV″)和腹膜內(″IP″)給藥，或者經局部、陰道或直腸給藥(如栓劑)。去甲氯雷他定優選口服給藥。
將去甲氯雷他定或其相當量的可藥用鹽與適宜的惰性可藥用載體或稀釋劑(可以是固體或液體)結合，可以制備該組合物。通過使去甲氯雷他定與相當量的藥學上可接受的酸混合，可將去甲氯雷他定轉化為可藥用酸加成鹽。通常，適宜的藥學上可接受的酸包括無機酸，如HNO3、H2SO4、H3PO4、HCl、HBr，有機酸，包括但不限于乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、葡萄糖醛酸和枸櫞酸以及烷基或芳基磺酸，如對-甲苯磺酸、2-萘磺酸或甲磺酸。優選的可藥用鹽是三氟乙酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和氯化物。去甲氯雷他定的游離堿較其酸加成鹽更為穩定，在本發明藥物組合物中優選使用去甲氯雷他定游離堿。
固體形式制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑包括約5％～約95％活性成分。適宜的固體載體為本領域所熟知的，如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可用作適于口服給藥的固體劑型。可藥用載體的實例和制備各種組合物的方法，可以參見A.Gennaro(ed.)，Remington′sPharmaceutical Sciences，18th Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式制劑包括溶液、懸浮液和乳液。水或水-丙二醇溶液可以作為腸胃外注射的一個實例提及。在口服或給藥之前，可即時將固體形式制劑轉化為液體制劑。經靜脈內、肌內或皮下注射給藥的腸胃外制劑，通常是無菌溶液形式并可以含有滲透壓調節劑(鹽或葡萄糖)和緩沖劑。口服溶液、懸浮液和乳液中可包括遮光劑。液體形式制劑也可包括用于鼻內給藥的溶液。
適于吸入的氣溶膠制劑，可包括溶液和粉末形式的固體，它們可與可藥用載體結合，所述載體如惰性壓縮氣體，例如氮氣。
也包括打算在使用前即時轉化為液體形式制劑的固體形式制劑，所述液體形式制劑用于口服或腸胃外給藥。所述液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。
本發明化合物也可經皮釋放。經皮組合物可以呈乳膏劑、洗劑、氣溶膠和/或乳劑形式并可包括在基質的透皮貼劑中，或者采用貯庫形式，其均是本領域為了經皮給藥目的而慣常使用的。
優選地，藥物制劑呈單位劑型。以這種劑型，將制劑再分為含有適宜量活性成分的適當大小的單位劑量，如有效量，以達到預期目的。
用于實施本發明的其它活性成分另外，去甲氯雷他定活性組分可與治療有效量的選自下述的一種或多種輔助活性組分聯合用藥減充血劑、阿斯匹林，(乙酰水楊酸(acetysalicytic acid))、對乙酰氨基酚、非甾類抗炎藥(NSAIDs)、鎮咳藥和祛痰藥。所述輔助組分按照本領域普通技術人員已知的和在內科醫師手冊(Physicians’Desk Reference)中描述的給藥劑量給藥。代表性的NSAID包括但不限于萘普生、布洛芬、酮洛芬、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、賽落芬酸、氟洛芬、布氯酸或它們的可藥用鹽。優選與減充血劑聯合用藥。
代表性的上氣道減充血劑，包括但不限于去氧腎上腺素、假麻黃堿和苯丙醇胺。代表性的祛痰藥，包括但不限于愈創甘油醚(guaiafenesin)、萜品醇、愈創木酚鉀、愈創木酚磺酸鉀。代表性鎮咳劑包括但不限于右美沙芬、可待因和卡拉美芬。
去甲氯雷他定/可藥用載體的聯合和任選的其它活性組分可合并給藥或分開給藥，以治療或預防與上氣道充血特別是鼻充血有關的能導致紊亂睡眠的呼吸系統病癥。本文所用術語″與…聯合″，是指獨立的去甲氯雷他定藥物組合物和任選的其它組分如上氣道減充血劑，可以同時給藥或者按照適宜順序順次給藥。優選地，去甲氯雷他定和任選的其它組分以單一劑型給藥。代表性的DCL和DCL聯合治療在控制睡眠障礙領域工作的普通臨床醫師懂得，應當施用去甲氯雷他定直至導致特定睡眠障礙的上氣道紊亂呼吸癥狀病癥得到改善。
按照本發明人的方法治療的患者，將享受到因上氣道充血減輕而無間斷睡眠的愉快，并且將體驗到不再有上氣道過敏性炎癥和/或與過敏性鼻炎有關的充血所致的白天瞌睡的個人狀況的改善及工作生產效率的提高。
權利要求
1.去甲氯雷他定在制備治療和/或預防患有上氣道過敏性炎癥和/或充血的人的睡眠障礙的藥物中的應用，所述藥物包含治療有效量的去甲氯雷他定。
2.去甲氯雷他定在制備治療和/或預防患有上氣道過敏性炎癥和/或與過敏性鼻炎有關的充血的人的睡眠障礙的藥物中的應用，所述藥物包含治療有效量的去甲氯雷他定。
3.去甲氯雷他定在制備治療和/或預防患有上氣道過敏性炎癥和/或充血的人的睡眠障礙的藥物中的應用，所述藥物包含治療有效量的去甲氯雷他定與治療有效量的上氣道減充血劑聯合。
4.上氣道減充血劑在制備治療和/或預防患有上氣道過敏性炎癥和/或充血的人的睡眠障礙的藥物中的應用，所述藥物包含治療有效量的去甲氯雷他定與治療有效量的上氣道減充血劑聯合。
5.前述任一項權利要求所述的應用，其中去甲氯雷他定的治療有效量是約1mg/日～約20mg/日。
6.前述任一項權利要求所述的應用，其中去甲氯雷他定的治療有效量是約2.5mg/日～約20mg/日。
7.權利要求1所述應用，其中上氣道充血與過敏性鼻炎有關。
8.權利要求3或4所述應用，其中上氣道減充血劑是假麻黃堿或苯丙醇胺。
9.權利要求8所述的方法，其中假麻黃堿的治療有效量是120mg/日或240mg/日。
全文摘要
本發明公開了通過單獨施用或與其它活性劑如減充血劑如假麻黃堿聯合施用治療有效量的去甲氯雷他定,來治療和/或預防患有上氣道過敏性炎癥和/或與過敏性鼻炎有關的充血的人的睡眠障礙的方法,所述過敏性鼻炎包括季節性過敏性鼻炎或全年過敏性鼻炎。
文檔編號A61K31/445GK1379671SQ00814382
公開日2002年11月13日 申請日期2000年10月19日 優先權日1999年10月22日
發明者A·G·哈里斯, D·G·伊佐尼 申請人:先靈公司