提高藥物和膳食補充劑的生物利用度的方法和產品的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年3月15日提交的美國臨時專利申請第61/792, 700 號，題目為"MTH0DANDPRODUCTSFORENHANCINGDRUGANDDIETARYSUPPLEMENT BIOAVAILABILITY"的優先權，其全部內容通過引用的方式被納入。
技術領域 [0003] 和【背景技術】
[0004] 本發明設及藥物和膳食補充劑一-包括營養食品（nutraceutical) -一的口服給 藥。藥物和膳食補充劑的效力部分取決于其在口腔消化或肛口吸收之后的生物利用度。通 常，術語生物利用度化ioavail油ility)是給定劑量的未改性藥物通過消化道的內壁吸收 到體循環中的部分并且也是給定劑量的未改性藥物通過消化道的內壁吸收到體循環中的 速率。膳食補充劑的生物利用度也是類似的，并且通常定義為給定的物質中能夠被吸收并 用于用途或儲存的比例。在藥理學和營養學中，生物利用度通過計算藥物或膳食補充劑濃 度時間分布圖的曲線下面積（AUC)而測量。

【發明內容】
陽0化]在本發明中，藥物和膳食補充劑的生物利用度通過d-粉防己堿家族藥物的特定 成員的同時給藥而提高。d-粉防己堿家族成員具有W下結構式：
[0006]
[0007] 其中Ri和R/為相同或不同的短鏈碳基配體，包括但不限于，邸3、CO2CH3或H;且 Rz為CH3或C2?;且R3為CH3或氨；且其中所述化學結構在C-r手性碳位置具有"S"異構 構型。
【具體實施方式】
[0008] d-粉防己堿家族的優選成員包括W下代表性實例，其并非意圖窮舉：d-粉防己 堿、異粉防己堿、鶴氏唐松草堿、小築胺、密花藤胺、亮花木堿、黃皮樹堿、乙基防己諾林堿和 防己諾林堿。在所有運些實例中，Ri和Ri'構成甲基基團。基團中發生的變化在于Rz和Rs 可構成甲基基團或氨，且該化合物在C-I和c-r手性碳位置處的異構構型為R(右旋）或 S(左旋）。關于R和S構型的規則可參見MorrisonandBoyd，"0rganicQiemistry,"第 4版，copyri曲t1983byAllynandBacon,第138-141頁。此外，鶴式唐松草堿在C-5位 置處包括甲氧基。
[0009] 最優選的要求保護的粉防己堿家族成員為d-粉防己堿。提取和/或純化d-粉防 己堿的方法公開于美國專利6, 218, 541和出版的專利申請第2011/0105755號中。
[0010] 藥物和膳食補充劑W不同的速率通過消化道的內壁被吸收。d-粉防己堿家族成員 的同時給藥提高此吸收的程度和速率的程度也將相應地變化。通過同時使用d-粉防己堿 家族成員，那些具有快速且更完全的吸收速率的藥物和膳食補充劑在生物吸收和生物利用 度方面可顯示出小的改善或沒有改善。然而，許多具有較低的且較不完全的生物吸收和生 物利用度速率的藥物和膳食補充劑在運種同時使用的情況下將顯示出改善。
[0011] d-粉防己堿家族成員和藥物或膳食補充劑可一起配制成單一制劑，或者它們可單 獨配制且同時給藥或W足夠接近地聚集在一起使得其同時存在于消化道內的方式給藥，或 者它們可配制為使得d-粉防己堿家族成員位于消化道的內壁而同時藥物或膳食補充劑被 消化。d-粉防己堿家族成員和藥物或膳食補充劑可單獨配制但是作為"試劑盒化it)"的部 分出售。d-粉防已堿家族成員和藥物或膳食補充劑的用量比將隨著患者且根據所用的藥物 或膳食補充劑在約0.04:1至約170:1的范圍內變化。更通常的范圍為約1:1至約100:1， 更優選為25:75至75:25。
[0012] 據認為，在將藥物或膳食補充劑同時或同一天給藥時，最佳的劑量方法為W約50 至約1000 mg/平方米/天、更優選250-700且最優選約500的口服劑量將d-粉防己堿家族 成員進行給藥，（可能地每天2至4次劑量）。d-粉防己堿家族成員的劑量水平將隨基于 患者和所用的藥物或膳食補充劑的情況而變化。在d-粉防己堿家族成員給藥過程中，藥物 或膳食補充劑W常規劑量水平一次或多次給藥（鑒于粉防己堿家族成員在生物利用度方 面的影響，可稍微較少）。
[0013]d-粉防己堿家族雙芐基異哇嘟具有兩個氮位點且因此可W游離堿形式或作為單 酸鹽或二酸鹽存在。由于藥物成分的鹽形式的增加的溶解度，鹽形式W配制的藥物組合物 的形式使用。因此，活性成分更快溶解并且更快速地進入血流中。游離堿形式不溶于水。然 而，目前令人驚異地被同事發現，d-粉防己堿家族成員的游離堿制劑基本上與該族的二酸 鹽成員一樣被快速地吸收到血流中。因此，我們提出在我們的制劑中使用d-粉防己堿家族 成員的游離堿或二酸鹽。
[0014] 優選的制劑包含與合適的藥物載體結合的d-粉防己堿家族的成員。藥物載體可 為液體或固體組合物。液體載體將優選包含水，可能地還有其他成分例如25%簇甲基纖維 素。所用的固體載體或稀釋劑可為預膠凝淀粉、微晶纖維素等。還可W與其他成分例如膠 體二氧化娃、十二烷基硫酸鋼和硬脂酸儀一起配制。
[0015] 200mg膠囊、片劑或液體劑量制劑是最優選的。對于190英鎊六英尺高的患者而 言，最優選的約SOOmg/平方米/天的劑量大體上為1000 mg/每天。運樣一個患者可在所述 天內通過攝取5個膠囊來實現劑量需求，例如早上3個且晚上2個，或分散在所述天內一次 一個。125英鎊重量5英尺6英寸的較小的人在所述天內將需要4個200mg膠囊。
[0016] 當然，應理解，前述是本發明的優選實施方案，且在不脫離本發明精神的情況下可 W使用變型方案，如所附的權利要求書中提出的，按照專利法的原則解釋。
【主權項】
1. 一種提高藥物和膳食補充劑的生物利用度的方法，包括： 藥物或膳食補充劑與具有以下結構式的d-粉防己堿家族成員的藥物共同給藥：其中&和R /相同或不同，為短鏈碳基配體，包括但不限于CH3、CO2CH3或H ;并且R 2是 鞏或C 2H5;并且R 3是CH 3或氫，并且其中所述結構式在C-Γ手性碳位置具有"S"異構構 型。2. 權利要求1的方法，其中所述d-粉防己堿家族成員選自d-粉防己堿、異粉防己堿、 鶴式唐松草堿、小檗胺、密花藤胺、亮花木堿、黃皮樹堿、乙基防己諾林堿和防己諾林堿。3. 權利要求1的方法，其中所述d-粉防己堿家族成員是d-粉防己堿。4. 權利要求3的方法，其中d-粉防己堿家族成員與膳食補充劑一起使用。5. 權利要求4的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述膳食補充劑一起配制成單個制 劑。6. 權利要求3的方法，其中d-粉防己堿家族成員與藥物一起使用。7. 權利要求6的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物一起配制成單個制劑。8. 權利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與藥物一起使用。9. 權利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與膳食補充劑一起使用。10. 權利要求1的方法，其中藥物或膳食補充劑通常具有的生物利用度速率位于多種 藥物或膳食補充劑的生物利用度速率等級上的較慢和/或較不完整的三分之一部分。11. 權利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補充劑一起配制 成單個制劑。12. 權利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補充劑分別配制 并且同時給藥或者足夠接近地一起給藥使得MRSA同時暴露于二者。13. 權利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補充劑以d-粉防 己堿家族成員與藥物或膳食補充劑之比在約〇. 04至170的范圍內的使用比例給藥。14. 權利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補充劑以d-粉防 己堿家族成員與藥物或膳食補充劑之比在約1至 100的范圍內的使用比例給藥。15. 權利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補充劑以d-粉防 己堿家族成員與藥物或膳食補充劑之比在25 :75至75 :25的范圍內的使用比例給藥。16. 權利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族以約50至約1000 mg每平方米每天的口 服劑量給藥約4至約14天的時間，并且然后所述藥物或膳食補充劑在所述的4至14天內 以常規劑量水平給藥一次或多次。17. 權利要求11的方法，其中d-粉防己堿家族以約250-700mg每平方米每天的口服劑 量給藥約4至約14天的時間。18. 權利要求11的方法，其中d-粉防己堿家族以約500mg每平方米每天的口服劑量給 藥約4至約14天的時間，每天分成二至四次劑量。19. 一種膳食補充劑組合物，包含膳食補充劑與具有以下結構式的d-粉防己堿家族成 員：其中&和R /相同或不同，為短鏈碳基配體，包括但不限于CH3、CO2CH3或H ;并且R 2是 鞏或C 2H5;并且R 3是CH 3或氫，并且其中所述結構式在C-Γ手性碳位置具有"S"異構構 型。20. -種試劑盒，包含膳食補充劑以及含有具有以下結構式的d-粉防己堿家族成員的 制劑：其中&和R /相同或不同，為短鏈碳基配體，包括但不限于CH3、CO2CH3或H ;并且R 2是 鞏或C 2H5;并且R 3是CH 3或氫，并且其中所述結構式在C-Γ手性碳位置具有"S"異構構 型。
【專利摘要】通過將藥物或膳食補充劑與一種或多種d-粉防己堿家族成員共同給藥來提高所述藥物或膳食補充劑的生物利用度。
【IPC分類】A61K31/47, A01N43/42, A61K31/44
【公開號】CN105357966
【申請號】CN201480028482
【發明人】D·L·巴涅特
【申請人】Cba制藥公司
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2014年3月12日
【公告號】EP2986122A1, US9345257, US20140275140, WO2014150935A1