到干凈的3L三口瓶中，攪拌下加入純化水(5. Ovol.)和碳酸鉀（1.2equiv.，），加完控溫15°C 開始滴加氯甲酸芐酯（l.lequiv.)，滴畢，跟蹤至反應結束;減壓濃縮除去體系中四氫呋喃， 濃縮剩余體系使用二氯甲烷（lOvol.)萃取三次;合并有機相使用純化水(2.Ovol.)洗后，濃 縮至4.0vol.后，抽濾，濾餅用正庚烷(2.0vol.)淋洗;濾餅烘干后得到芐基(5-(4-胺基-3-腈基苯基）呋喃-2-基）甲基（2-(甲基璜酰基）乙基）碳酸酯（化合物7)256.4g;收率為 90.2%，純度為 93.6%。
[0127] 然后對化合物7的結構進行質譜檢測，具體檢測參數如下：?匪R(400MHz，d6-DMS0,三甲氧基苯為內標物）S(pp m):7.66(d，J = 8.0Hz，lH)，7.60(d，J = 4.0Hz，lH)，7.53 (d，J = 8.0Hz，lH)，7.30~7.40(m，5H)，6.84(d，J = 8.0Hz，lH)，6.68(s，lH)，6.41(d，J = 16.0Hz，4H)，6.31(s，2H)，5.17(s，2H)，4.56(s，2H)，3.40(s，3H)，2.99(d，J=32.0Hz，3H)， 檢測結果如圖1所示。從圖1可以看出，化合物7是結構式為
的化 合物。
[0128] 實施例9
[0129] 攪拌下依次向2L四口反應瓶中加入200.2g 2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基 胺基）甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6，1.0equiv.)和四氫呋喃（5.0vol)，攪拌使原料全 部溶解然后加入5wt %活性炭;體系升溫至60°C，保持0.5h進行降溫抽濾;濾液加入到干凈 的3L三口瓶中，攪拌下加入純化水(5. Ovol.)和碳酸鉀（1.2equiv.)，加完控溫25°C開始滴 加二碳酸二叔丁酯（l.lequiv.，），滴畢，跟蹤至反應結束;減壓濃縮除去體系中四氫呋喃， 濃縮剩余體系使用二氯甲烷(20.Ovol.)萃取三次;合并有機相使用純化水(2vol.)洗后，濃 縮至4vol.后，抽濾，濾餅用正庚烷(2.Ovol.)淋洗;濾餅烘干后得到叔丁基(5-(4-胺基-3-腈基苯基）呋喃-2-基）甲基（2-(甲基璜酰基）乙基）碳酸酯（化合物7)234.3g;收率為 89.1%，純度為 93.5%。
[0130]然后對化合物7的結構進行質譜檢測，具體檢測參數如下：?匪R(400MHz，d6-DMS0,三甲氧基苯為內標物）S(pp m):7.63(d，J = 7.8Hz，lH)，7.59(d，J = 4.2Hz，lH)，7.55 (d，J = 8.2Hz，lH)，6.85(d，J = 8.0Hz，lH)，6.67(s，lH)，6.43(d，J=15.8Hz，4H)，6.33(s， 2H)，4.52(s，2H)，3.41(s，3H)，2.98(d，J = 32.0Hz，3H)，1.39(s，9H)，其結果顯示化合物 7 是 R為叔丁基的式(I)所示化合物。
[0131] 實施例10
[0132] 攪拌下依次向2L四口反應瓶中加入200.2g 2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基 胺基）甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6，1. Oequiv.)和四氫呋喃（5. Ονο 1，），攪拌使原料全 部溶解然后加入5wt %活性炭;體系升溫至50°C，保持0.5h進行降溫抽濾;濾液加入到干凈 的3L三口瓶中，攪拌下加入純化水(5. Ovol.)和碳酸鉀（1.2equiv.，），加完控溫15°C開始滴 加氯甲酸鄰苯甲酯（l.lequiv.)，滴畢，跟蹤至反應結束;減壓濃縮除去體系中四氫呋喃，濃 縮剩余體系使用二氯甲烷（12. Ovol.)萃取三次;合并有機相使用純化水(2. Ovol.)洗后，濃 縮至4vol.后，抽濾，濾餅用正庚烷(2vol.)淋洗;濾餅烘干后得到鄰甲基芐基(5-(4-胺基-3-腈基苯基）呋喃-2-基）甲基（2-(甲基璜酰基）乙基）碳酸酯（化合物7) 254.7g;收率為 86.9%，純度為 93.2%。
[0133] 然后對化合物7的結構進行質譜檢測，具體檢測參數如下：?匪R(400MHz，d6-DMS0,三甲氧基苯為內標物）S(pp m):7.68(d，J = 8.0Hz，lH)，7.60(d，J = 7.5Hz，lH)，7.52 (d，J = 8.2Hz，lH)，7.31~7.39(m，4H)，6.83(d，J = 8.2Hz，lH)，6.68(s，lH)，6.43(d，J = 15.8Hz，4H)，6.30(s，2H)，5.31(s，2H)4.55(s，2H)，3.41(s，3H)，2.99(d，J=32.0Hz，3H)， 2.25(s，3H)，其結果顯示化合物7是R為鄰苯甲基的式（I)所示化合物。
[0134] 實施例11
[0135] 攪拌下依次向2L四口反應瓶中加入200.2g 2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基 胺基）甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6，1. Oequiv.)和四氫呋喃（50. Ονο 1，），攪拌使原料 全部溶解然后加入5wt%活性炭;體系升溫至56°C，保持0.5h進行降溫抽濾;濾液加入到干 凈的3L三口瓶中，攪拌下加入純化水(5.Ovol.)和碳酸鉀（1.2equiv.，），加完控溫20°C開始 滴加氯甲酸正丁酯（l.lequiv.，），滴畢，跟蹤至反應結束;減壓濃縮除去體系中四氫呋喃， 濃縮剩余體系使用二氯甲烷（15.0vol.)萃取三次;合并有機相使用純化水(2vol.)洗后，濃 縮至4vol.后，抽濾，濾餅用正庚烷(2vol.)淋洗;濾餅烘干后得到正丁基(5-(4-胺基-3-腈 基苯基）呋喃-2-基）甲基(2-(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯(化合物7) 235.3g;收率為89.5 %， 純度為93.5%。
[0136] 然后對化合物7的結構進行質譜檢測，具體檢測參數如下：?匪R(400MHz，d6-01^0，三甲氧基苯為內標物）3( ??1!1):7.70((1，了 = 7.8!^，1!1)，7.62((1，了 = 7.8!^，1!〇,7.52 (d，J = 8.0Hz，lH)，6.83(d，J = 8.2Hz，lH)，6.68(s，lH)，6.43(d，J=15.8Hz，4H)，6.30(s， 2H)，4.55(s，2H)，3.55(t，J = 8.0Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.99(d，J = 31.8Hz，3H)，1.53-1.42 (m，4H)，1 ·23(t，J = 7·8Hz，3H)，其結果顯示化合物7是R為正丁基的式（I)所示化合物。
[0137] 實施例12拉帕替尼的制備方法
[0138] 步驟1):該步驟中以lOO.OmL作為1倍體積(1 .Ovol)，其余體積以此類推。
[0139] 向反應瓶中加入甲苯(30.0vol.)，攪拌下加入100.0g芐基(5-(4-胺基-3-腈基苯 基)呋喃-2-基）甲基（2_(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯(化合物7，1.0equiv·，0.22mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（DMF_DMA)(1.3equiv.，0.29mol)，然后加乙酸（1 .Oequiv.， 0.22mol)，滴畢，TLC跟蹤至原料基本反應完全;加入乙酸(4.Ovol..)，然后加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺(化合物9，1.0equiv.，0.22mol);體系升溫至105°C，跟蹤中間體(E)-芐基 (5-(3-腈基-4-((二甲胺基)亞甲胺基)苯基)呋喃-2-基）甲基（2-(甲基璜酰基）乙基)碳酸 酯(化合物8)反應完畢后，降溫10°C，攪拌下向體系中加入乙腈（10.0vol.);控溫10°C，向體 系中滴加6N鹽酸溶液(4. Ονο 1.)，攪拌lh后抽濾，濾餅用乙腈(2.0vo 1.)淋洗;濾餅烘干后得 到芐基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基）甲基(2-(甲基璜 酰基）乙基)碳酸酯鹽酸鹽(化合物10) 149.3g;收率為85.9%，純度為96.1%;
[0140] 步驟2):該步驟中以100.0 mL作為1倍體積(1.0vo 1)，其余體積類推。
[0141] 向反應瓶中攪拌下加入100.0g芐基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑 啉-6-基）呋喃-2-基）甲基（2_(甲基璜酰基）乙基）碳酸酯鹽酸鹽（化合物10,1. Oequiv.， 0.127111〇1)和無水乙醇（10.(^〇1.)，然后滴加40的％氫氧化鉀溶液（10.(^ 〇1.)。體系升溫至 65°C，跟蹤至原料消失，降溫至35°C，加入5wt%活性炭，攪拌30min，抽濾;濾液滴加入到裝 有丙酮（30.0 vol.)的反應釜中攪拌30min，控溫10 °C向體系中滴加濃鹽酸溶液，調節pH = 10,滴加完畢后攪攪拌lh，抽濾，濾餅用混合溶劑（乙醇/水=1:1，2vol.)淋洗;濾餅烘干后 得到粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯基）-6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋 喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)74. lg;收率89.4%，純度為92.7% ;
[0142] 步驟3):該步驟中以74.1ml作為1倍體積(1 .Ovol)，其余體積類推。
[0143] 控溫15°C，攪拌下向反應瓶中加入74.1g粗品N-(3_氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯基)_ 6-( 5-( (2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)和無水甲醇 (40.0 vol.)體系升溫至60 C，向體系中加入甲基橫酸（2.5equiv.)加完后體系降溫至25 C， 然后體系繼續降溫至l〇°C，攪拌lh后抽濾，濾餅用甲醇(2.0vol.)淋洗;濾餅烘干后得到N-(3-氯-4- (3-氟苯甲氧基)苯基)-6-( 5- ((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基)呋喃-2-基)喹唑 啉-4-胺甲磺酸鹽(化合物12) 83.3g;收率為95.1 %，純度為99.0 % ;
[0144] 步驟4):該步驟中以83.3mL作為1倍體積(lvol)，其余體積類推。
[0145] 控溫15°C，向反應瓶中攪拌下加入83.3g N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯基）-6_ (5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋喃-2-基）喹唑啉-4-胺甲磺酸鹽（化合物12， 1 .Oequiv.)和甲醇（10.Ovol ·)，向體系中滴加氨水至pH= 7,最后加入純化水(20.Ovol ·)。 抽濾，濾餅用混合溶劑（乙醇/水=l:l，2vol.)淋洗;濾餅烘干后得至ljN-(3-氯-4-(3-氟苯甲 氧基)苯基)-6-( 5- ((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺59.6g，收率 為95.2 %，純度為99.3 % (化合物11);
[0146]步驟5):該步驟中以59.6mL作為1倍體積（lvol)，其余體積類推。
[0147] 向反應瓶中加入59.6g化合物11以及無水甲醇（35.0 vol.)體系升溫至55°C，滴加 對甲苯磺酸（2.5eqUiv.)的甲醇（5.(^〇1.)溶液，保溫攪拌21!，然后降溫至5°(：攪拌111后抽 濾，濾餅用甲醇（2.0vol.)淋洗；濾餅烘干后得到拉帕替尼92.3g，收率97.3%，純度為 99.5%，單項雜質為0.03%。
[0148] 實施例13
[0149] 步驟1):該步驟中以1 OOmL作為1倍體積(1.0vo 1)，其余體積以此類推。
[0150] 向反應瓶中加入苯（1.0vol.)，攪拌下加入100.Og叔丁基(5-(4-胺基-3-腈基苯 基）呋喃-2-基）甲基（2_(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯（化合物7，1.0equiv.，0.238mol)和4-(二甲氧基甲基）嗎啉Α(0· lequiv.，0.024mol)，然后加乙酸（0· lequiv.，0.024mol)，滴畢， TLC跟蹤至原料基本反應完全;加入乙酸(2.5vol.)，然后加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺 (化合物9,50.(^11；^.，11.91]1〇1) ;體系升溫至110<€，跟蹤中間體化)-叔丁基(5-(3-腈基-4_((二甲胺基）亞甲胺基）苯基)呋喃-2-基）甲基（2-(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯（化合物8) 反應完畢后，降低溫度到l〇°C，攪拌下向體系中加入乙腈（10.0vol.);控溫20°C，向體系中 滴加6N鹽酸溶液(4vo 1.)，攪拌lh后抽濾，濾餅用乙腈(2vo 1.)淋洗;濾餅烘干后得到叔丁基 (5_( 4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基）甲基(2-(甲基璜酰基） 乙基)碳酸酯鹽酸鹽(化合物10)197. lg;收率83.5%，純度為96.7% ;
[0151] 步驟2):該步驟中以110.4mL作為1倍體積(1.0vo 1)，其余體積類推。
[0152] 向反應瓶中攪拌下加入110.4g叔丁基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹 唑啉-6-基）呋喃-2-基）甲基(2_(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯鹽酸鹽(化合物10，1.0equiv.， 0.146mol和無水乙醇（100.0vol.)，然后滴加36%濃鹽酸溶液（20.0vol.)。體系升溫至67 °C，跟蹤至原料消失，降溫至35°C，加入5wt %活性炭，攪拌30min，抽濾;濾液滴加入到裝有 純化水（30vo 1.)的反應釜中攪拌30min，控溫10~20 °C向體系中滴加氨水溶液，調節pH = 12,滴加完畢后攪攪拌lh，抽濾，濾餅用混合溶劑（乙醇/水=1:1，2vol.)淋洗;濾餅烘干后 得到粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯基）-6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋 喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11) 86.4g收率90.3 %，純度為94.2 % ;
[0153] 步驟3):該步驟中以86.4mL作為1倍體積（1.0vo 1)，其余體積類推。
[0154] 控溫30 °C，攪拌下向反應瓶中加入86.4g粗品N-(3-氯-4-( 3-氟苯甲氧基）苯基)- 6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11，0.132mol)和 無水乙醇（1 .Ovol.)體系升溫至65°C，向體系中加入草酸