取代的鄰胺基苯甲腈化合物、其制備方法及拉帕替尼的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機藥物合成領域，具體而言，涉及一種取代的鄰胺基苯甲腈化合物、 其制備方法及拉帕替尼的制備方法。
【背景技術】
[0002] 拉帕替尼（Lapatinib)是一種口服的小分子表皮生長因子(EGFR:ErbB-l，ErbB-2) 酪氨酸激酶抑制劑，它具有如下結構式：
[0004] 拉帕替尼用于聯合卡培他濱治療ErbB-2過度表達的，既往接受過包括蒽環類、紫 杉醇以及曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉移性乳腺癌。它是由葛蘭素史克所研發制造 的乳腺癌靶向治療新藥，該藥于2007年3月13日由美國食品藥物管理局所核準上市。
[0005] 有很多專利和文獻報道了拉帕替尼的不同合成方法，主要包括以下線路：
[0007] 這些合成路線主要都是從6-碘喹唑啉-4(3H)_酮或4-氯-6-碘喹唑啉出發，合成關 鍵中間體(N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺或其類似物，然后，進一步 經過偶聯或取代，還原胺化等步驟或者調整的此類步驟合成的拉帕替尼主結構（如下所 示），進而合成拉帕替尼。
[0009]然而，上述合成路線存在以下缺點：（一)使用碘代芳基物進行關鍵片段的連接，合 成碘代芳基物成本高；（二)鈀催化的Suzuki偶聯反應使用催化劑的用量大，成本高；（三)上 述路線在還原胺化時容易產生雜質，且在終產品里不易純化除去。
[0010]因而，仍需要對現有技術進行改進，開發出一條操作簡單、易工業化、成本低廉的 拉帕替尼的新合成路線。

【發明內容】

[0011] 本發明的主要目的在于提供一種取代的鄰胺基苯甲腈化合物、其制備方法及拉帕 替尼的制備方法，以解決現有技術中合成拉帕替尼成本較高的技術問題。
[0012] 為了實現上述目的，根據本發明的一個方面，提供了一種取代的鄰胺基苯甲腈化 合物，該化合物的結構式如（I)所示，
[0014] 其中，1?為&-&()的直鏈烷基、Ci-CiQ的支鏈烷基、Ci-CiQ的環狀烷基、烷氧基乙基、芳 基以及芳基烷基中的任意一種。
[0015] 進一步地，d-Cw的直鏈烷基為甲基、乙基、丙基以及正丁基中的任意一種，Q-Ckj 的支鏈烷基為異丙基、異丁基或叔丁基，Cl-ClQ的環狀烷基為環己基，烷氧基乙基為甲氧基 乙基;芳基烷基為芐基。
[0016] 為了實現上述目的，根據本發明的一個方面，提供了一種取代的鄰胺基苯甲腈化 合物的制備方法，該制備方法包括:步驟S1，將2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物與2-胺基-5_溴苯甲腈進行偶聯反應，得到偶聯產物;其中，硼化物為硼酸、三氟硼酸鹽或者硼酸酯，硼 酸酯為烷烴酯、烷氧烴酯、頻哪酯、乙二醇酯、丙二醇酯或者丁二醇酯；步驟S2,將偶聯產物 與2-(甲砜基）乙胺或2-(甲砜基）乙胺鹽酸鹽以及氫供體進行還原胺化反應，得到
以及步驟S3:
進行氨 基保護反應，
[0017] 進一步地，步驟si包括:將2-胺基-5-溴苯甲腈、堿和2_( 5-甲酰基呋喃-2-基）的硼 化物溶于有機溶劑中，并在催化劑條件下進行偶聯反應得到偶聯產物。
[0018] 進一步地，在步驟S1中，有機溶劑選自甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、正丁 醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環、乙二醇二甲醚、正庚烷、二甲 基亞砜、環丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及N-乙基吡咯 烷酮中的任意一種或多種;堿為有機堿或無機堿，無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化 鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鉀、磷酸氫 鉀、磷酸氫二鉀以及磷酸二氫鉀中的任意一種或多種;有機堿選自乙酸鈉、乙酸鉀、叔丁醇 鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、1，8_二氮雜二環十一碳-7-烯、2,6_ 二甲基哌啶、哌啶、哌嗪以及咪唑中的任意一種或多種;偶聯催化劑為鎳基催化劑，鎳基催 化劑由Ni 2+中心離子、第一配體以及第二配體組成，第一配體選自環辛二烯(cod)、Cr、Br' r、N(V以及三氟磺酸根離子(0ΤΓ)中的任意一種，第二配體選自N，N-亞乙基-二(水楊基亞 胺)二(亞水楊基）乙二胺(Salen)、三苯基膦(PPh 3)、l，2-二(二苯基磷基）乙烷(dppe)、l，3-二(二苯基磷基)丙烷(dppp)、l，r-二(二苯基磷基)二茂鐵(dppf)、四甲基乙二胺（
[0019] TMEDA)、三環己基磷（PCy3)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（XantPhos)、萘 基(naph)、肉桂基（cinnamyl)、鄰甲苯基(o-tolyl)以及均三甲苯基(mesityl)中的任意一 種。
[0020]進一步地，在步驟S1中，2-胺基-5-溴苯甲腈和有機溶劑的質量體積比以g :mL計為 1:1.0~100.0;優選為1:5.0-15.0; 2-胺基-5-溴苯甲腈與堿的摩爾比為1:0.1~50.0,優選 為1:1.0~10.0; 2-胺基-5-溴苯甲腈與偶聯催化劑的摩爾比為1:0.001~0.2,優選為1: 0.005~0.05; 2-胺基-5-溴苯甲腈與2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物的摩爾比為1:0.1~ 50.0,優選為 1:0.5 ~5.0。
[0021] 進一步地，步驟S2包括：向偶聯產物中分批加入2-(甲砜基）乙胺或2-(甲砜基）乙 胺鹽酸鹽進行胺化反應，得到偶聯-胺化產物；以及向偶聯-胺化產物中加入氫供體進行還
[0022]進一步地，在向偶聯-胺化產物中加入氫供體之前，步驟S2還包括將偶聯-胺化產 物降溫到10 °C~30 °C的步驟。
[0023]進一步地，氫供體選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉以及 氰基硼氫化鈉中的任意一種。
[0024] 進一步地，2-胺基-5-溴苯甲腈與2_(甲砜基）乙胺或2_(甲砜基）乙胺鹽酸鹽的摩 爾數的摩爾數之比為1:0.1~20.0,優選為1:0.5~5.0; 2-胺基-5-溴苯甲腈與氫供體的摩 爾數之比為1:0.1~10.0,優選為1:0.2~5.0。
[0025] 進一步地，在步驟S3中，胺基保護反應步驟中所采用的胺基保護試劑選自氯甲酸 甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸異丁酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸芐 酯、氯甲酸對硝基芐酯、氯甲酸芳基酯以及氯甲酸芳基烷基酯中的任意一種。
[0026] 根據本發明的另一方面，提供了一種拉帕替尼的制備方法，該制備方法包括:步驟 A，以式（I)結構的化合物為原料，將式（I)結構的化合物、反應試劑與3-氯-4-(3-氟苯甲氧 基)苯胺進行合環反應，得到化合物a;其中，反應試劑為N，N_二甲基甲酰胺二甲基縮醛、4-(二甲氧基甲基）嗎啉或4_(二乙氧基甲基）嗎啉;步驟B，將化合物a進行脫氨基保護，得到拉 帕替尼游離堿；以及步驟C，將拉帕替尼游離堿與對甲苯磺酸反應，得到拉帕替尼；其中，式 (I)結構的化合物為：
[0028] 其中，1?為&-&()的直鏈烷基、Ci-Cio的支鏈烷基、Ci-Cio的環狀烷基、烷氧基乙基、芳 基以及芳基烷基中的任意一種;化合物a的結構式為：
[0030] 進一步地，步驟A包括:步驟A1，將式（I)結構的化合物與反應試劑置于溶劑中，然 后向溶劑中滴加乙酸，得到第一中間產物;步驟A2,向第一中間產物中加入3-氯-4-(3-氟苯 甲氧基)苯胺，升溫回流進行合環反應，得到合環粗產物；以及步驟A3，將合環粗產物進行降 溫到10~30°C之后，依次進行抽濾、淋洗以及烘干，得到化合物a。
[0031] 進一步地，步驟A1中的溶劑選自乙醇、正丁醇、正庚烷、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六 環甲苯、苯、二甲苯以及乙二醇二甲醚中的任意一種或多種；步驟A3中的抽濾采用乙腈、甲 醇、乙醇、正丙醇、水、丙酮、異丙醇、異戊醇、丁醇以及叔丁醇中的任意一種或多種對合環粗 產物進行抽濾。
[0032]進一步地，式（I)結構的化合物與步驟A1中的溶劑的質量體積比以g:mL計為1:1.0 ~100.0，優選為1:3.0~30.0;式（I)結構的化合物與步驟A1中的反應試劑的摩爾比為1: 0.1~50.0,優選為1:0.2~5.0;式（I)結構的化合物與乙酸的摩爾比為1:0.1~50.0,優選 為1:0.5~10.0;式（I)結構的化合物與3-氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯胺的摩爾比為1:0.1~ 50.0,優選為 1:0.5 ~5.0。
[0033]進一步地，步驟B包括:步驟B1，向化合物a中滴加堿或酸進行反應，得到拉帕替尼 游離堿粗品；步驟B2,向拉帕替尼游離堿粗品中滴加酸進行反應，得到拉帕替尼鹽；以及步 驟B3,將拉帕替尼鹽中再次滴加堿以將pH調節至7~14,得到拉帕替尼游離堿。
[0034] 進一步地，步驟B1、步驟B2以及步驟B3都是在溶劑環境下進行的，步驟B1、步驟B2 以及步驟B3的溶劑各自獨立地選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇，正丁醇、乙腈、丙酮、異戊 醇、叔丁醇以及水中的任意一種或多種;酸選自氯化氫醇溶液、氯化氫醇醚溶液、甲磺酸、苯 甲酸、琥珀酸、草酸、蘋果酸以及對甲基苯磺酸中的任意一種或者多種;步驟B1和步驟B3中 的堿各自獨立地選自氨水、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫 以及磷酸鉀中的任意一種或多種。
[0035] 進一步地，化合物a與步驟B1中的溶劑的質量體積比以g:mL計為1:1.0~100.0,優 選為1:5.0~15.0;拉帕替尼游離堿粗品與步驟B2中的溶劑的質量體積比以g :mL計為1:5.0 ~500.0，優選為1:10.0~80.0;拉帕替尼鹽與步驟B3中的溶劑的質量體積比以g :mL計為1: 5.0~500.0，優選為1:10.0~100.0;拉帕替尼游離堿粗品與步驟B2中的酸的摩爾比為1: 0.1~50.0,優選為1:0.5~5.0。
[0036] 進一步地，步驟C中，拉帕替尼游離堿與對甲苯磺酸的摩爾比為1:0.1~50.0，優選 為1:0.5~3.0〇
[0037] 應用本發明的技術方案，通過以2-胺基-5-溴苯甲腈和甲酰基呋喃硼酸酯為起始 原料，通過偶聯反應后，只需經過進一步還原胺化反應或者在還原胺化反應的基礎上進一 步進過氨基保護反應即可得到一種新的取代的鄰胺基苯甲腈化合物。以該化合物為原料制 備拉帕替尼不僅成本低、操作簡單，而且所得產物容易純化，目的產物的純度高，適用于工 業化生產。
【附圖說明】
[0038] 構成本申請的一部分的說明書附圖用來提供對本發明的進一步理解，本發明的示 意性實施例及其說明用于解釋本發明，并不構成對本發明的不當限定。在附圖中：
[0039] 圖1示出了根據本發明實施例8中所得到的化合物7的核磁檢測結果圖；以及
[0040] 圖2示出了根據本發明的實施例12中所合成的拉帕替尼的核磁檢測結果圖。
【具體實施方式】
[0041] 需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的實施例及實施例中的特征可以相 互組合。下面將結合實施例來詳細說明本發明。
[0042] 如【背景技術】部分所提到的，現有技術中拉帕替尼的合成路線中所用到的原料昂 貴，合成成本高，為了以提供一種成本相對低廉的拉帕替尼的合成方法，在本發明一種典型 的實施方式中，提供了一種取代的鄰胺基苯甲腈化合物，該化合物的結構式如（I)所示，
[0044] 其中，1?為&-&()的直鏈烷基、Ci-Cio的支鏈烷基、Ci-Cio的環狀烷基、烷氧基乙基、芳 基以及芳基烷基的任意一種。
[0045] 上述取代的鄰胺基苯甲腈化合物是一種新化合物，以上述化合物為原料制備拉帕 替尼不僅成本低、操作簡單，而且所得產物容易純化，目的產物的純度高，適用于工業化生 產。同樣，上述化合物也可根據實際需要應用于其他藥物的制備中。
[0046] 上述取代的鄰胺基苯甲腈化合物，可通過與3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺進行合 環反應，然后再對合環產物進行脫氨基的保護，即可得到拉帕替尼的游離堿粗品，進一步提 純和成鹽即可得到目的產物拉帕替尼。
[0047]上述取代的鄰氨基苯甲腈化合物是一種新的合成拉帕替尼藥物的關鍵中間體。具 有制備方便且成本低的優勢，以該中間體為起始原料來制備拉帕替尼，僅需通過與3_氯ΙΟ-氟苯甲氧基) 苯胺進行合環反應后、再經脫胺基保護即可獲得拉帕替尼的游離堿粗品， 再經提純即可得到目的產物拉帕替尼，能夠使拉帕替尼的合成路線簡單，合成成本較低，利 于工業化大規模應用。
[0048] 在一種優選實施例中，上述&-&()的直鏈烷基為甲基、乙基、丙基、正丁基中的任意 一種，Q-Ckj的支鏈烷基為異丙基、異丁基或叔丁基，Q-Cn)的環狀烷基為環己基，烷氧基乙 基為甲氧基乙基;芳基烷基為芐基。具有上述R基團的胺基保護后的取代的鄰胺基苯甲腈化 合物具有容易反應的有益效果。
[0049] 在本發明另一種典型的實施方式中，還提供了一種上述取代的鄰胺基苯甲腈化合 物的制備方法，該制備方法包括:步驟S1，將2- (5-甲酰基呋喃-2-基）的硼化物與2-胺基-5-溴苯甲腈進行偶聯反應，得到偶聯產物;其中，所述硼化物為硼酸、三氟硼酸鹽或者硼酸酯， 所述硼酸酯為烷烴酯、烷氧烴酯、頻哪酯、乙二醇酯、丙二醇酯或者丁二醇酯；步驟S2,將偶 聯產物與2_(甲砜基）乙胺或2-(甲砜基）乙胺鹽酸鹽以及氫供體進行還原胺化反應，得到
以及步驟S3,將
進行氨 基保護反應
其中，1?為&-&()的直鏈烷基、Ci-Cnj的 支鏈烷基、的環狀烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一種。
[0050] 本發明的上述取代的鄰胺基苯甲腈化合物的制備方法，通過以2-胺基-5-溴苯甲 腈和2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物為起始原料，經鎳催化的偶聯反應，進一步通過還原 胺化即可得到
然后再對
進 行氨基保護反應，得到上述氨基保護的取代的鄰胺基苯甲腈化合物，即RSCi-Cn)的直鏈烷 基、Ci-Cnj的支鏈烷基、G-Ckj的環狀烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一種的 取代的鄰胺基苯甲腈化合物。
[0051] 上述胺基保護后的取代