用于放射性藥物合成器的校準和歸一化系統和方法
【專利摘要】本發明涉及校準和歸一化用于在其合成期間確保放射性藥物的品質的系統和方法，例如用于正電子發射斷層顯像(PET)和單光子發射計算斷層顯像(SPECT)的放射性藥物。
【專利說明】用于放射性藥物合成器的校準和歸一化系統和方法
發明領域
[0001]本發明涉及用于在其合成期間確保放射性藥物品質的校準和歸一化系統和方法，所述放射性藥物例如用于正電子發射斷層顯像(PET)和單光子發射計算斷層顯像(SPECT)的放射性藥物。
[0002]發明背景
PET和SPECT成像系統日益用于檢測疾病，并且可用于提供早期檢測和確定這些疾病的診斷(例如，在腫瘤學和神經病學內的疾病狀態)。例如，當前，大百分比的PET和SPECT測試與癌癥檢測和早期阿爾茨海默氏病檢測相關。這些疾病需要早期診斷，以使得及時和有效的治療。
[0003]PET和SPECT成像系統分別基于在患者的組織中正電子-發射同位素和Y發射同位素的分布而產生圖像。同位素通常通過注射包括具有正電子-發射同位素(例如，碳-11、氮-13、氧-15或氟-18)或Y輻射發射同位素(例如，锝-99m)的探針分子的放射性藥物而給予患者。放射性藥物容易代謝，在身體中定位或在身體內與受體部位化學結合。一旦放射性藥物在期望的部位定位(例如，與受體部位化學結合)，產生PET或SPECT圖像。[0004]已知的放射性藥物的實例包括18F-FLT ([18F]氟胸苷)、18F_FDDNP(2-(1-{6-[(2-[18F]氟乙基)(甲基)氨基]2-萘基}乙叉基)丙二 B ) > 18F-FHBG(9-[4-[18F]氟-3-(羥基甲基)丁基]鳥嘌呤或[18F]-噴昔洛韋)、18F-FESP ([18F]-氟乙基螺哌隆)、18F-p-MPPF (4-(2-甲氧基苯基)-1-[2-(Ν-2-吡啶基)-p_[18p]氟苯甲酰氨基]乙基哌嗪)和18F-FDG ([18F] -2-脫氧-2-氟-D-葡萄糖)。
[0005]在放射性藥物中的放射性同位素為呈現放射性衰減(例如，發射正電子)的同位素。這樣的同位素通常稱為放射性同位素或放射性核素。示例性放射性同位素包括18f、1241、nC、13N和150，其半衰期分別為110分鐘、4.2天、20分鐘、10分鐘和2分鐘。
[0006]因為放射性同位素具有這樣短的半衰期，相應的放射性藥物的合成和純化必須快速和有效。對放射性藥物的任何品質控制(QC)評價也必須在短時間內發生。優選，這些過程(即，合成、純化和QC評價)應在充分地低于放射性藥物中的放射性同位素的半衰期的時間內完成。目前，QC評價(例如，化學收率和化學純度)可相對緩慢，主要由于它們手動進行的事實。因此，需要用于捕獲、分析和解釋在放射性藥物的合成和純化過程期間得到的數據的系統、組分和方法，以確保那些合成和純化有效進行，以期望的量生產品質放射性藥物。根據該分析，在放射性藥物的合成和/或純化之前、期間或之后，可實施變化，以修正任何缺陷，如它們在放射性藥物的合成期間發生的。本發明的實施方案提供這樣的系統、組分和方法，其允許在放射性藥物的合成期間捕獲和分析真實數據，以及校正缺陷。還可進行位置與位置比較，使得能夠在進行放射性藥物合成的地理學上多種多樣的位置之間進行比較。
[0007]發明概述
一個示例性實施方案包括一種監測放射性藥物合成過程的方法。由放射性藥物合成器接受與放射性藥物合成過程相關的數據。分析數據。鑒定數據的一個或多個特性，其中所述一個或多個特性屬于與放射性藥物合成過程相關的品質控制因素。提取數據的一個或多個特性。分析提取的數據。
[0008]另一個示例性實施方案包括一種使用自動化放射合成器進行放射合成的方法，所述自動化放射 成器具有多個可與之相關操作的單獨活性檢測器。所述方法包括提供校準用標準，所述校準用標準具有Y輻射的來源，期望為發射正電子的同位素，其中所述Y來源以限定的時間間隔，在放射合成器的每一個活性檢測器附近，具有已知的活性和已知的時間衰減相關因子二者。記錄得自每一個活性檢測器的活性數據作為在其附近的校準用標準。對于每一個單獨活性檢測器，如下確定相關因子Cf:
Cf= (x/y) *z
其中X為校準用標準的已知的活性，y為在特定的單獨活性檢測器處記錄的活性數據，和z為通過校準用標準的時間衰減相關因子限定的衰減。所述方法使用放射合成器合成示蹤劑，其中所述合成包括將為每一個單獨活性檢測器確定的相關因子Cf施用于活性讀數的步驟，通過該步驟合成了作為示蹤劑被檢測的單獨活性檢測器。
[0009]本發明的又一個示例性實施方案包括一種校準自動化放射合成器的方法，所述自動化放射合成器具有多個可與之相關操作的單獨活性檢測器。所述方法包括提供校準用標準，所述校準用標準具有Y輻射的來源，期望為發射正電子的同位素，其中所述Y來源以限定的時間間隔，在放射合成器的每一個活性檢測器附近，具有已知的活性和已知的時間衰減相關因子二者。記錄得自每一個活性檢測器的活性數據作為在其附近的校準用標準。對于每一個單獨活性檢測器，如下確定相關因子Cf:
Cf= (x/y) *z
其中X為校準用標準的已知的活性，y為在特定的單獨活性檢測器處記錄的活性數據，和z為通過校準用標準的時間衰減相關因子限定的衰減。
[0010]附圖簡述
圖1描述一種生產和使用PET或SPECT成像劑和根據本發明的一個示例性實施方案提取數據收集文件數據的方法。
[0011]圖2A描述根據本發明的一個示例性實施方案，數據收集文件的示例性第一部分。
[0012]圖2B描述根據本發明的一個示例性實施方案，數據收集文件的示例性第二部分。
[0013]圖3描述根據一個示例性實施方案，數據收集文件數據的圖。
[0014]圖4描述數據收集文件數據的圖，其中具有根據一個示例性實施方案的合成器組分(components)的覆蓋圖(overlay)。
[0015]圖5描述根據一個示例性實施方案，顯示收率步驟的數據收集文件數據的圖。
[0016]圖6描述根據一個示例性實施方案，一組收率預測和報道的收率。
[0017]圖7A和7B描述根據一個示例性實施方案，數據收集文件數據的圖的一部分。
[0018]圖8描述根據一個示例性實施方案，在最終的純化步驟期間，一系列數據收集文件數據痕跡的圖的一部分。
[0019]圖9A、9B和9C描述根據一個示例性實施方案，來自不同的合成地點的數據收集文件數據的痕跡。
[0020]圖10描述根據一個不例性實施方案,相應于圖9A-C的痕跡的數據表。
[0021]圖11描述根據本發明的一個示例性實施方案，在校準合成器的檢測器后，自動化合成器的活性圖或痕跡。
[0022]結合附圖，由以下詳細描述，本發明的這些和其它實施方案和優點將變得顯而易見，通過舉例來說明本發明的各種示例性實施方案的原理。
[0023]優選實施方案的詳細描述
本領域技術人員容易理解的是，本文描述的本發明的實施方案能寬泛使用和應用。因此，雖然本文關于示例性實施方案詳細描述了本發明，應理解的是，本公開說明和示例性說明實施方案，并且提供示例性實施方案的公開。本公開不旨在解釋為限制本發明的實施方案或另外排除任何其它這樣的實施方案、改寫、變化、修改和等同安排。
[0024]以下描述提供根據本發明的示例性實施方案的不同的構造和特征。這些構造和特征可涉及提供用于含有放射性同位素的放射性藥物和其它化合物或制劑的品質控制的系統和方法。雖然描述了某些命名法和類型的應用或硬件，其它名稱和應用或硬件使用是可能的，并且僅通過非限制性實施例提供命名法。此外，雖然描述了具體的實施方案，這些具體的實施方案意味著示例性和非限制性的，并且應進一步認識到每一個實施方案的特征和功能可以任何組合來組合，這在本領域普通技術人員的能力范圍內。
[0025]各圖描述與示例性實施方案關聯的各種功能和特征。雖然顯示了單一的說明性方框、子系統、裝置或組分，這些說明性方框、子系統、裝置或組分可倍增用于各種應用或不同的應用環境。此外，方框、子系統、裝置或組分可進一步組合成為合并的單元。此外，雖然顯示了特定的結構或類型的方框、子系統、裝置或組分，該結構意味著示例性和非限制性的，因為其它結構能夠替代，以執行所描述的功能。
[0026]本發明的示例性實施方案涉及用于放射性藥物的自動化合成系統，這樣的系統也稱為并且在本文中用作‘合成器’或‘放射合成器’。術語‘自動化的’表示將合成器程序化，以引起在用于生產示蹤劑的放射合成操作中某些步驟的表現。合成系統可生產與PET或SPECT掃描器一起使用的放射性藥物。例如，合成系統可為得自GE Healthcare, Liege^L利時的FASTlab?系統。在本文描述的實施例中使用FASTlab系統意味著示例性和非限制性的。應認識到本文描述的實施方案可與GE Healthcare以外的公司制造的多種合成系統一起使用。應進一步認識到，本文中使用術語“放射性藥物”、“放射性示蹤劑”、“PET示蹤劑”或“SPECT示蹤劑”意味著示例性和非限制性的，并且提及一個術語不排除在所描述的實施方案中替代其它術語。此外，術語“活性檢測器”指在其附近結合到自動化合成器中的檢測儀器，其檢測來自Y來源(例如，發射正電子的同位素)的放射性。這樣的活性檢測器為本領域公知的。
[0027]通過在所用的自動化合成裝置上使活性檢測器歸一化，本發明改進放射性藥物的自動化合成。在合成放射性藥物之前，可進行該歸一化，做法是例如使未受影響的放射性同位素(期望與用于放射性示蹤劑相同的同位素)通過每一個檢測器，隨后考慮在合成運行期間在轉移同位素期間的損失。由于在不同的當地制造/合成地點，對于自動化合成裝置(例如FASTlab合成器)已觀察到性能變化，本發明提供一種用于確保在每一個合成裝置處的合成對于其生產運行都是優化的方法。因此，本發明提供一種使用自動化放射合成器進行放射合成的方法，而且還提供一種校準自動化放射合成器的方法，在每一種情況下，其中所述放射合成器在其上包括一個或多個活性檢測器。 [0028]在使用具有一個或多個可與之相關操作的單獨活性檢測器的自動化放射合成器進行放射合成的本發明的方法中，所述方法包括提供校準用標準，所述校準用標準具有Y輻射的來源，例如發射正電子的同位素，其中所述同位素以限定的時間間隔，在放射合成器的每一個活性檢測器附近，具有已知的活性和已知的時間衰減相關因子二者。記錄得自每一個活性檢測器的活性數據作為在其附近的校準用標準。對于每一個單獨活性檢測器，如下確定相關因子CfCf= (x/y) *z
其中X為校準用標準的已知的活性，y為在特定的單獨活性檢測器處記錄的活性數據，和z為通過校準用標準的時間衰減相關因子限定的衰減。所述方法使用放射合成器合成示蹤劑，其中所述合成包括將為每一個單獨活性檢測器確定的相關因子Cf施用于活性讀數的步驟，通過該步驟合成了作為示蹤劑被檢測的單獨活性檢測器。
[0029]在用于校準具有多個可與之相關操作的單獨活性檢測器的自動化放射合成器的本發明的方法中，所述方法包括提供校準用標準，所述校準用標準具有發射正電子的同位素，其中所述同位素以限定的時間間隔，在放射合成器的每一個活性檢測器附近，具有已知的活性和已知的時間衰減相關因子二者。記錄得自每一個活性檢測器的活性數據作為在其附近的校準用標準。對于每一個單獨活性檢測器，如下確定相關因子Cf:
Cf= (x/y) *z
其中X為校準用標準的已知的活性，y為在特定的單獨活性檢測器處記錄的活性數據，和z為通過校準用標準的時間衰減相關因子限定的衰減。
[0030]本發明意欲使短語“在..的附近”表示將校準用標準置于活性檢測器的檢測范圍內。期望，使校準用標準盡可能靠近的置于每一個活性檢測器。更期望，在合成運行期間，使校準用標準如活性將得到的那樣靠近置于每一個活性檢測器。例如，本發明考慮可使用正常的合成暗盒或專門設計的暗盒進行校準，該專門設計的暗盒僅提供校準自動化合成器上的活性檢測器。當在合成器上活性檢測器的位置固定時，期望在相對于檢測器的位置處提供標準，這樣模仿在合成操作期間合成暗盒將在那里提供它，從而限制相對于檢測器不精確定位標準的幾何學影響。通過說明而不是限制，當校準活性檢測器時，本發明期望使校準用標準的位置適用于活性檢測器的相同附近處，因為在合成器上，在示蹤劑合成操作期間，合成暗盒將提供Y來源，以使得所檢測活性的量與實際值的偏離最小化。
[0031]對于本發明的任一種方法，校準用標準期望包括與正在合成或待合成的放射性藥物中所用的相同的放射性同位素，通過說明而不是限制，包括選自18F、nC、99mTc、67Ga、99M0和123I的放射性同位素。放射性藥物合成器裝配成用于生產特定的放射性藥物，用于與進行SPECT或PET掃描結合使用。期望，所述方法還包括構建數據收集文件的步驟，該文件具有在放射性藥物合成期間，在每一個活性檢測器處，以已知的時間間隔(例如，I秒間隔)記錄的一組數據。本發明提供在單一自動化合成器上相對于彼此校準所有檢測器。因此，在產品的分配以及在合成過程期間的關鍵點，本發明提供更精確的收率計算。
[0032]在本發明的任一種方法中，每一個活性檢測器的相關因子Cf的計算可手動進行并且施用于活性檢測器讀數，雖然期望該計算自動化進行。類似地，對于每一個活性檢測器施用相關因子可手動進行，通過計算校正的活性讀數和/或校正的收率計算，或者通過手動或自動化使相關因子進入控制合成器的計算機。此外，施用相關因子可通過在合成器上裝載的計算機自動化進行。也就是，本發明還考慮提供具有可執行程序的非暫時計算機可讀的存儲介質，用于根據本發明的任一種方法進行計算活性檢測器的相關因子的步驟，使得對于本發明的任一種方法，計算機-可讀的程序代碼的執行引起處理器進行確定放射合成器上的活性檢測器的相關因子的步驟。或者，本發明提供包括計算機-可讀的程序代碼的計算機-可讀的存儲介質，所述代碼包括將相關因子施用于放射合成器的活性檢測器的輸出物的指令，使得計算機-可讀的程序代碼的執行引起處理器進行本發明的合成方法的施用步驟。
[0033]本發明考慮可通過使暗盒與放射合成器連接，來進行校準用標準的提供。這樣的暗盒期望模仿合成器采用的暗盒。通過說明而不是限制，當放射合成器為FASTlab合成器時，該設計模仿FASTlab暗盒的，以包括閥和導管，用于通過其中將校準用標準引導至每一個活性檢測器。期望這樣的暗盒可通過放射合成器操作，其方式與實際的合成暗盒類似。也就是，暗盒包括歧管、導管、接合FASTlab合成器的活塞閥以及注射器泵和運動流體(motive fluid) 口，當通過合成器操作時，其將校準用標準引向每一個活性檢測器。因此，可采用與在放射性藥物中使用的放射性同位素相同的方式，將校準用標準引入暗盒。校準用標準可由回旋加速器遞送，其中可測定其活性和活性衰減特性。例如，可將校準用標準引入暗盒的輸入口，并且在合成器的第一活性檢測器附近引向QMA藥筒。在期望的時間，在通過之后或在每一個活性檢測器附近，還可將校準用標準通過暗盒的輸出口引出暗盒。因此，本發明的暗盒和方法能將校準用標準引向合成裝置的每一個活性檢測器，如在正常的合成操作期間，合成裝置將會做的那樣。
[0034]本發明可按比例調整至所用的實際的合成裝置，并且能夠緊鄰合成裝置的每一個活性檢測器或在其附近引導校準用標準，無論其包括一個還是多個活性檢測器。也就是，通過說明而不是限制，本發明可按比例調整采用具有4、5或6個或更多個活性檢測器的放射合成器。 [0035]在放射性藥物的自動化合成期間，通常產生用于合成運行的數據收集文件。例如，對于在FASTlab系統上運行的每一次放射性藥物合成，產生運行的獨特的log文件。該文件由使用各種傳感器和活性檢測器(其為過程的一部分，例如放射性檢測器)，在合成中，在各個點收集的數據組成。在數據收集文件中的數據可以某些時間間隔收集。例如，在FASTlab系統中，log文件由以下的數據組成:在整個合成期間以I秒間隔收集的數據(其中數據通過最多六個不同的放射性檢測器測量)，以及在FASTlab序列文件中用于可程序化的過程參數(例如，反應器溫度、壓力和注射器位置)的設定值和測量值。應理解的是，可調節數據收集間隔，并且可以除了每秒以外的不同間隔(例如，每5秒或每10秒)測量。對于每一個，數據可由不同的傳感器或放射性檢測器以不同的間隔收集(例如，一個檢測器為每秒，而另一個檢測器為每5秒)。
[0036]在數據收集文件(例如log文件)中的數據當以圖表呈現時，代表用于任何給定的FASTlab合成運行的診斷“指紋”。成功的合成運行的指紋可基于建立的數據來建立。隨后的合成運行可隨后與成功的合成運行的指紋相比較，以比較合成系統的性能。可隨后鑒定在合成過程中的缺陷或問題區域，并且采取適當的行動。例如，可確定距離“良好”或“可接受的”指紋的偏差，并且可鑒定在合成過程中的潛在的問題區域，例如哪一個過程步驟經歷問題或不能執行至預期的標準。使用該技術，還可比較跨越多個地點的合成器過程。作為這樣的比較的一部分，可能需要計算相關或歸一化因素，如以下描述的，使得來自每一個運行的數據能夠移動至共同的基線，以確保在不同的位置在不同的合成器之間精確比較。
[0037]因此，數據收集文件可提供關于每一個合成運行的有價值的信息，并且可用于例如監測在相同運行之間的變化；以看到對合成運行修改的效果；用于檢修；和在PET示蹤劑制造裝配期間作為工具。有用的信息可因此通過分析和關聯數據收集文件數據而得到。例如，品質控制信息(例如，像收率和純度)可由數據收集文件數據提取和分析。通過這樣的分析，可基于該品質控制信息調節放射性藥物合成過程。由于結果可由合成過程本身確定，通過潛在的消除生產后的品質控制測試，該分析過程可簡化品質控制程序。
[0038]除了來自傳感器和活性檢測器(例如放射性檢測器)的信息以外，數據收集文件可含有設定值和真實的或測量值，用于在合成器的序列文件中可程序化的過程參數。例如，FASTlab log文件含有以下可程序化的過程參數的數據的測量:反應器加熱器溫度、氮壓力、真空和注射器位置。因此，來自活性檢測器的信息與在數據收集文件中的過程參數組合使用增加在過程中給定的步驟和作用的有價值的信息。
[0039]根據其它示例性實施方案，使用由數據收集文件得到的活性檢測器讀數，可監測合成器反應性能。然而，如上文所描述的，放射性檢測器測量需要校準和關聯，以考慮位于不同的位置或地點的不同的合成器中讀數的變化。為了進行這樣的校正，校準或歸一化過程用于使過程數據標準化，使得能夠在相同的基線上比較。根據一個示例性實施方案，使用用于合成器的基本序列，其中在不同的放射性檢測器附近，使具有已知量的放射性的樣品通過合成器。隨后基于與已知的放射性量比較的結果，計算每一個檢測器的相關因子，并且在數據分析期間用于監測合成器過程性能。一旦將在不同位置的儀器校準或歸一化，可收集所得到的數據，并且進一步歸一化，以說明在不同位置的變化。這樣做，可有意義地比較從不同的位置收集的數據。該收集的數據可在中心分析并且儲存，以對不同的位置提供各種支持功能，例如檢修和消費者服務。
[0040]在以上過程期間，將樣品通過合成器流體通路，并且在每一個放射性檢測器讀取活性。在該過程期間，當比較各自具有合成器的兩個地點(即，地點A和B)時，數據收集文件可如所預期的顯示在A中的所有檢測器讀數，但是在B中一個檢測器(例如，檢測器5)的讀數低于預期的10%。如果已知檢測器適當起作用并且適當對準，那么推測是存在與引起讀數低的檢測器關聯的系統誤差。在中心數據收集地點，由地點A和B收集數據。中心收集地點使用數據，以使來自在地點B處的檢測器的數據向上歸一化10%，使得在地點A處相同檢測器的數據可與來自地點B的數據相比較。一旦校準，地點A和B繼續進行合成。
[0041]在生產放射性藥物期間，每一個合成器通常產生數據收集文件。實時或在合成運行完成后在一些點將數據收集文件的內容傳送至相同的中心數據收集地點。如果在每一個地點合成相同的放射性藥物，可比較由地點A和B產生的數據。當然，對于地點B的數據，必須向上歸一化，以說明已知其檢測器5讀數低的事實。數據可顯示每一個地點的生產趨勢或問題。例如，數據收集文件數據可顯示存在良好的固相提取(SPE)回收率，但是在地點A處，在合成器中報道的收率低。這些數據可隨后形成用于在地點A處檢修合成器的基礎。當分析數據后，關于在地點A處的問題可得出結論。例如，結論可以是，對于放射性標記步驟或一些其它合成器步驟，存在低收率。
[0042]數據收集文件數據可用于多種用途。示例性非限制性的用途可包括:
? 過程發展，包括在合成器中調整純化過程，包括SPE過程；?堅固性測試:堅固的過程將顯示運行與運行之間很少偏離，由于對于每一個放射性檢測器的數據的圖表表示就像是過程的“指紋”;
?檢修:基于建立的數據，由偏離成功的生產的放射性檢測器的趨勢，在放射性合成中可認出和精確定位問題；
?支持PET示蹤劑制造地點設置；
?確保生產量匹配患者需要(例如，確保生產適當數量的患者劑量)；
?鑒定在各地點放射性檢測器的趨勢，以確定不同合成器的性能；
?鑒定合成器硬件問題；
?鑒定合成器序列文件編程問題；
?簡化的合成后的品質控制；
?提供遠程消費者支持；和 ?數據收集文件(例如，log文件)的歸一化。
[0043]圖1描述根據本發明的一個示例性實施方案，合成和使用PET或SPECT成像劑并且提取數據收集文件數據的方法的流程圖。可執行如圖1所示的方法100，或者通過各種系統、組分和子系統(包括計算機執行系統)之一或組合另外進行。示于圖1的每一個方框(block)代表在示例性方法100中實施的一個或多個過程、方法和/或子路線。
[0044]在方框102，生產放射性同位素。對于PET放射性同位素使用回旋加速器(例如，GE PETtrace 700回旋加速器)或對于SPECT放射性同位素使用發生器(例如，用于生產99mTc),通常生產放射性同位素(例如，18F或11C)。回旋加速器或發生器可位于制造地點或其可位于掃描器附近。與PET或SPECT掃描器就地設置回旋加速器或發生器使得放射性同位素的運送時間最小化。應認識到，雖然在此處提及“PET”和“SPECT”，這樣的實例為示例性，并且提及一個不排除應用于另一個。
[0045]在方框104，使用放射性同位素合成放射性藥物。合成器用于將放射性同位素與放射性配體組合。結果為放射性藥物。合成器可手動操作、半自動化操作或完全自動化操作。例如，GE Healthcare FASTlab系統為完全自動化合成器。合成器通常在“熱室”中操作，以屏蔽操作者免于放射性同位素的放射性。在放射性藥物的合成期間，在過程期間可收集數據。數據相應于在合成過程中在各點的放射性檢測器或傳感器測量值。以各種時間間隔收集數據，并且可電子儲存。數據可輸出或以數據收集文件形式保存。合成器可采用與之配對的暗盒，并且含有各種試劑和其它設備，例如合成放射性藥物所需的注射器泵和小瓶。暗盒可為可除去和一次性的。暗盒可裝配成支持一種或多種放射性藥物的合成。
[0046]在方框106，分配合成的放射性藥物。在收集小瓶中分配放射性藥物的劑量，用于患者給藥和用于QC。批量合成的放射性藥物的樣品可直接在QC系統和/或暗盒中分配用于QC測試。QC測試的系統和方法示于2011年8月22日提交的PCT申請號US11/2011/048564，其內容通過引用而全文結合到本文中。
[0047]在方框108，對放射性藥物樣品進行品質控制檢查。可進行一個或多個QC檢查。這些QC檢查可為自動化 的。QC系統可包括暗盒，該暗盒具有多個組分用于進行測試。暗盒可裝配成用于插入QC系統，以實施QC檢查。QC系統可為獨立的系統或者可與上述合成器集成。從合成器分配放射性藥物劑量。可選擇來自一個或多個分配的小瓶的樣品，用于QC檢查。可將這些樣品輸入至QC系統。或者，QC系統可與合成器連接或偶聯，使得適當的樣品可從合成器直接輸出至QC系統。
[0048]在方框110，將與進行QC測試的樣品相同的生產批次的劑量給予患者。
[0049]在方框112，對接受劑量的患者進行PET或SPECT掃描。
[0050]在方框114，由合成器產生數據收集文件。產生該文件，其含有在放射性藥物合成期間收集的數據。數據收集文件可格式化，并且含有本文描述的數據。或者，可使用文件的其它格式。例如，文件可為例如通過上述GE Healthcare FASTlab系統產生的log文件。本文中使用術語“數據收集文件”或“log文件”意味著示例性和非限制性的，因為存在其它術語可用于這樣的數據收集文件，其具有在放射性藥物過程期間收集的數據。應認識到，在合成過程期間在任何點可產生數據收集文件。
[0051]可以硬拷貝格式產生數據收集文件和/或可電子儲存。例如，數據收集文件可通過與合成器交流偶聯的輸出裝置(例如印刷機)印刷。或者，數據收集文件可以電子格式輸出或儲存。例如，合成器可具有電子顯示器或與用于顯示電子格式的數據收集文件的計算機系統偶聯。數據收集文件可使用電子存儲來電子保存，在合成器內部或外部。例如，合成器可具有固態存儲，為臨時的(例如隨機存取存儲)和/或更永久的(例如快速存儲或硬盤類型存儲)二者。
[0052]還應認識到，合成器可具有輸入裝置，以允許使用者與系統相互作用。這些輸入裝置可與系統交流偶聯。例如，合成器可具有QWERTY類型鍵盤、α數字墊和/或指點輸入裝置。輸入裝置的組合是可能的。合成器可與計算機網絡交流偶聯。例如，合成器可與區域網絡或類似的網絡交流偶聯。通過這樣的網絡連接，合成器可與一個或多個外部計算機、計算機系統和/或服務器 交流偶聯。在一些實施方案中，合成器可與互聯網交流偶聯。合成器可與計算機網絡無線連接或者可通過有線界面連接。合成器可經過計算機網絡傳輸和接受數據。例如，數據收集文件可經過計算機網絡傳輸給另一個計算機系統或服務器。該其它計算機系統或服務器可遠程位于與合成器地理學上分隔的位置。
[0053]此外，合成器可通過計算機執行，使得合成器包括一個或多個計算機處理器、電源、計算機存儲器和軟件。如上所述，合成器可與一個或多個外部計算系統交流偶聯。例如，合成器可通過計算機網絡(有線或無線或二者的組合)與外部計算機系統交流偶聯。外部計算機系統可提供命令，以引起合成器操作以及收集和分析來自數據收集文件的數據。計算機硬件和軟件的該組合能夠使合成器自動化操作和進行某些數據收集、數據分析和執行校正或衍生自數據的因素。
[0054]在方框116，分析數據收集。根據示例性實施方案，如本文描述的分析數據收集文件。作為分析的一部分，某些因素和信息可由數據收集文件搜集。使用這些因素和信息，可改變、修改和/或調整放射性藥物過程。例如，因為指示低收率，數據分析可確定過程不能有效操作。通過非限制性實施例，這可指示反應容器中的問題。可執行修理或修改。這樣的修理或修改可由操作者手動施用，或者基于通過計算機系統頒布的命令，可通過合成器自動化執行。在一些實施方案中，系統可完全自動化，并且無需外部介入來進行分析和對過程執行校正或修改。
[0055]圖2Α和2Β描述根據一個示例性實施方案的數據收集文件。例如，圖2Α和2Β可描述得自FASTlab系統的log文件。圖2A描述數據收集文件的第一部分200A，圖2B描述數據收集文件的第二部分200B。第一和第二部分為數據收集文件的一部分；也就是，可將圖2A和2B放在一起，并排形成示例性數據收集文件。或者，數據收集文件可如所描述的分配，例如分成多個部分。應認識到，數據收集文件可分成比起所示的不同的部分。例如，該數據收集文件可代表含有如方法100所示產生的數據的數據收集文件。
[0056]數據收集文件具有在其下面在每一個數據欄上標記的標題列202，如圖2A和2B所示。在標題列202中的示例性欄標記描述于圖2A和2B。應認識到，在數據收集文件中可含有另外的或較少的欄標記。此外，在每一個欄中描述的數據和數據的格式意味著示例性和非限制性的。這些數據意味著描述在FACBC的示例性放射性藥物合成過程期間收集的數據，其用作非限制性實施例。如圖2A所示，數據點以I秒間隔顯示。每一個數據欄(通過標題列202標記)代表在放射性藥物過程中的點或狀態。顯示從不同的放射性檢測器收集的數據(標記為“活性檢測器N0.N”，其中“N”為檢測器數字)。這些放射性檢測器測量在它們附近的放射性。應認識到本文描述的活性檢測器布置在示例性位置。可使用更多或更少的活性檢測器，并且活性檢測器的布置可關于合成器和暗盒而定制。
[0057]圖3描述根據一個示例性實施方案的數據收集文件數據的圖。圖300代表數據收集文件數據的圖，例如在圖2A和2B的示例性數據收集文件中描述的數據。圖300具有圖標符號302。如可見的，圖300為用于活性檢測器Nos.1、2、4和5的活性檢測器數據的圖。圖300可以測量的活性304相對于經過的時間306繪圖。數據收集文件圖的詳細解釋在下圖4中提供。細節同樣適用于其它數據收集文件圖，例如圖300。[0058]圖4描述圖400，其中具有放射性藥物合成過程的組分的覆蓋圖。如圖標符號402所示，圖400為在三個不同的檢測器處活性的圖。圖400代表在上述圖300中繪制的相同的數據。圖300和400描述在放射性藥物合成過程期間的活性。具體地，通過非限制性實施例，圖300和400描述在Fluciclatide的合成期間得到的數據收集文件。
[0059]示例性放射性藥物合成過程附加在圖400上，如圖4所示。應認識到，雖然該示例性過程關于使用18F生產Fluciclatide來描述，如本領域所理解的，在生產其它放射性藥物中可使用過程和組分的基本要素，具有適當的修改。該過程由純化[18F]開始，例如，通過在回旋加速器中，使用16.5 MeV質子束輻照95%富含18_的水靶，經核反應18O (p，n) 18F得到[18F]。在QMA藥筒404上收集放射性，其中捕獲18F ;除去雜質；隨后在通路406處將18F洗脫至反應容器408中。在反應容器408中，18F首先通過干燥步驟調理，以除去溶劑(包括殘余的水)，因此使得18F更具反應性。接著，在408a處，也在反應容器408中，使用18F標記4-三甲基銨苯甲醛，從而用18F代替4-三甲基銨部分。所得到的4-[18F]苯甲醛(FBA)在通路410處轉移至MCX藥筒412，用于純化FBA，如在412a處所示。FBA在通路414處轉移返回反應容器408，并且在408b處與Fluciclatide前體AH111695綴合，以形成Fluciclatide，如在408c處所示。該反應詳細示于以下流程I。
【權利要求】
1.一種使用自動化放射合成器進行放射合成的方法，所述放射合成器具有多個可操作地與之關聯的單獨活性檢測器，所述方法包括以下步驟: 提供包含Y輻射的來源的校準用標準，所述Y輻射的來源以限定的時間間隔，在放射合成器的每一個活性檢測器附近，具有已知的活性和已知的時間衰減相關因子二者； 記錄得自每一個活性檢測器的活性數據作為在其附近的所述校準用標準； 對于每一個單獨活性檢測器，如下確定相關因子Cf Cf= (x/y) *z 其中X為所述校準用標準的已知的活性，y為在特定的單獨活性檢測器處記錄的活性數據，和z為通過所述校準用標準的時間衰減相關因子限定的衰減；和 使用放射合成器合成示蹤劑，其中所述合成步驟還包括將為每一個單獨活性檢測器確定的相關因子Cf施用于活性讀數的步驟，通過該步驟，合成了作為示蹤劑被檢測的單獨活性檢測器。
2.權利要求1的方法，其中所述Y輻射的來源為發射正電子的同位素。
3.權利要求2的方法，其中所述發射正電子的同位素選自18F、nC、99mTc、67Ga、99M0和12310
4.權利要求1的方法，其中所述放射性藥物合成器裝配成用于生產用于與進行SPECT或PET掃描結合使用的特定放射性藥物。
5.權利要求1的方法，所述方法還包括構建數據收集文件的步驟，所述數據收集文件包含在放射性藥物合成期間，在每一個活性檢測器處，以I秒間隔記錄的一組數據。
6.權利要求1的方法，其中自動化進行每一個活性檢測器的相關因子Cf的計算。
7.權利要求1的方法，其中施用相關因子的步驟通過控制合成器的計算機自動化進行。
8.權利要求1的方法，其中施用相關因子的步驟通過在合成器上裝載的計算機自動化進行。
9.權利要求1的方法，其中提供校準用標準的步驟還包括使暗盒與合成器連接的步驟，所述暗盒包括通過其中將校準用標準引導至每一個活性檢測器的閥和導管，其中所述暗盒可通過放射合成器操作。
10.權利要求9的方法，其中提供校準用標準的步驟還包括將校準用標準引入暗盒的步驟。
11.權利要求10的方法，其中所述將校準用標準引入暗盒的步驟還包括將暗盒的輸入口放置成與所述校準用標準的來源的輸出口流體連通的步驟。
12.權利要求11的方法，其中所述校準用標準的來源為回旋加速器。
13.權利要求1的方法，其中在合成器的第一活性檢測器附近，將所述校準用標準引向QMA藥筒。
14.權利要求1的方法，其中所述合成器包括多于一個活性檢測器。
15.權利要求1的方法，其中所述合成器包括1-5個活性檢測器。
16.權利要求1的方法，其中所述合成器包括至少5個活性檢測器。
17.一種非暫時計算機可讀的存儲介質，所述存儲介質包含計算機可讀的程序代碼，所述代碼包括用于確定在放射合成器上的至少一個活性檢測器的相關因子的指令，其中計算機可讀的程序代碼的執行引起處理器實施權利要求1的施用步驟。
18.權利要求17的非暫時計算機可讀的存儲介質，所述介質還包含計算機可讀的程序代碼，所述代碼包括用于施用為放射合成器上的至少一個活性檢測器確定的相關因子的指令，其中計算機可讀的程序代碼的執行引起處理器實施權利要求1的確定步驟。
19.一種校準自動化放射合成器的方法，所述放射合成器具有多個可與之相關操作的單獨活性檢測器，所述方法包括以下步驟: 提供包含Y輻射的來源的校準用標準，所述Y輻射的來源以限定的時間間隔，在放射合成器的每一個活性檢測器附近，具有已知的活性和已知的時間衰減相關因子二者； 記錄得自每一個活性檢測器的活性數據作為在其附近的所述校準用標準； 對于每一個單獨活性檢測器，如下確定相關因子Cf
Cf= (x/y) *z 其中X為所述校準用標準的已知的活性，y為在特定的單獨活性檢測器處記錄的活性數據，和z為通過所述校準用標準的時間衰減相關因子限定的衰減。
20.權利要求19的方法，其中所述Y來源為發射正電子的同位素。
21.權利要求20的方法，其中所述發射正電子的同位素選自18F、nC、99mTc、67Ga、99M0和12310
22.權利要求19的方法，所述方法還包括通過在其中合成示蹤劑的合成操作期間記錄的每一個單獨活性檢測器，將相關因子施用于活性讀數的步驟。
23.權利要求19的方法，其中所述放射性藥物合成器裝配成用于生產用于與進行SPECT或PET掃描結合使用的特定放射性藥物。
24.權利要求19的方法，所述方法還包括構建數據收集文件的步驟，所述數據收集文件包含在放射性藥物合成期間，在每一個活性檢測器處，以I秒間隔記錄的一組數據。
25.權利要求20的方法，其中所述施用步驟通過控制合成器的計算機自動化進行。
26.權利要求21的方法，其中施用相關因子的步驟通過在合成器上裝載的計算機自動化進行。
27.權利要求19的方法，其中提供校準用標準的步驟還包括使暗盒與合成器連接的步驟，所述暗盒包括通過其中將校準用標準引導至每一個活性檢測器的閥和導管，其中所述暗盒可通過放射合成器操作。
28.權利要求27的方法，其中提供校準用標準的步驟還包括將校準用標準引入暗盒的步驟。
29.權利要求28的方法，其中所述將校準用標準引入暗盒的步驟還包括將暗盒的輸入口放置成與所述校準用標準的來源的輸出口流體連通的步驟。
30.權利要求29的方法，其中所述校準用標準的來源為回旋加速器。
31.權利要求19的方法，其中在合成器的第一活性檢測器附近，將所述校準用標準引向QMA藥筒。
32.權利要求19的方法，其中所述合成器包括多于一個活性檢測器。
33.權利要求19的方法，其中所述合成器包括1-5個活性檢測器。
34.權利要求19的方法，其中所述合成器包括至少6個活性檢測器。
35.一種非暫時計算機可讀的存儲介質，所述存儲介質包含計算機可讀的程序代碼，所述代碼包括用于確定在放射合成器上的至少一個活性檢測器的相關因子的指令，其中計算機可讀的程序代碼的執行引起處理器實施權 利要求19的確定步驟。
【文檔編號】H01L21/67GK103958445SQ201280059332
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年9月28日 優先權日:2011年9月30日
【發明者】T.恩格爾, J.格里格 申請人:通用電氣健康護理有限公司