專利名稱：藥物動力學分析系統及方法
技術領域：
本發明涉及考慮基因多態的影響而分析個體的血藥濃度變化的藥物動力學分析系統及其方法。
背景技術：
人所服藥物一般經過所謂釋放、吸收、分布、代謝、排泄的過程。涉及此過程中藥物濃度在體液中(主要是在血液中)的變化的研究領域稱為藥物動力學(PharmacokineticsPK)。研究人的藥物動力學時，是在用統計學分析臨床試驗所得血藥濃度或尿中排泄量等藥物動力學相關數據的基礎上，根據其結果進行研究。
對臨床試驗所得血藥濃度的數據進行藥物動力學分析時，一般考慮如下兩種情況推測每個被測者(個體)的藥物動力學參數的情況，和推測從中抽出個體的群體的藥物動力學參數的情況。前者的情況，一般所用方法為對每個個體取足夠數量的時間點進行血藥濃度的測定，根據所得數據，推測每個個體的藥物動力學參數，以I期臨床試驗等早期臨床試驗為其代表例。后者的情況是一般被稱作群體藥物動力學分析方法的分析方法。在群體藥物動力學分析方法中，根據各個體的數據，分析從中抽出個體的群體的藥物動力學。
一般來說，涉及藥物動力學的數據在個體間和個體內的變化很大。即使定量給藥，在個體間及個體內的血藥濃度也各不相同。另外，即使調節給藥劑量使血藥濃度相同，其效果和作用也未必相同。作為這種血液中的藥物濃度和藥物的效果及作用在個體間有差異的原因之一，被認為是與上述各種過程相關的基因的作用因個體而不同的緣故。作為人類基因組項目的成果，在藥物動力學領域利用個體的基因信息(基因多態)的方法，作為迄今為止科學解決藥物治療中個體差異問題的有效方法，被寄予的期望越來越高。
用于分析個體的基因多態與疾病發病、藥物副作用的關聯性的有效方法之一有遺傳統計學分析方法。遺傳統計學分析方法是采用統計學研究與特定的表型(有無疾病、藥物有無副作用)有關的基因多態的方法的總稱，是近年來備受注目的方法。
遺傳統計學分析方法分類為連鎖分析方法和采用連鎖不平衡的分析方法。前者是作為孟德爾遺傳定律之例外的利用連鎖的分析方法，后者是作為群體內多個基因多態的非獨立現象的利用連鎖不平衡的分析方法。連鎖分析方法中家族信息是必須的，與此相對，采用連鎖不平衡的分析方法時，家族信息則并非必須的。因此，近年來，采用連鎖不平衡的分析方法得到普及。在采用連鎖不平衡的分析方法中，在表型不同的群體間(疾病群體和正常群體、對藥物的應答群體和非應答群體)比較目標基因多態、或存在連鎖不平衡區域的多個基因多態的組合(haplotype單體型)的頻率，研究特定表型與基因多態或單體型之間的關聯性。
采用連鎖不平衡的分析方法中，一般根據單體型或雙體型(diplotype個體所具有的2個單體型的組合)進行分析。用于根據個體的基因多態數據推測群體的單體型頻率和個體的雙體型的方法迄今為止已有若干提案。代表性的提案例如有采用Excoffier L &Slatkin MMaximum -likelihood estimation of molecularhaplotype frequencies in a diploid population和Mol Biol Evol、Vol.12、pp.921-927、1995所示的EM算法的方法、Stephens M et al.A new statistical method for haplotype reconstruction frompopulation data、Am J Hum Genet、Vol.68、pp.978-989、2001所示的PHASE法等。
如上所述，在藥物動力學領域利用個體基因多態的方法，作為迄今為止科學解決藥物治療中個體差異問題的有效方法，被寄予的期望越來越高。但是，考慮個體的基因多態的影響而進行藥物動力學分析的方法尚未確立。
另外，迄今為止所報道的群體的單體型頻率和個體的雙體型的推測方法為了提高推測精度，需要多個個體(一般為數100～1000個體)的基因多態數據，由臨床試驗等所獲得的個體數一般為數10個個體左右。因此，在藥物動力學分析中獲取更多個體的基因多態數據較為困難，存在群體的單體型頻率和個體的雙體型的推測精度不充分的問題。

發明內容
在此，本發明的目的是提供解決上述課題，考慮個體的基因多態的影響來進行藥物動力學分析的方法，并且提供在進行藥物動力學分析時，即使在可獲取數據的個體數少的情況下也能推測出高精度的單體型頻率和雙體型的方法。
本發明的藥物動力學分析系統及其方法使通過推測個體的雙體型，將藥物動力學參數表現為個體的雙體型的函數以構筑藥物動力學模型，考慮個體的基因多態的影響進行的藥物動力學分析變成可能。另外，根據文獻、經驗性知識等獲知的單體型頻率和個體數的信息，模擬制作個體，采用制成的數據進行個體的雙體型的推測結果的校正，實現推測精度的提高。并且，從構筑的藥物動力學模型中選擇最佳模型，根據所選模型在置信區間內表示藥物濃度時間變化曲線，用戶可自由設定置信區間， 由此使根據需要進行的患者分層(stratifieation)變成可能。
通過本發明的藥物動力學分析方法，使考慮個體的基因多態的影響進行藥物動力學分析變成可能，使詳細研究藥物治療中個體差異問題變成可能。


圖1是藥物動力學分析裝置的裝置構成的一例示意圖。
圖2是藥物動力學分析處理程序的實施方式的一例示意圖。
圖3是包括校正雙體型的推測結果的步驟的藥物動力學分析處理程序的實施方式的一例示意圖。
圖4是藥物動力學分析處理程序的畫面的一例示意圖。
圖5是群體藥物動力學模型設定條件和分層條件的設定畫面的一例示意圖。
圖6是單體型頻率、樣品數、加權系數的設定畫面的一例示意圖。
圖7是基因數據的數據結構的一例示意圖。
圖8是藥物動力學數據和臨床數據的數據結構的一例示意圖。
圖9是雙體型推測步驟的實施方式的一例示意圖。
圖10是雙體型校正步驟的實施方式的一例示意圖。
圖11是表示通過雙體型校正步驟的雙體型推測結果的校正效果的圖。
圖12是藥物動力學模型制作步驟和藥物動力學參數推測步驟的實施方式的一例示意圖。
圖13是診斷支援知識數據庫15的記述例的示意圖。
圖14口服給藥的1-隔室模型的示意圖。
圖15是包括校正雙體型的推測結果的步驟的藥物動力學分析裝置的裝置構成的一例示意圖。
圖16是用于選擇最佳藥物動力學模型的畫面的一例示意圖。
圖17是分層條件充分判定結果的表示畫面的一例示意圖。
具體實施例方式
圖1是本發明的藥物動力學分析裝置的裝置構成的一例示意圖。本發明的藥物動力學分析裝置是以所謂個人計算機等電子計算機為主體而構成。處理裝置1、存儲器2、輸入裝置3、顯示裝置4和外部存儲裝置10由系統總線5連接。外部存儲裝置10內儲存有從臨床試驗等所得的多個個體的藥物濃度數據11、多個個體的基因數據12、多個個體的臨床數據13和進行本發明的藥物動力學分析的藥物動力學分析處理程序14。當然，除此之外，還裝備有用于發揮電子計算機功能所必須的數據庫和處理程序。
藥物動力學分析處理程序14包括多個個體的藥物濃度數據11、基因數據12、獲取臨床數據13的數據獲取裝置(device，以下同)141、根據由數據獲取裝置141獲取的多個個體的基因數據12推測個體的雙體型的雙體型推測裝置142、根據由雙體型推測裝置142推測的個體的雙體型制作藥物動力學模型的藥物動力學模型制作裝置143、根據由數據獲取裝置141獲取的數據和藥物動力學模型制作裝置143制作的藥物動力學模型推測藥物動力學參數的藥物動力學參數推測裝置144、根據藥物動力學模型制作裝置143制作的藥物動力學模型和藥物動力學參數推測裝置144推測的藥物動力學參數計算藥物動力學模型的信息量基準，再根據算出的信息量基準判定藥物動力學模型制作裝置143制作的藥物動力學模型是否最佳，以選擇最佳藥物動力學模型的最佳模型選擇裝置145、根據最佳模型選擇裝置145所選的藥物動力學模型制作藥物濃度的時間變化曲線，分層藥物濃度時間變化曲線的分層裝置146、以及輸出作為分析結果的由分層裝置146制作的藥物濃度時間變化曲線的數據分析結果輸出裝置147。這種程序以存儲于外部存儲裝置中的形式被記載，但也可以通過媒介物輸入到本裝置中。藥物動力學分析處理程序14的實施方式以下用圖2和圖3進行說明。
圖2是利用藥物動力學分析處理程序14的藥物動力學分析的實施方式的一例示意圖。以下說明圖2的各步驟。
數據獲取步驟210通過數據獲取裝置141，獲取多個個體的藥物濃度數據11、基因數據12、臨床數據13。獲取的數據根據后述的圖4說明的設定畫面由用戶指定。
雙體型推測步驟211通過雙體型推測裝置142，根據數據獲取步驟210獲取的多個個體的基因數據12推測個體的雙體型。雙體型推測步驟211的詳情以下用圖9進行說明。
藥物動力學模型制作步驟212通過藥物動力學模型制作裝置143，根據群體藥物動力學模型設定條件21和作為用于進行患者分層的條件的分層條件22，制作藥物動力學模型。群體藥物動力學模型設定條件21和分層條件22根據后述的圖5說明的設定畫面由用戶指定。
藥物動力學參數推測步驟213通過藥物動力學參數推測裝置144，根據數據獲取步驟210獲取的數據和藥物動力學模型制作步驟212制作的藥物動力學模型，進行藥物動力學參數的推測。
藥物動力學模型制作步驟212和藥物動力學參數推測步驟213的詳情以下用圖12進行說明。
信息量基準計算步驟214通過最佳模型選擇裝置145，根據藥物動力學模型制作步驟212制作的藥物動力學模型和藥物動力學參數推測步驟213推測的藥物動力學參數，進行藥物動力學模型的信息量基準的計算。
模型選擇步驟215通過最佳模型選擇裝置145，根據信息量基準計算步驟214計算的信息量基準，判定藥物動力學模型制作步驟212制作的藥物動力學模型是否最佳，選擇最佳藥物動力學模型。
信息量基準計算步驟214和模型選擇步驟215的詳情以下用圖16進行說明。
藥物濃度時間變化曲線制作步驟216通過分層裝置146，根據模型選擇步驟215所選的藥物動力學模型，制作藥物濃度的時間變化曲線。
分層條件充分判定步驟217通過分層裝置146，根據藥物濃度時間變化曲線制作步驟216制作的藥物濃度時間變化曲線，判定是否滿足分層條件22。
分析繼續進行判定步驟218通過分層裝置146，判定是否繼續進行藥物動力學分析。
藥物濃度時間變化曲線制作步驟216、分層條件充分判定步驟217、分析繼續進行判定步驟218的詳情以下進行說明。
分析結果輸出步驟219通過分析結果輸出裝置147，輸出藥物濃度時間變化曲線制作步驟216制作的藥物濃度時間變化曲線的數據作為分析結果23。
圖3是通過根據所獲單體型頻率和個體(樣品)數的信息，利用模擬制成的數據，包括校正雙體型推測結果的步驟的藥物動力學分析處理程序14進行的藥物動力學分析的實施方式的一例示意圖。本實施方式的藥物動力學分析裝置的裝置構成的一個例子如圖15所示。本實施方式的藥物動力學分析裝置的裝置構成如下是在圖1所示的裝置構成中加入根據所獲單體型頻率和個體(樣品)數的信息，利用模擬制成的數據校正雙體型的推測結果的雙體型校正裝置151。如圖3所示，在本實施方式的利用藥物動力學分析處理程序14的藥物動力學分析中，包括圖2所示的各步驟和雙體型校正步驟310，該雙體型校正步驟310是通過雙體型校正裝置151，根據文獻或網絡上公開的數據庫或經驗性知識等獲得的單體型頻率31、樣品數32、表示文獻或經驗性知識重要性的加權系數33，模擬制作數據，通過制成的數據進行雙體型推測結果的校正。單體型頻率31、樣品數32、加權系數33根據后述的圖6說明的設定畫面由用戶指定。
圖4是本發明的藥物動力學分析處理程序14的畫面的一例示意圖。本實施方式的藥物動力學分析處理程序畫面41包括數據輸入部411、分析條件設定按鈕412、雙體型校正條件設定按鈕413、分析實行按鈕414。
在數據輸入部411中，向圖2和圖3的數據獲取步驟210中輸入必要的藥物濃度數據11、基因數據12、臨床數據13。數據輸入部411中，儲存有藥物濃度數據11、基因數據12、臨床數據13，例如輸入文件或數據庫的路徑等。
選擇分析條件設定按鈕412按下時，可以設定圖2和圖3的藥物動力學模型制作步驟212所必須的群體藥物動力學模型設定條件21和分層條件22。群體藥物動力學模型設定條件21和分層條件22的設定畫面以下用圖5進行說明。
選擇雙體型校正條件設定按鈕413按下時，可以設定圖3的雙體型校正步驟310所必須的單體型頻率31、樣品數32、加權系數33。單體型頻率31、樣品數32、加權系數33的設定畫面以下用圖6進行說明。
選擇分析實行按鈕414按下時，通過藥物動力學分析處理程序14開始進行藥物動力學分析。
圖5是圖2和圖3的藥物動力學模型制作步驟212所必須的群體藥物動力學模型設定條件21和分層條件22的設定畫面的一例示意圖。本實施方式的分析條件設定畫面51包括群體藥物動力學模型設定條件輸入部511、藥物動力學參數設定部512、分層條件輸入部513、設定按鈕514。
群體藥物動力學模型設定條件輸入部511中，例如如本實施方式的畫面所示，通過下拉按鈕等選擇藥物動力學分析所用的隔室模型。例如如本實施方式所示，選擇1-隔室、口服給藥的模型時，與所選1-隔室、口服給藥的模型相關的藥物動力學參數與檢驗按鈕等一起由藥物動力學參數設定部512表示。本實施方式中，作為1-隔室、口服給藥的模型相關的藥物動力學參數，表示為吸收速度常數ka、除速度常數ke、分布容積Vd、血藥濃度C。當然，也可以表示為例如清除率CL等的圖5所示以外的藥物動力學參數。藥物動力學參數設定部512中，可以分為固定效果和隨機效應來設定將藥物動力學參數中的哪個參數作為雙體型的函數。在本實施方式中，設定消除系數ke的固定效果作為雙體型的函數。另外，在藥物動力學參數設定部512中，在設定藥物動力學參數的同時，也可以進行誤差模型的設定，例如如本實施方式所示，可以從絕對誤差模型、相對誤差模型、指數誤差模型、混合誤差模型等誤差模型中設定藥物動力學分析所用的誤差模型。本實施方式中，作為誤差模型，選擇相對誤差模型。在分層條件輸入部513中，例如如本實施方式的畫面所示，通過下拉按鈕等選擇用于患者分層的條件。在本實施方式中，在藥物濃度時間變化曲線的90％置信區間不重復的情況(上側的藥物濃度時間變化曲線的90％置信區間的下限與下側的藥物濃度時間變化曲線的90％置信區間的上限不重復的情況)下，作為進行患者分層的條件，設定分層條件22。作為分層條件22，除本實施方式所示以外，例如，可以設定在藥物濃度具有x以上的差時進行分層、在上側的藥物濃度時間變化曲線的95％置信區間的下限和下側的藥物濃度時間變化曲線的95％置信區間的上限的差在y以上時進行分層，也可以進行設定藥物濃度達到危險域和達不到危險域的分層等條件。通過設定按鈕514設定群體藥物動力學模型設定條件。
圖6是圖3的雙體型校正步驟310所必須的單體型頻率31、樣品數32、加權系數33的設定畫面的一例示意圖。本實施方式的雙體型校正條件設定畫面61包括單體型數輸入部611、單體型頻率輸入部612、樣品數·加權系數輸入部613、設定按鈕614。
單體型數輸入部611中，例如如本實施方式的畫面所示，通過下拉按鈕等輸入作為分析對象存在于基因區域的單體型數。例如如本實施方式所示，輸入單體型數3時，輸入各單體型(例如分別命名為H1～H3等)頻率的畫面用單體型頻率輸入部612表示。在樣品數·加權系數輸入部613中，輸入樣品數32和加權系數33，通過設定按鈕614設定雙體型校正條件。用戶根據文獻或網絡上公開的數據庫或經驗性知識等所獲信息，輸入雙體型校正條件。
圖7是本發明的基因數據12的數據結構的一例示意圖。圖7表示每個個體的基因型信息的數據結構的一個例子。圖7的例子中，儲存有作為分析對象的基因區域的X個基因多態(本實施例中全部為SNP多態)的基因型信息，例如，個體人_1顯示多態SNP_1具有2個A等位基因(為多態SNP_1的A等位基因的純合子)、多態SNP_2具有2個G等位基因(為多態SNP_2的G等位基因的純合子)。同樣，個體人_2顯示多態SNP_1具有A等位基因和T等位基因各1個(為多態SNP_1的雜合子)，多態SNP_2具有C等位基因和G等位基因各1個(為多態SNP_2的雜合子)。圖7中顯示有SNP多態的數據的例子，也可以儲存STRP多態等其他基因多態的數據。
圖8是本發明的藥物動力學數據11和臨床數據13的數據結構的一例示意圖。圖8中，顯示了存儲有作為藥物動力學數據的每個個體的藥物的給藥劑量、給藥間隔、經過時間、血藥濃度，作為臨床數據的每個個體的體重的例子。圖8中，顯示了在同一表格中記錄有藥物動力學數據11和臨床數據13的例子，也可以將藥物動力學數據11和臨床數據13分開記錄。
下面，圖2和圖3的雙體型推測步驟211的一例實施方式用圖9進行說明。在本實施方式中，用EM算法推測群體的單體型頻率和個體的雙體型。現在，考慮含有n個個體的樣品群體。在該群體中，考慮連鎖的多個標記位點的單體型，將該群體的頻率設定為F＝(F1、F2、…、FM)。M是可能的單體型的總數。例如，標記位點全部為SNP位點時，以位點數作為L，則M＝2L。將各個體的連鎖的多個標記位點上的基因型的觀察數據設定為G＝(G1、G2、…、Gn)。在多數情況下，Gi為不完全數據。因此，對應Gi的雙體型未必是1個的情況居多。此時，定義可能的雙體型上的后驗概率分布(將之稱為雙體型分布)。對于個體i(i＝1、2、…、n)，將對應Gi的雙體型設定為Dij(j＝1、2、…、mi)。在此，mi相對于Gi是可能的雙體型的數目，mi的最大值是M。根據在圖2和圖3的數據獲取步驟210中通過圖1和圖15的數據獲取裝置141獲取的多個個體的基因數據12(相當于上述的G)，在存儲器2上確保有存儲群體中的可能的M個單體型(分別設定為H1、H2、…、HM)及其頻率F的存儲區域，以及確保有存儲各個體的可能的雙體型Dij及其后驗概率的存儲區域。在圖2和圖3的雙體型推測步驟211中，圖1和圖15的雙體型推測裝置142，對于存儲在存儲器2上的數據，通過以下所示各步驟推測各個體的雙體型。
初始值設定步驟91首先，對可能的M個單體型(分別設定為H1、H2、…、HM)，賦予單體型頻率的初始值F(0)，存儲在存儲區域。單體型頻率的合計為1。各單體型頻率的初始值，例如可以隨機賦予最終使單體型頻率的合計為1，或者可以對可能的M個單體型分別賦予每個為1/M。
然后，對于t＝0、1、2、…，通過以下的雙體型分布計算步驟92～單體型頻率更新步驟96，計算從F(t)到F(t+1)。
雙體型分布計算步驟92各雙體型Dij由2個單體型H1、Hm構成。其中，1≤l≤M、1≤m≤M。賦予群體的單體型頻率F(t)時、Dij所得概率如式(1)所示。
因此，根據基因型的觀察數據Gi的、個體i的雙體型為Dij的后驗概率Pr(Dij|Gi)根據貝葉斯定理，表示為式(2)。
Pr(Dij|Gi)=Pr(Dij)Pr(Gi|Dij)Σk=1miPr(Dik)Pr(Gi|Dik)=Pr(Dij)Σk=1miPr(Dik)---(2)]]>由此計算所有的j(j＝1、2、…、mi)，確定個體i的雙體型分布。將其用于樣品群體的所有個體，存儲在存儲區域中。
似然(likelihood)計算步驟93確定個體的雙體型分布時，可以計算樣品群體中的全部似然。全部的似然是通過結合每個個體的所有雙體型的似然，再結合所有個體的似然，用式(3)表示。在存儲器2上確保有存儲似然的存儲區域，存儲似然。
L(F(t))=Pr(G|F(t))=Πi=1nΣj=1miPr(Dij)---(3)]]>單體型頻率預期值計算步驟94確定個體的雙體型分布時，可以由樣品群體中所有個體的雙體型分布計算群體的單體型頻率的預期值。群體的單體型頻率的預期值表示為式(4)。
E[Fi(t)]=12nΣj=1nΣk=1miPr(Djk|Gj)NDjki---(4)]]>這里，NDjki是雙體型Djk中含有的Hi的數(即0、1、2的任意一個)。
收斂判定步驟95判定全部似然L(F)的值是否收斂。如果滿足L(F(t+1))-L(F(t))＜β，就進行作為收斂的以下的雙體型分布確定步驟97，如果不滿足上式，就要重復以下的經過單體型頻率更新步驟96，返回雙體型分布計算步驟92，直到收斂判定步驟95的操作。這里，β為閥值。β的值例如可以設定10-5等非常小的值。
單體型頻率更新步驟96以F(t+1)＝E[F(t)]來更新F。
雙體型分布確定步驟97以收斂時的E[F]＝F(EM)作為群體中單體型頻率的最似然估計值，以此時的Pr(D|G)作為群體中單體型頻率的最似然估計值，并以此為基礎設定個體的雙體型分布。
接著，圖3的雙體型校正步驟310的一例實施方式用圖10進行說明。本實施方式中，采用EM算法推測群體的單體型頻率和個體的雙體型。在本實施方式中，考慮包含n個個體的樣品群體，群體的單體型頻率F、連鎖的多個標記位點的基因型的觀察數據G、個體i(i＝1、2、…、n)的對應Gi的雙體型Dij(j＝1、2、…、mi)的設定如上所述。本實施方式中，根據在圖3的數據獲取步驟210中通過圖15的數據獲取裝置141獲取的多個個體的基因數據12(相當于上述G)，在存儲器2上確保有存儲群體的可能的M個單體型(分別設定為H1、H2、…、HM)及其頻率F的存儲區域，以及確保有存儲各個體的可能的雙體型Dij及其后驗概率的存儲區域。
雙體型校正條件獲取步驟101獲取由文獻或網絡上公開的數據庫或經驗性知識等獲知的單體型頻率31、樣品數32、表示文獻或經驗性知識重要性的加權系數33的數據。單體型頻率31、樣品數32、加權系數33根據先前圖6說明的設定畫面由用戶指定。
復制數據制作步驟102根據雙體型校正條件獲取步驟101獲取的數據，模擬制作RN個樣品(個體)，使包括2個單體型Hi、Hj(頻率分別設定為F(Hi)、F(Hj))的雙體型頻率的預期值，在i＝j時為F(Hi)2、在i≠j時為2F(Hi)F(Hj)。這里，R是加權系數33、N是樣品數32。
在本實施方式中，將預先所得的(實際觀察所得的)個體的數據稱作原始數據、將通過復制數據制作步驟102模擬制成的個體的數據稱作復制數據。
數據合并步驟103合并原始數據和復制數據。合并數據獲取裝置141獲取的多個個體的基因數據12和復制數據制作步驟102制成的復制數據，作為1個數據。
步驟104～步驟1010分別相當于圖9的初始值設定步驟91～雙體型分布確定步驟97。其中，相對于圖9的在雙體型分布計算步驟92中計算所有個體的雙體型分布，所不同的是，圖10在雙體型分布計算步驟105中只計算原始數據的每個個體的雙體型分布。
圖11是表示雙體型校正步驟310的雙體型推測結果校正效果的圖。曲線的縱軸表示雙體型推測結果的精確度，橫軸表示樣品(個體)數。精確度是通過預先分割雙體型確定的個體的雙體型數據(正解數據)和構成作為正解數據的雙體型的多個標記位點的基因型數據，比較由分割的基因型數據再次推測出的雙體型數據，計算而得的。本發明(提案方法)通過具有雙體型校正步驟310，即使在樣品數少的情況下，也可以獲得比以往方法更高的精確度。
下面，圖2和圖3的藥物動力學模型制作步驟212和藥物動力學參數推測步驟213的一例實施方式用圖12進行說明。圖12所示的實施方式包括隔室模型設定步驟121、藥物動力學參數設定步驟122、似然計算步驟123、參數推測步驟124。圖12的隔室模型設定步驟121和藥物動力學參數設定步驟122對應圖2和圖3的藥物動力學模型制作步驟212，似然計算步驟123和參數推測步驟124對應圖2和圖3的藥物動力學參數推測步驟213。
藥物動力學模型制作步驟212，通過藥物動力學模型制作裝置143，根據先前圖5說明的設定畫面而由用戶指定的群體藥物動力學模型設定條件21和分層條件22，先通過隔室模型設定步驟121設定隔室模型，再通過藥物動力學參數設定步驟122設定藥物動力學參數。本實施方式中，采用圖14所示的口服給藥的1-隔室模型進行藥物動力學分析。在圖14所示的口服給藥的1-隔室模型中，僅經過給藥后時間t時的血藥濃度的推測值C用下式(5)表示。
C=kaDVd(ka-kel){exp(-kelt)-exp(-kat)}---(5)]]>這里，D是給藥劑量、ka是吸收速度常數、kel是消除速度常數、Vd是分布容積。采用口服給藥的1-隔室模型的群體藥物動力學分析說明如下。在此，進行個體i在mi個時間點ti1、…、timi時的血藥濃度的測定，其測定值設定為xi1、…、ximi。匯集所有個體i的藥物動力學參數，表示為向量θi，血藥濃度的測定值xij作為由隔室模型得出的估計值C(θi、tij)加上作為隨機變量的誤差εij而得的值，表示為Xij＝C(θi、tij)+εij。在口服給藥的1-隔室模型的情況下，個體i的藥物動力學參數向量為θi＝(ka(i)、kel(i)、Vd(i))T，將個體i的給藥劑量設定為Di時，僅經過給藥后時間tij時的血藥濃度的推測值用式(6)表示。
C(θi,tij)=ka(i)DiVd(i)(ka(i)-kel(i)){exp(-kel(i)tij)-exp(-ka(i)tij)}---(6)]]>簡便起見，根據誤差為εij平均0、分散σε2的正態分布進行假定時，表示mi個測定時間點ti1、…、timi時的測定值xi1、…、ximi的分布的概率密度函數用式(7)表示。
f(xi1,···,ximi|ka(i),kel(i),Vd(i),σϵ2)]]>=Πj=1mi12πσϵ2exp{-(xij-C(θi,tij))22σϵ2}]]>=Πj=1mi12πσϵ2exp{-{xij-ka(i)DiVd(i)(ka(i)-kd(i)){exp(-kel(i)tij)-exp(-ka(i)tij)}}22σϵ2---(7)]]>簡便起見，作為表示藥物動力學參數的個體間差異的分布，假定如下所示的正態分布。ka(i)～N(μka、σka2)、kel(i)～N(μkel、σkel2)、Vd(i)～N(μVd、σVd2)。
群體參數是未知的，在給予個體i的數據xi1、…、ximi的基礎上，通過將該概率密度函數作為未知的群體參數的函數考慮，個體i的似然函數用下式(8)表示。這里所謂的群體參數是指誤差的分散σε2以及規定群體的藥物動力學參數的分布的μka、σka2、μkel、σkel2、μVd、σVd2。
Li(μka,σka2,μkel,σkel2,μVd,σVd2,σϵ2)]]>=∫∫∫[Πj=1mi12πσϵ2exp{-xij-ka(i)DiVd(i)(ka(i)-kel(i)){exp(-kel(i)tij)-exp(-ka(i)tij)}}22σϵ2]]>×12πσka2exp{-(ka(i)-μka)22σka2}]]>×12πσkel2exp{-(kel(i)-μkel)22σkel2}]]>×12πσVd2exp{-(Vd(i)-μVd)22σVd2}]dka(i)dkel(i)dVd(i)---(8)]]>將全部的個體數設定為n、將各自的mi個時間點ti1、…、timi時的測定值設定為xi1、…、ximi時，對所有數據的對數似然函數用式(9)表示。
l(μka,σka2,μkel,σkel2,μVd,σVd2,σϵ2)]]>=logΠi=1nLi(μka,σka2,μkel,μVd,σVd2,σϵ2)---(9)]]>在群體藥物動力學分析中，推測使該對數似然函數變成最大的群體參數μka、σka2、μke1、σkel2、μvd、σVd2、σε2。群體藥物動力學分析所用的分析模型是包括群體參數的平均值μka、μkel和μVd的固定效果、以及平均值為0的σka2、σkel2、σVd2和σε2的隨機效應的混合效果模型。
藥物動力學模型制作步驟212通過以下2個步驟制成藥物動力學模型。
隔室模型設定步驟121按照先前圖5說明的設定畫面由用戶指定的群體藥物動力學模型設定條件21，根據式(5)，設定口服給藥的1-隔室模型。
藥物動力學參數設定步驟122按照先前圖5說明的設定畫面由用戶指定的群體藥物動力學模型設定條件21，設定藥物動力學參數。在本實施方式中，將群體參數μka、μkel和μVd表現為個體的雙體型的函數，通過考慮混合效果模型的固定效果，構筑群體藥物動力學分析模型。簡便起見，在本實施方式中，以藥物的消除僅通過酶代謝進行，且以μkel的值依賴于個體的雙體型。混合效果模型的固定效果和隨機效應分別以式(10)和式(11)來設定。
μkel=θ1D1θ2D2θ3D3θ4D4D1=1,D2=D3=D4=0(H1/H1)D2=1,D1=D3=D4=0(H1/H2,/H1/H3)D3=1,D1=D2=D4=0(H2/H2,H2/H3)D4=1,D1=D2=D3=0(H3/H3)---(10)]]>ka=μka(1+ηks),ηka~N(0,σηka2)]]>kel=μkel(1+ηkek),ηkel~N(0,σηkel2).]]>Vd=μVd(1+ηVd),ηVd~N(0,σηVd2)]]>C=μC(1+ϵ),ϵ~N(0,σϵ2)---(11)]]>這里，Hi(i＝1、2、3)是單體型，Hi/Hj(i＝1、2、3，j＝1、2、3)是包括單體型Hi和Hj的雙體型。在本實施方式中，考慮3個單體型來設定每個雙體型的μke1的固定效果。
藥物動力學參數推測步驟213，通過藥物動力學參數推測裝置144進行，先通過似然計算步驟123計算似然，再通過參數推測步驟124推測藥物動力學參數。似然計算步驟123和參數推測步驟124在下面進行說明。
似然計算步驟123根據在圖2和圖3的數據獲取步驟210中通過圖1和圖15的數據獲取裝置141獲取的多個個體的藥物濃度數據11和臨床數據13(相當于上述的D，(ti1、…、timi)和(xi1、…、ximi))，以及根據在圖2和圖3的雙體型推測步驟211中通過圖1和圖15的雙體型推測裝置142推測的雙體型數據(相當于上述的Hi和Hj)，在存儲器2上確保有存儲由式(8)計算的各個體的似然的存儲區域。接著，通過式(8)計算各個體的似然，存儲在存儲器中。然后，在存儲器2上確保有存儲由式(9)計算的所有數據的對數似然的存儲區域，根據式(9)計算所有數據的對數似然，存儲在存儲區域中。
參數推測步驟124推測使由似然計算步驟123計算的對數似然最大的參數，采用推測出的參數作為群體的藥物動力學參數。參數推測可以采用最似然法、EM算法等方法。
接著，對圖2和圖3的信息量基準計算步驟214的一例實施方式進行說明。本實施方式中，信息量基準采用赤池信息量基準(AkaikeInformation CriterionAIC)，但也可以采用其他信息量基準。AIC可以采用模型的最大對數似然和模型的自由參數數，通過-2*(模型的最大對數似然)+2*(模型的自由參數數)進行計算。在信息量基準計算步驟214中，通過最佳模型選擇裝置145，根據藥物動力學模型制作步驟212制作的藥物動力學模型和藥物動力學參數推測步驟213推測的藥物動力學參數，計算藥物動力學模型的AIC。AIC由圖12的似然計算步驟123和參數推測步驟124計算，由最大對數似然和藥物動力學參數，采用先前所述公式計算。
圖16是在模型選擇步驟215中，通過最佳模型選擇裝置145選擇最佳藥物動力學模型的畫面的一例示意圖。圖16的上部所示的最佳模型選擇畫面161包括信息量基準表示部1611和分層實行按鈕1612。
信息量基準表示部1611中，顯示由藥物動力學模型制作步驟212中的藥物動力學模型制作裝置143制成的各模型的AIC的計算結果，通過分類按鈕16112，將AIC的結果按升序或降序進行分類。
按下模型詳情按鈕16113，顯示出圖16下部所示的模型詳情表示畫面162，可以知道所選模型的詳情。模型詳情表示畫面162包括模型詳情表示部1621。
用戶根據AIC的計算結果選擇最佳模型，檢驗選擇模型檢驗方框16111，按下分層實行按鈕1612，開始通過分層裝置146進行的分層。本實施方式中示出了用戶應用最佳模型選擇畫面161選擇最佳模型的例子，但也可以不進行與用戶對話的處理而用最佳模型選擇裝置145自動選擇使AIC最小化的模型，通過分層裝置146開始分層。
以下，對圖2和圖3的藥物濃度時間變化曲線制作步驟216、分層條件充分判定步驟217、分析繼續進行判定步驟218進行說明。
藥物濃度時間變化曲線制作步驟216，根據在圖2和圖3的模型選擇步驟215中通過最佳模型選擇裝置145選擇的最佳藥物動力學模型，制作藥物濃度時間變化曲線。通過分層條件充分判定步驟217判定制成的藥物濃度時間變化曲線是否滿足根據先前圖5說明的設定畫面由用戶指定的分層條件22。
在分層條件充分判定步驟217中，通過分層裝置146，根據藥物濃度時間變化曲線制作步驟216制作的藥物濃度時間變化曲線，判定是否滿足分層條件22的結果，當滿足分層條件22時，繼續進行分析結果輸出步驟219，通過分析結果輸出裝置147輸出分析結果23。另外，在分層條件充分判定步驟217中，通過分層裝置146，根據藥物濃度時間變化曲線制作步驟216制作的藥物濃度時間變化曲線，判定是否滿足分層條件22的結果，當不滿足分層條件22時，作為分析繼續進行判定步驟218，表示為例如圖17所示的分層條件充分判定結果畫面171。分層條件充分判定結果畫面171包括分層條件充分判定結果表示部1711。按下“是”的按鈕時，返回圖2和圖3的藥物動力學模型制作步驟212，繼續進行藥物動力學分析。按下“否”的按鈕時結束藥物動力學分析。
圖13是由圖2和圖3的分析結果輸出步驟219輸出的分析結果23的畫面的一例示意圖。本實施方式的藥物動力學推測結果輸出畫面131包括藥物濃度時間變化曲線表示部1311和置信區間設定棒1312。
在藥物濃度時間變化曲線表示部1311中，顯示圖2和圖3的藥物濃度時間變化曲線制作步驟216制成的藥物濃度時間變化曲線的數據。例如本實施方式的畫面的例子中，示出了具有H1/H1的雙體型的個體、具有H1/H2或H1/H3的雙體型的個體、具有H2/H2或H2/H3的雙體型的個體、具有H3/H3的雙體型的個體的4個個體的群體的藥物濃度時間變化曲線的曲線圖，曲線的縱軸表示血藥濃度、橫軸表示穩態的經過時間。各自的藥物濃度時間變化曲線與置信區間一起示出。
置信區間設定棒1312設定藥物濃度時間變化曲線表示部1311顯示的藥物濃度時間變化曲線的置信區間。上限為100％、下限為0％。例如在本實施方式的畫面的例子中，將置信區間設定棒1312設定在90％，由此，藥物濃度時間變化曲線(粗線)在90％置信區間的上限和下限(細線)與藥物濃度時間變化曲線表示部1311一起顯示。
通過由用戶自由設定作為分析結果所顯示的藥物濃度時間變化曲線的置信區間，用戶就可以得到用于根據需要進行的患者分層的信息。
權利要求
1.藥物動力學分析處理系統，包括輸入裝置、存儲藥物濃度數據、基因數據、臨床數據的數據庫、根據上述輸入裝置輸入的信息，由上述數據庫獲取上述藥物濃度數據、基因數據、臨床數據的數據獲取裝置、根據上述數據獲取裝置獲取的多個個體的上述基因數據，推測上述個體的雙體型的雙體型推測裝置、根據上述雙體型推測裝置推測的雙體型，制作藥物動力學模型的藥物動力學模型制作裝置、根據上述數據獲取裝置獲取的數據和上述藥物動力學模型制作裝置制成的藥物動力學模型，推測藥物動力學參數的藥物動力學參數推測裝置、根據上述藥物動力學模型制作裝置制成的藥物動力學模型和藥物動力學參數推測裝置推測的藥物動力學參數，計算藥物動力學模型的信息量基準，根據算出的信息量基準，判定藥物動力學模型制作裝置制成的藥物動力學模型是否最佳，選擇最佳藥物動力學模型的最佳模型選擇裝置、根據上述最佳模型選擇裝置選擇的藥物動力學模型，制作藥物濃度的時間變化曲線，分層藥物濃度時間變化曲線的分層裝置、和輸出由上述分層裝置制成的藥物濃度時間變化曲線的數據作為分析結果的輸出裝置。
2.權利要求1所述的藥物動力學分析處理系統，還包括校正雙體型推測裝置推測的雙體型的雙體型校正裝置，上述雙體型校正裝置根據通過上述輸入裝置設定的雙體型校正條件的單體型頻率、樣品數、加權系數，作成復制數據，根據所作成的復制數據，校正上述雙體型推測結果。
3.權利要求2所述的藥物動力學分析處理系統，其中，合并上述復制數據和作為預先獲取的個體數據的原始數據，計算上述原始數據的個體的雙體型分布，校正上述雙體型推測結果。
4.權利要求1所述的藥物動力學分析處理系統，其中，上述雙體型推測裝置，根據獲取的上述多個個體的基因數據，抽出群體的可能的單體型個數及其頻率、以及各個體的可能的雙體型及其后驗概率，賦予單體型個數的單體型頻率的初始值，計算全部個體的雙體型分布，采用算出的全部個體的雙體型分布，計算全部樣品的似然和單體型頻率預期值，判定上述全部樣品的似然值是否收斂，推測個體的雙體型作為收斂后的時間點的群體的單體型頻率的最似然推測值。
5.權利要求1所述的藥物動力學分析處理系統，其中，上述輸入裝置具有設定群體藥物動力學模型設定條件和分層條件的裝置，上述藥物動力學模型制作裝置根據設定的上述群體藥物動力學模型和分層條件，制作藥物動力學模型。
6.權利要求5所述的藥物動力學分析處理系統，還包括設定藥物動力學參數的裝置，上述藥物動力學模型制作裝置根據設定的藥物動力學參數，制作藥物動力學模型。
7.權利要求1所述的藥物動力學分析處理系統，上述藥物動力學參數推測裝置，根據上述數據獲取裝置獲取的多個個體的藥物濃度數據和臨床數據、以及上述雙體型推測裝置推測的雙體型數據，計算各個體的似然，由算出的上述各個體的似然計算所有數據的對數似然，推測使算出的上述對數似然最大化的參數，采用推測的參數作為群體的藥物動力學參數。
8.權利要求1所述的藥物動力學分析處理系統，其中，上述輸出裝置同時顯示出上述藥物濃度時間變化曲線的數據和置信區間。
9.藥物動力學分析處理方法，包括根據通過輸入裝置輸入的信息，從儲存藥物濃度數據、基因數據、臨床數據的數據庫中獲取上述藥物濃度數據、基因數據、臨床數據的工序、根據獲取的多個個體的上述基因數據，推測上述個體的雙體型的雙體型推測工序、根據推測的上述雙體型，制作藥物動力學模型的藥物動力學模型制作工序、根據獲取的數據和制成的上述藥物動力學模型，推測藥物動力學參數的藥物動力學參數推測工序、根據制成的上述藥物動力學模型和推測的上述藥物動力學參數，計算藥物動力學模型的信息量基準，根據算出的信息量基準，判定上述藥物動力學模型是否最佳，來選擇最佳藥物動力學模型的最佳模型選擇工序、根據所選上述藥物動力學模型，制作藥物濃度的時間變化曲線，分層藥物濃度時間變化曲線的分層工序、和輸出上述藥物濃度時間變化曲線的數據作為分析結果的工序。
全文摘要
本發明提供用于考慮個體的基因多態的影響來進行藥物動力學分析的系統及其方法，以及提供即使在進行藥物動力學分析時可獲得數據的個體數少的情況下，也可以實現高精度的單體型頻率推測和雙體型推測的系統和方法。本發明通過雙體型推測步驟211推測個體的雙體型，通過將藥物動力學模型制作步驟212所得藥物動力學參數表現為個體的雙體型的函數，由此構筑藥物動力學模型，通過藥物動力學參數推測步驟213推測藥物動力學參數。通過雙體型校正步驟310校正個體的雙體型的推測結果，實現推測精度的提高。
文檔編號G06Q50/00GK101049260SQ20071008509
公開日2007年10月10日 申請日期2007年2月28日 優先權日2006年4月6日
發明者齋藤聰, 谷川浩司, 吉川惠美子 申請人:株式會社日立制作所