專利名稱：阿扎那韋用于改良通過ugt1a1代謝的藥物的藥物動力學的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及改良通過UDP葡糖醛酰-轉移酶同工型1A1(UGT1A1)進行新陳代謝的口服給藥藥物的藥物動力學的方法，其中所述藥物結合阿扎那韋(atazanavir)給藥。本發明還涉及抑制HIV整合酶、治療和預防HIV感染和治療、預防和延遲AIDS發作的方法，其中所述方法涉及口服給藥通過UGT1A1進行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑協同阿扎那韋。
背景技術：
UDP-葡糖醛酰轉移酶(UGTs)是催化內源性和生物體內異物化學物質葡糖醛酸化的酶家族；即，UGTs催化葡糖醛酸基由輔因子尿苷二磷酸-葡糖醛酸向基質上的傳送。該傳送通常是對親核O、N或者S雜原子進行的。基質包括已經通過相I反應(例如，P450依賴的氧化代謝)得到官能化的生物體內異物以及內源性化合物，比如膽紅素、甾體激素和甲狀腺激素。雖然通常將葡糖醛酸化分為相II代謝(在P450依賴的氧化代謝后存在的階段)，但是，許多化合物并不需要事先氧化，因為它們已經具有可以進行葡糖醛酸化的官能團。如果基質的分子量低(小于約250克)，那么葡糖醛酸化的產品就排泄在尿中，同時分子量較大的葡糖醛酸化的基質排泄在膽汁中。
UGTs在數種重要的代謝功能中起著關鍵作用，所述代謝功能比如藥物(例如，非甾族抗炎藥物、阿片樣物質、抗組胺劑、抗精神病藥和抗抑郁藥)排除；環境污染物(比如苯并(a)芘)的排毒；雄激素、雌激素、孕酮和類視黃醇的激素水平調整；和亞鐵血紅素降解產物膽紅素的排除。
UGTs位于肝、腎、腸管、皮膚、腦、脾臟和鼻粘膜的微粒體中，在此它們同細胞色素P450酶和含黃素單加氧酶位于內質網膜的同一側；并且由此它們得到了理想定位，從而促進相I藥物代謝的進行。在藥物代謝中涉及的UGTs通過兩個基因家族(UGT1和UGT2)進行編碼。在大多數生物體內異物進行代謝的人類肝中表達的UGT1家族的成員包括UGT 1A1、1A3、1A4、1A6和1A9。UDP葡糖醛酸基轉移酶同工型1A1(UGT1A1)催化膽紅素的葡糖醛酸化作用。
一些口服給藥的藥物，包括某些HIV整合酶抑制劑，都通過UGT1A1直接進行新陳代謝，這會產生不利的藥物動力學和需要比所需或者合意劑量更頻繁和/或更高的劑量。頻繁劑量給藥(例如，每天三次或者更多次劑量給藥)的需要會導致患者有意或者無意不服從于藥物制度。更高劑量的應用會導致不良反應和/或毒性作用的升高。所述藥物與抑制UGT1A1代謝的試劑的給藥可以改良該藥物的藥物動力學，這可以使得劑量頻率得到降低。由共同給藥UGT1A1抑制劑所產生的改良的藥物動力學還可以允許使用較低的劑量，這可以降低或者消除不良反應和毒性作用的發生和/或嚴重程度。據此，需要發現可以改良通過UGT1A1進行新陳代謝的藥物的藥物動力學。
以下參考文獻為有意義的相關
背景技術：
US 2003/0215462 A1公開了通過共同給藥所述化合物與UDP葡糖醛酸基轉移酶抑制劑而增強某些口服給藥的藥物化合物的生物利用度的方法。
WO 03/35076和相應的US 2005/0075356各自公開了某些作為HIV整合酶抑制劑的5，6-二羥基嘧啶-4-羧酰胺，和WO 03/35077和相應的US2005/0025774各自公開了某些為HIV整合酶抑制劑的N-取代5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-羧酰胺。這些參考文獻各自都公開了其中描述的羧酰胺化合物協同一種或者多種用于治療HIV感染或者AIDS的試劑的用途，其中阿扎那韋包括在適宜的試劑名單中。
WO 2004/058756公開了某些為HIV整合酶抑制劑的羥基-四氫吡啶并嘧啶酮羧酰胺和相關羧酰胺。該參考文獻還公開了其中所述羧酰胺化合物協同一種或者多種用于治療HIV感染或者AIDS的試劑的用途，并且指出所述適宜的試劑包括在WO 02/30930中表格中所列舉的那些試劑，其中所述表格包括阿扎那韋。
WO 2005/087768公開了某些作為HIV整合酶抑制劑的羥基多氫-2，6-二氮雜萘二酮化合物。該參考文獻還公開了所述化合物協同一種或者多種用于治療HIV感染或者AIDS的試劑的用途，并且指出阿扎那韋包括在適宜的試劑中。
發明概述現已發現，阿扎那韋與通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物的共同給藥可以改良所述藥物的藥物動力學。更特別而言，本發明包括改良通過UGT1A1直接進行新稱代謝的口服給藥藥物的藥物動力學的方法，所述方法包括口服給藥需要所述藥物治療的哺乳動物(特別是人類)有效量的所述藥物或者其藥學上可接受的鹽和阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽的組合物。
根據下述說明書、實施例以及附屬權利要求，本發明的多種實施方案、方面和特征將得到進一步描述或者將顯得明確。
附圖簡述

圖1是如實施例2制備的化合物A的鉀鹽的X射線粉末衍射圖案。
圖2是如實施例2所制備的化合物A的鉀鹽的DSC曲線。
發明詳述本發明涉及口服給藥有效量的通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物和阿扎那韋的組合物。應當理解，所述藥物和阿扎那韋可以單獨或者一起給藥。當單獨給藥時，它們可以同時給藥或者在不同時間給藥(例如，交替給藥)。當一起給藥時，它們可以分離的組合物進行給藥，所述組合物可以包裝在一起或者分別包裝，或者它們可以作為單一組合物進行給藥。
適用于本發明的藥物是UGT1A1-介導的代謝作用顯著的那些化合物。在上下文中，“顯著”是指至少約20％的口服給藥藥物通過UGT1A1直接進行新陳代謝。特別適用于本發明方法中的的藥物是在口服給藥之后代謝的主要途徑是通過UGT1A1進行直接代謝的藥物。在此，術語“直接代謝”及其變形(例如，“直接代謝的”)是指涉及藥物的直接葡糖醛酸化作用的代謝；即，基本上不存在先前的藥物相I-型氧化。
阿扎那韋(還定義為BMS-232632)是有效用于治療HIV感染的HIV-1蛋白酶的氮雜肽抑制劑。阿扎那韋具有以下結構式 并且其化學名稱為[3S-(3R*，8’R*，9’R*，12R*)]-3，12-二(1，1-二甲基乙基)-8-羥基-4，11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯甲基]-2，5，6，10，13-五氮雜十四碳二]酸二甲酯。阿扎那韋硫酸鹽已經被批準用于治療HIV感染，以商品名為REYATAZTM(Bristol-Myers Squibb)的膠囊形式銷售。阿扎那韋公開在US 5849911中和阿扎那韋硫酸鹽公開在US 6087383中。2004版的Physician’s Desk Reference(參見p.1082)公開，阿扎那韋是UDP-葡糖醛酸基轉移酶同工型1A1(UGT1A1)的抑制劑。
在此，藥物的藥物動力學(PK)改進是指，同通過給藥不存在阿扎那韋的藥物而獲得的相應值相比，由于共同給藥所述藥物與阿扎那韋而導致一種或者多種以下PK參數的增加峰值血漿濃度(Cmax)、槽血漿濃度(Cmin)、由血漿濃度與時間曲線下的面積測定的血流中藥物量(AUC0-最后，其中“最后”是指最后取樣的時間，例如，24小時)和半衰期(T1/2)。
所述藥物和阿扎那韋可以各自獨立并且交互地以藥學上可接受的鹽的形式進行給藥。術語“藥學上可接受的鹽”在此是指具有母體試劑的效力并且不是生物學或者其它方面不期望的鹽的鹽(例如，既不會使其受者中毒也不會對其受者有其它害處)。適宜的鹽包括酸加成鹽，其可以通過，例如，將母體化合物溶液與藥學上可接受的酸(比如氫氯酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或者苯甲酸)溶液混合而得到形成。如果所述藥物帶有酸性部分(例如，COOH或者酚基)，那么其藥學上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽(例如，鈉或者鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如，鈣或者鎂鹽)和與適宜的有機配體形成的鹽(比如，季銨鹽)。優選阿扎那韋的鹽形式是阿扎那韋硫酸鹽，其公開于US 6087383中。
除非另有說明，在此涉及的藥物的量和/或阿扎那韋的量是指它們的游離、非鹽形式的量。
涉及用于本發明中的組合物的術語“有效量”是指以適于引起對所述藥物的生物或者藥物響應的量給藥所述UGT1A1-新陳代謝的藥物和阿扎那韋，該量由研究人員、醫療醫生或者其他臨床醫生進行探索。該有效量是指“治療有效量”；即，以導致通過所述藥物進行治療的疾病或者病癥的癥狀得到減輕的量共同給藥所述UGT1A1-新陳代謝的藥物和阿扎那韋。該有效量還指“預防有效量”；即，以導致通過所述藥物進行預防的疾病或者病癥的癥狀得到預防的量共同給藥所述UGT1A1-新陳代謝的藥物和阿扎那韋。在此，該術語還包括足以抑制酶(例如，HIV整合酶)并且由此引起所尋求的響應的活性化合物的量(即，“抑制有效量”)。
在本發明中，所述藥物和阿扎那韋可以以任何比例進行共同給藥，條件是對所述藥物的期望生物或者藥物響應能夠得到實現。例如，所述藥物可以以單獨給藥時將不會實現期望的響應(例如，藥物的不能令人滿意的PK值和/或導致幾乎沒有效力的不能令人滿意的藥物循環水平)，但是由于與阿扎那韋共同給藥而可以實現期望響應的量進行共同給藥。再例如，所述藥物可以以單獨給藥時將實現適宜的響應(例如，實現效力的PK值和/或循環水平)，但是由于與阿扎那韋共同給藥而更為有效(即，更高的PK值(比如更高的AUC0-last和/或更高的Cmin或者更高的循環水平)的量進行共同給藥。
本發明的第一實施方案是如最初所述(即，如發明概述中所述)的改良通過UGT1A1直接進行新陳代謝的口服給藥藥物的PK的方法，其中相對于給藥不存在阿扎那韋的藥物的藥物動力學，阿扎那韋以足以改良所述藥物的藥物動力學至少約10％的量組合給藥(例如，AUC0-last或者Cmin或者Cmax或者T1/2或者其組合改進10％)。
本發明的第二實施方案是如以上最初所述或者如先前實施方案中所述改良PK的方法，其中需要用所述藥物進行治療的哺乳動物是人類。
本發明的第三實施方案是如以上最初所述或者如第一實施方案中所述的改良PK的方法，其中需要用所述藥物進行治療的哺乳動物是人類，和通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物選自依澤替米貝(ezetimibe)、雷洛昔芬(raloxifene)、雌二醇(estradiol)及其藥學上可接受的鹽。依澤替米貝選擇性抑制膽固醇的腸吸收并且是ZETIATM片劑(可以得自于Merck-Schering Plough Pharmaceuticals)中的活性成分。依澤替米貝和辛伐他汀是VYTORINTM片劑(可以得自于Merck-Schering Plough Pharmaceuticals)中的活性成分。依澤替米貝公開于US 5846966和US再頒37721中。雷洛昔芬是選擇性的雌激素受體調節劑。雷洛昔芬鹽酸鹽是EVISTA片劑(可以得自于Eli Lilly)中的活性成分，所述EVISTATM片劑指定用于治療和預防絕經后女性的骨質疏松癥。雷洛昔芬公開于US 6458811中。雌二醇是批準用于治療多種疾病和癥狀的數種產品的活性成分，所述疾病和癥狀比如vuval和陰道萎縮、骨質疏松癥和晚期前列腺癌癥。
本發明的第四實施方案是如以上最初所述或者如第一或第二實施方案中所述的改良PK的方法，其中通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物是HIV整合酶抑制劑。
本發明的第五實施方案是如以上最初所述或者如第一或第二實施方案中所述的改良PK的方法，其中通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物是式I化合物或者其藥學上可接受的鹽 其中R1是被以下基團取代的C1-6烷基(1)N(RA)-C(＝O)-N(RC)RD，(2)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(RC)RD，(3)N(RA)SO2RB，(4)N(RA)SO2N(RC)RD，
(5)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2RB，(6)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2N(RC)RD，(7)N(RA)C(＝O)C(＝O)N(RC)RD，(8)N(RA)-C(＝O)-HetA，(9)N(RA)C(＝O)C(＝O)-HetA，或者(10)HetB；R2為-C1-6烷基；或者R1和R2連接在一起，從而使得所述式I化合物為式II化合物 R3為-H或者-C1-6烷基；R4是被芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基，其任選被1～4個各自獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-OH，-C1-4烷基，-C1-4烷基-ORA，-C1-4鹵代烷基，-O-C1-4烷基，-O-C1-4鹵代烷基，-CN，-NO2，-N(RA)RB，-C1-4烷基-N(RA)RB，-C(＝O)N(RA)RB，-C(＝O)RA，-CO2RA，-C1-4烷基-CO2RA，-OCO2RA，-SRA，-S(＝O)RA，-SO2RA，-N(RA)SO2RB，-SO2N(RA)RB，-N(RA)C(＝O)RB，-N(RA)CO2RB，-C1-4烷基-N(RA)CO2RB，連接在兩個相鄰環碳原子上的亞甲基二氧基、苯基或者-C1-4烷基-苯基；R5為
(1)N(RA)-C(＝O)-N(RC)RD，(2)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(RC)RD，(3)N(RA)SO2RB，(4)N(RA)SO2N(RC)RD，(5)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2RB，(6)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2N(RC)RD，(7)N(RA)C(＝O)C(＝O)N(RC)RD，(8)N(RA)-C(＝O)-HetA，或者(9)N(RA)C(＝O)C(＝O)-HetA；R6為-H或者-C1-6烷基；n是等于1或者2的整數；RA各自獨立地為-H或者-C1-6烷基；RB各自獨立地為-H或者-C1-6烷基；RC和RD各自獨立地為H或者C1-6烷基，或者它們與它們連接的氮原子合起來形成飽和5-或者6-元雜環，除了連接在RC和RD上的氮原子之外，所述雜環任選含有選自N、O和S的雜原子，其中S任選被氧化為S(O)或者S(O)2，和其中所述飽和雜環任選被1個或者2個C1-6烷基取代；HetA是含有1～4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或者6-元雜芳環，其中所述雜芳環任選被1個或者2個各自獨立地為-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-OC1-4鹵代烷基或者-CO2RA的取代基取代；和HetB是含有1～4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5～7-元飽和雜環，其中各個S任選被氧化成S(O)或者S(O)2，和所述雜環任選被1～3個各自獨立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4氟代烷基、-C(O)C1-4烷基或者被OH取代的-C1-4烷基的取代基取代。
在先前實施方案的一方面中，在式I化合物中，R2為甲基；R3為H；和R4為CH2-苯基，其中苯基任選被1或者2個各自獨立地為溴、氯、氟、CH3、CF3、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、SCH3、SO2CH3或者SO2N(CH3)2的取代基取代；和所有其它變量如上所定義。在此方面的一個特征中，R4為4-氟芐基、3，4-二氯芐基、3-氯-4-氟芐基或者4-氟-3-甲基芐基。在此方面的另一特征中，R4為4-氟芐基。
在此使用的術語“烷基”是指具有指定范圍內的數個碳原子的任何直鏈或者支鏈烷基。由此，例如，“C1-6烷基”(或者“C1-C6烷基”)是指任何己基和戊基異構體，以及正、異、仲和叔丁基，正和異丙基，乙基和甲基。作為另一種實例，“C1-4烷基”是指正、異、仲和叔丁基，正和異丙基，乙基和甲基。
術語“亞烷基”是指具有指定范圍內的數個碳原子的任何直鏈或者支鏈亞烷基(或者另外稱為“烷二基”)。由此，例如，“C1-6亞烷基”是指任何C1～C6的直鏈或者支鏈亞烷基。對于本發明特別有利的一類亞烷基為-(CH2)1-6-，有利的亞類包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。同樣有利的亞烷基為-CH(CH3)-。
術語“鹵素”(或者鹵代)是指氟、氯、溴和碘(也稱為氟代、氯代、溴代和碘代)。
術語“鹵代烷基”是指其中一個或多個氫原子已經被鹵素(即，F、Cl、Br和/或I)替換的如上所定義的烷基。由此，例如，“C1-6鹵代烷基”(或者“C1-C6鹵代烷基”)是指具有一個或多個鹵素取代基的如上所定義的C1～C6直鏈或者支鏈烷基。術語“氟代烷基”具有與上述類似的含義，但是其中的鹵素取代基限定為氟。適宜的氟代烷基包括一系列的(CH2)0-4CF3(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等等)。
術語“芳基”是指(i)苯基或者(ii)其中至少一個環是芳香環的9元或者10元二環、稠合碳環系統。芳基一般是苯基或者萘基，并且更一般是苯基。
術語“HetA”是指含有1～4個獨立地選自N、O和S的雜原子的任選取代的5元或者6元雜芳環。在一種實施方案中，HetA是任選取代的選自以下的雜芳環吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基和二唑基；其中所述任選取代是被1或者2個各自獨立地為-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、O-C1-4鹵代烷基或者-CO2-C1-4烷基的取代基取代。應當理解，HetA可以連接在式I化合物剩余部分的任何環原子上(即，任何碳原子或者任何雜原子)，條件是得到穩定化合物。
術語“HetB”是指含有1～4個獨立地選自N、O和S的雜原子的任選取代的5～7元飽和雜環。在一種實施方案中，HetB是任選取代的選自以下的飽和雜環吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻嗪烷基和四氫吡喃基，其中所述任選取代是被1或者2個各自獨立地為-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-C(O)CF3、-C(O)CH3或者-CH2CH2OH的取代基取代。應當理解，HetA可以連接在式I化合物剩余部分的任何環原子上(即，任何碳原子或者任何雜原子)，條件是得到穩定化合物。在另一實施方案中，HetB選自 其中*表示連接在分子剩余部分上的點。
在式I化合物中，RC和RD連同它們連接的氮原子可以形成除了連接在RC和RD上的氮原子之外任選含有選自N、O和S的雜原子的飽和5元或者6元雜環，其中S任選被氧化成S(O)或者S(O)2，和其中所述飽和雜環任選被1或者2個C1-6烷基取代。在一種實施方案中，由RC和RD以及它們連接的氮原子形成的飽和雜環選自4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-哌啶基、任選被C1-4烷基取代的1-哌嗪基，以及1-吡咯烷基。
當任何變量(例如，RA和RB)在式I或者任何表示或者描述適用于本發明中的化合物的其它式中出現超過一次時，它在各次出現時的定義獨立于其它各次出現時的定義。并且，只有當組合能夠產生穩定的化合物時，取代基和/或變量的組合才是允許的。
“穩定”化合物是指可以進行制備和分離，并且其結構和性能得到保持或者能夠在經過一段時間后基本無變化的化合物，這足以使得所述化合物可以用于本發明目的。
由于對取代基和取代基組合選擇的結果，其鹽可以用于本發明中的某些式I化合物可以具有不對稱中心并且可以作為立體異構體混合物、或者作為單個非對映異構體或者對映異構體存在。這些化合物的所有異構形式的鹽，無論是單個還是混合物形式，都可以用于本發明中。
由于酮-烯醇互變異構，式I化合物可以存在為互變異構體形式。式I的羥基嘧啶酮的所有互變異構體(單一和混合物形式)的鹽都可以用于本發明中。
所述式I包含的化合物是HIV整合酶抑制劑。除式II化合物之外的代表性式I化合物公開于WO 03/035077中。是式II化合物的代表性式I化合物公開于WO2004/058757和WO2004/058756中。
本發明的第六實施方案是如以上所述或者如第一或者第二實施方案所述的改良PK的方法，其中通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物是化合物A或者其藥學上可接受的鹽，其中化合物A是N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-羧酰胺。化合物A結構如下 公開于國際公開No.WO 03/035077中的化合物A是有效的HIV整合酶抑制劑。
第六實施方案包括以下方面，它們都是如先前所述在第六實施方案中改良PK的方法，和其中(1)在組合方式中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合方式中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約10mg/kg體重。
(2)每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和每天給藥的阿扎那韋的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重。
(3)阿扎那韋以組合方式進行給藥，如果單獨給藥，其給藥量小于治療HIV感染或者AIDS的有效量。
(4)在組合方式中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重，和在組合方式中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約5mg/kg體重。
(5)在組合方式中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg和在組合方式中每天給藥的阿扎那韋的量少于400mg(例如，約100mg～約350mg/天，或者約100mg～約250毫克/天，或者約100mg～約200mg/天)。
(6)在組合方式中每天給藥的化合物A的量為約200mg～約1200mg(例如，約100mg～約600mg，每天兩次)和在組合方式中每天給藥的阿扎那韋的量少于400mg(例如，約100mg～約350mg/天，或者約100mg～約250毫克/天，或者約100mg～約200mg/天)。
應當理解，化合物A和阿扎那韋任一種或二者都可以以藥學上可接受的鹽的形式替代用于上述第六實施方案的各方面中。在這些方面中涉及的化合物A和阿扎那韋的量是指化合物A的非鹽、游離酚形式的量和是指阿扎那韋的非鹽、游離堿形式的量。
本發明的第七實施方案是如最初所述或者如第一或第二實施方案所述的改良PK的方法，其中通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物是化合物A的鉀鹽形式。該實施方案的各方面包括類似于第六實施方案的上述方面(1)～(6)的方面。在此實施方案及其各方面中，優選化合物A的鉀鹽是晶狀的化合物A的鉀鹽，并且更優選化合物A鉀鹽的形式1晶體，其中所述形式1鉀鹽是無水晶體鹽，其特征在于利用銅Kα輻射(即，輻射源是Cu Kα1和Kα2輻射的組合)獲得的X射線粉末衍射圖案包括5.9、12.5、20.0、20.6和25.6度的2θ值(即，在2θ值下的反射)。
本發明的第八實施方案是如上所述或者如第一或第二實施方案所述的改良PK的方法，其中通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物是式III的羥基多氫-2，6-二氮雜萘二酮化合物或者其藥學上可接受的鹽 其中
在環中鍵 為單鍵或者雙鍵(例如，是單鍵)；X1和X2各自獨立地為(1)-H，(2)-C1-6烷基，(3)-OH(4)-O-C1-6烷基，(5)-C1-6鹵代烷基，(6)-O-C1-6鹵代烷基，(7)鹵素，(8)-CN，(9)-N(Ra)Rb，(10)-C(＝O)N(Ra)Rb，(11)-SRa，(12)-S(O)Ra，(13)SO2Ra，(14)-N(Ra)SO2Rb，(15)-N(Ra)SO2N(Ra)Rb，(16)-N(Ra)C(＝O)Rb，(17)-N(Ra)C(＝O)-C(＝O)N(Ra)Rb，(18)-HetK，(19)-C(＝O)-HetK，或者(20)HetL；其中HetK各自獨立地為C4-5氮雜環烷基或者C3-4二氮雜環烷基，它們各自任選被1～2個各自獨立地為氧代或者C1-6烷基的取代基取代；和條件是當HetK經-C(＝O)-部分連接在化合物的剩余部分時，那么HetK經環N原子連接在-C(＝O)-上；和HetL各自獨立地為含有1～4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或者6-元雜芳環，其中所述雜芳環任選被1～4個各自獨立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵代烷基或者羥基的取代基取代；
或者另外，X1和X2分別位于苯環的相鄰碳原子上并且一起形成亞甲二氧基或者亞乙二氧基；X3為(1)-H，(2)-C1-6烷基，(3)-O-C1-6烷基，(4)-C1-6鹵代烷基，(5)-O-C1-6鹵代烷基，或者(6)鹵素；R7為(1)C1-6烷基，(2)-CO2Ra，(3)-C(＝O)N(Ra)Rb，(4)-C(＝O)-N(Ra)-(CH2)2-3-ORb，(5)-N(Ra)C(＝O)Rb，(6)-N(Ra)SO2Rb，(7)-C3-6環烷基，任選被1～4個各自獨立地為鹵素、-C1-6烷基、-CF3、-O-C1-6烷基或者-OCF3的取代基所取代，(8)-HetK，(9)-C(＝O)-HetK，(10)-C(＝O)N(Ra)-HetK，(11)-C(＝O)N(Ra)-(CH2)0-2-(C3-6環烷基)，其中所述環烷基任選被1～4個各自獨立地為鹵素、-C1-6烷基、-CF3、-O-C1-6烷基或者-OCF3的取代基所取代，或者(12)-C(＝O)N(Ra)-CH2-苯基，其中所述苯基任選被1～4個各自獨立地為-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CF3、-OCF3或者鹵素的取代基所取代；(13)-HetL，(14)-C(＝O)N(Ra)Rc，或者(15)鹵素；
其中HetK是總共含有1～4個獨立地選自1～4個N原子、0～2個O原子和0～2個S原子的雜原子的5-或者6-元飽和雜環，其中所述雜環任選被(i)1～4個各自獨立地為C1-6烷基、氧代、鹵素、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)Ra、CO2Ra、SO2Ra或者SO2N(Ra)Rb的取代基取代，和(ii)0～1個C3-6環烷基取代；和條件是當HetK經C(＝O)部分連接在化合物的剩余部分上時，HetK經環N原子連接在C(＝O)上；其中HetL時含有1～4個獨立地選自N、O和S的雜原子上的5-或者6-元雜芳環，其中所述雜芳環任選被1～4個各自獨立地為C1-6烷基或者OH的取代基取代；R8為(1)H，(2)C1-6烷基，(3)C3-6環烷基，(4)-(CH2)1-2-C3-6環烷基，(5)-CH2-苯基，其中所述苯基任選被1～4個各自獨立地為鹵素、-C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基或者-O-C1-6鹵代烷基的取代基所取代，(6)-(CH2)1-2-HetM，其中HetM是含有1～2個獨立地選自1～2個N原子、0～1個O原子和0～1個S原子的雜原子的4～7元飽和雜環，其中該雜環經環N原子連接在分子的剩余部分上，和該雜環任選被1～4個各自獨立地為-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基-O-C1-6鹵代烷基、氧代、-C(＝O)N(Ra)Rb、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SO2Ra或者-SO2N(Ra)Rb的取代基取代，(7)苯基，其任選被1～4個各自獨立地為以下取代基的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-OH、鹵素、-CN、-NO2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SO2Ra、-N(Ra)C(＝O)-C1-6鹵代烷基、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)N(Ra)Rb、-N(Ra)CO2Rb、-N(Ra)SO2Rb、-C(＝O)N(Rd)Re或者-SO2N(Rd)Re；(8)含有1～4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或者6-元雜芳環，其中所述雜芳環任選被1～4個各自獨立地為-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基或者-OH的取代基取代，(9)被-O-C1-6烷基、-CN、-N(Ra)Rb、-C(＝O)N(Ra)Rb、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SO2Ra或者-SO2N(Ra)Rb取代的C1-6烷基，或者(10)C1-6鹵代烷基；Ra各自獨立地為H或者C1-6烷基；Rb各自獨立地為H或者C1-6烷基；Rc是被-CO2Ra、-SO2Ra、-SO2N(Ra)Rb或者-N(Ra)Rb取代的C1-6鹵代烷基或者C1-6烷基；和Rd和Re各自獨立地為H或者C1-6烷基，或者它們與它們連接的N原子合起來形成除了連接Rd和Re的氮原子之外任選含有選自N、O和S的雜原子的4～7-元飽和雜環，其中S任選被氧化成S(O)或S(O)2，和其中所述飽和雜環任選被1～4個各自獨立地為鹵素、-CN、-C1-6烷基、-OH、氧代、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SO2Ra或者-SO2N(Ra)Rb的取代基取代。
本發明的第九實施方案是如上所述或者如第一或第二實施方案所述的改良PK的方法，其中通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物是式IV的羥基多氫-2，6-二氮雜萘二酮化合物或者其藥學上可接受的鹽 其中X1為(1)H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，或者(5)甲氧基；X2為(1)-H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，(5)甲氧基，(6)-C1-4烷基，(7)-CF3，(8)-OCF3，(9)-CN，或者(10)-SO2(C1-4烷基)；R7為(1)-CO2H，(2)-C(＝O)-O-C1-4烷基，(3)-C(＝O)NH2，(4)-C(＝O)NH-C1-4烷基，(5)-C(＝O)N(C1-4烷基)2，(6)-C(＝O)-NH-(CH2)2-3-O-C1-4烷基，(7)-C(＝O)-N(C1-4烷基)-(CH2)2-3-O-C1-4烷基，(8)-NHC(＝O)-C1-4烷基，(9)-N(C1-4烷基)C(＝O)-C1-4烷基，(10)-NHSO2-C1-4烷基，(11)-N(C1-4烷基)SO2-C1-4烷基，(12)-C(＝O)-HetK，其中HetK為 或者 其中星號*表示連接在化合物剩余部分上的點，(13)-C(＝O)NH-(CH2)0-1-(C3-6環烷基)，(14)-C(＝O)N(C1-4烷基)-(CH2)0-1-(C3-6環烷基)，(15)-C(＝O)NH-CH2-苯基，或者(16)-C(＝O)N(C1-4烷基)-CH2-苯基；和R8為(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)環丙基，(4)環丁基，(5)-CH2-環丙基，(6)-CH2-環丁基，或者(7)-CH2-苯基。
在第九實施方案的一方面中，X1是氟；X2是-H或者氯；R7是(1)-C(＝O)N(C1-3烷基)2，(2)-C(＝O)-HetK，其中HetK為 或者 其中星號*表示連接在化合物剩余部分上的連接點，(3)-C(＝O)N(C1-3烷基)-(CH2)0-1-環丙基，或者(4)-C(＝O)N(C1-3烷基)-(CH2)0-1-環丁基；和R8是-C1-4烷基。
本發明的第十實施方案是如上所述或者如第一或第二實施方案所述的改良PK的方法，其中通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物選自
及其藥學上可接受的鹽。
在第十實施方案的一方面中，所述化合物為化合物B。在第十實施方案的另一方面中，所述化合物為化合物C。在第十實施方案的另一方面中，所述化合物為化合物D。
式III和式IV包含的化合物和化合物B、C和D都是HIV整合酶抑制劑。此外，這些化合物和它們的制備及其用途描述于WO2005/087768中。
本發明還包括改良通過UGT1A1直接進行新稱代謝的口服給藥藥物的循環水平的方法，所述方法包括口服給藥需要用所述藥物治療的哺乳動物有效量的所述藥物或者其藥學上可接受的鹽和阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽的組合。藥物循環水平的改進在此是指，同通過給藥不存在阿扎那韋的該藥物獲得的相應值相比，在系統循環(例如，人類血液)中的藥物水平得到的升高。該方法的實施方案包括以下，它們都是剛剛所述改良循環水平的方法，和其中(1)相對于不存在阿扎那韋時給藥的藥物循環水平，阿扎那韋在組合中以足以將藥物循環水平升高至少約10％的量進行給藥。
(2)需要用所述藥物進行治療的哺乳動物是人類。
(3)需要用所述藥物進行治療的哺乳動物是人類，和通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物選自依澤替米貝、雷洛昔芬、雌二醇及其藥學上可接受的鹽。
(4)通過UGT1A1直接進行代謝的藥物是HIV整合酶抑制劑。
(4a)如(4)中所述的方法，其中需要用所述藥物進行治療的哺乳動物是人類。
(4b)如(4)中所述的方法，其中相對于不存在阿扎那韋時給藥的化合物I的循環水平，阿扎那韋在組合中以足以改良整合酶抑制劑的循環水平至少約10％的量進行給藥。
(4c)如(4)中所述的方法，其中阿扎那韋在組合中，如果單獨給藥，以少于用于治療HIV感染或者AIDS的有效量的量進行給藥。
(4d)如(4)中所述的方法，其中所述方法包括特征(4a)和任意特征(4b)或者(4c)。
(4e)如(4)中所述的方法，其中所述方法包括特征(4a)、(4b)和(4c)。
(5)通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物是如先前所定義的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽。
(5a)如(5)中所述的方法，其中需要用所述藥物進行治療的哺乳動物是人類。
(5b)如(5)中所述的方法，其中相對于不存在阿扎那韋時給藥的化合物I的循環水平，阿扎那韋在組合中以足以改良化合物I的循環水平至少約10％的量進行給藥。
(5c)如(5)中所述的方法，其中阿扎那韋在組合中，如果單獨給藥，以少于用于治療HIV感染或者AIDS的有效量的量進行給藥。
(5d)如(5)中所述的方法，其中所述方法包括特征(5a)和任意特征(5b)或者(5c)。
(5e)如(5)中所述的方法，其中所述方法包括特征(5a)、(5b)和(5c)。
(6)通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物是如上所定義的式A化合物或者其藥學上可接受的鹽。
(6a)如(6)中所述的方法，其中需要用所述藥物進行治療的哺乳動物是人類。
(6b)如(6)中所述的方法，其中相對于不存在阿扎那韋時給藥的化合物A的循環水平，阿扎那韋在組合中以足以改良化合物A的循環水平至少約10％的量進行給藥。
(6c)如(6)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約10mg/kg體重(或者約5mg/kg～約10mg/kg體重)。
(6d)如(6)中所述的方法，其中阿扎那韋在組合中，如果單獨給藥，以少于用于治療HIV感染或者AIDS的有效量的量進行給藥。
(6e)如(6)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約5mg/kg體重。
(6f)如(6)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量少于400mg(例如，每天約100mg～約350mg，或者每天約100mg～約250mg或者每天約100mg～約200mg)。
(6g)如(6)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約200mg～約1200mg(例如，約100mg～約600mg，每天兩次)和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量少于400mg(例如，每天約100mg～約350mg，或者每天約100mg～約250mg或者每天約100mg～約200mg)。
(6h)如(6)中所述的方法，其中所述方法包括特征(6a)和特征(6b)～(6g)中任一特征。
(7)通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物是化合物A的鉀鹽(優選晶體的化合物A鉀鹽，并且更優選為形式1晶體的化合物A鉀鹽)。
(7a)～(7h)各自如(7)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(6a)～(6h)的特征。
(8)通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物是如先前所定義的式III化合物或者其藥學上可接受的鹽。
(8a)～(8e)各自如(8)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(5a)～(5e)的特征。
(9)通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物是如先前所定義的式IV化合物或者其藥學上可接受的鹽。
(9a)～(9e)各自如(9)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(5a)～(5e)的特征。
(10)通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物選自化合物B、化合物C和化合物D，或者其藥學上可接受的鹽。
(10a)～(10e)各自如(10)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(5a)～(5e)的特征。
本發明還包括抑制HIV整合酶的方法，包括給藥需要所述抑制作用的哺乳動物有效量的通過UGT1A1直接進行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑或者其藥學上可接受的鹽和阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽的組合。該方法的實施方案包括以下，它們都是剛剛所述的抑制HIV整合酶的方法，和其中(1)相對于不存在阿扎那韋時給藥的HIV整合酶抑制劑的PK，阿扎那韋在組合中以足以將HIV整合酶抑制劑的PK改良至少約10％的量進行給藥。
(2)需要用所述HIV整合酶抑制劑進行治療的哺乳動物是人類。
(3)通過UGT1A1直接進行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑是如先前所定義的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽。
(3a)如(3)中所述的方法，其中需要用所述藥物進行治療的哺乳動物是人類。
(3b)如(3)中所述的方法，其中相對于不存在阿扎那韋時給藥的HIV整合酶抑制劑的PK，阿扎那韋在組合中以足以將HIV整合酶抑制劑的PK改良至少約10％的量進行給藥。
(3c)如(3)中所述的方法，其中阿扎那韋在組合中，如果單獨給藥，以少于用于治療HIV感染或者AIDS的有效量的量進行給藥。
(3d)如(3)中所述的方法，其中所述方法包括特征(3a)和特征(3b)與(3c)中之一或者二者。
(4)通過UGT1A1直接進行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑是如先前所定義的式A化合物或者其藥學上可接受的鹽。
(4a)如(4)中所述的方法，其中需要用所述藥物進行治療的哺乳動物是人類。
(4b)如(4)中所述的方法，其中相對于不存在阿扎那韋時給藥的化合物A的PK，阿扎那韋在組合中以足以將化合物A的PK改良至少約10％的量進行給藥。
(4c)如(4)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約10mg/kg體重(或者約5mg/kg～約10mg/kg體重)。
(4d)如(4)中所述的方法，其中阿扎那韋在組合中，如果單獨給藥，以少于用于治療HIV感染或者AIDS的有效量的量進行給藥。
(4e)如(4)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約5mg/kg體重。
(4f)如(4)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量少于400mg(例如，每天約100mg～約350mg，或者每天約100mg～約250mg或者每天約100mg～約200mg)。
(4g)如(4)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約200mg～約1200mg(例如，約100mg～約600mg，每天兩次)和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量少于400mg(例如，每天約100mg～約350mg，或者每天約100mg～約250mg或者每天約100mg～約200mg)。
(4h)如(4)中所述的方法，其中所述方法包括特征(4a)和特征(4b)～(4g)中任一特征。
(5)通過UGT1A1直接進行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑是化合物A的鉀鹽(優選晶體的化合物A鉀鹽，并且更優選為形式1晶體的化合物A鉀鹽)。
(5a)～(5h)各自如(5)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(4a)～(4h)的特征。
(6)通過UGT1A1直接進行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑是式III化合物或者其藥學上可接受的鹽。
(6a)～(6d)各自如(6)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(3a)～(3d)的特征。
(7)通過UGT1A1直接進行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑是式IV化合物或者其藥學上可接受的鹽。
(7a)～(7d)各自如(7)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(3a)～(3d)的特征。
(8)通過UGT1A1直接進行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑選自化合物B、化合物C和化合物D，或者其藥學上可接受的鹽。
(8a)～(8d)各自如(8)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(3a)～(3d)的特征。
本發明還包括治療HIV感染或者AIDS、預防HIV感染或者AIDS、或者延遲AIDS發作的方法，該方法包括口服給藥需要所述治療、預防或者延遲的哺乳動物有效量的通過UGT1A1直接進行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑或者其藥學上可接受的鹽和阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽的組合藥。該方法的實施方案包括類似于抑制HIV整合酶的方法的如上所述的實施方案(1)、(2)、(3)～(3d)、(4)～(4h)、(5)～(5h)、(6)～(6d)、(7)～(7d)和(8)～(8d)的實施方案。
本發明還包括用于口服給藥哺乳動物的藥物組合，其中包括可以用于治療或者預防疾病或者癥狀并且通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物或者其藥學上可接受的鹽，和阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽，其中所述藥物和阿扎那韋各自以提供藥物治療學或者預防學效力的量使用。所述組合的實施方案包括以下，它們各自都是如上剛剛所述的組合和其中(1)進行所述組合給藥的哺乳動物是人類。
(2)相對于不存在阿扎那韋時給藥的藥物的藥物動力學，阿扎那韋在組合中以足以將藥物的藥物動力學改良至少約10％的量進行給藥。
(3)進行所述組合給藥的哺乳動物是人類，和所述藥物選自依澤替米貝、雷洛昔芬、雌二醇及其藥學上可接受的鹽。
(4)所述組合是進一步包括藥學上可接受的載體的單一藥物組合物。
(5)所述組合包括特征(1)和特征(2)與(4)之一或者二者。
(6)所述組合包括特征(2)和特征(3)與(4)之一或者二者。
(7)所述組合包括特征(3)和(4)。
本發明還包括用于口服給藥至哺乳動物的藥物組合，其中包括通過UGT1A1直接進行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑或者其藥學上可接受的鹽和阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽，其中所述HIV整合酶抑制劑和阿扎那韋各自以使所述整合酶抑制劑具有以下效力的量使用(i)治療HIV感染或者AIDS，(ii)預防HIV感染或者AIDS，或者(iii)抑制HIV整合酶。該組合的實施方案包括抑制HIV整合酶的方法的如上所述實施方案(1)、(2)、(3)～(3d)、(4)～(4h)、(5)～(5h)、(6)～(6d)、(7)～(7d)和(8)～(8d)中所述的組合。該組合的其它實施方案還包括如最初所述的組合和各種在先實施方案中所述的組合，其中所述組合是進一步包括藥學上可接受的載體的單一藥物組合物。
本發明還包括阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽，與通過UGT1A1直接進行新陳代謝的口服藥物或者其藥學上可接受的鹽相結合，用于在需要用所述藥物進行治療的哺乳動物中改良藥物的藥物動力學(或者循環水平)的用途。本發明還包括阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽，與通過UGT1A1直接進行新陳代謝的口服藥物或者其藥學上可接受的鹽相結合，用于制造在需要用所述藥物進行治療的哺乳動物中改良所述藥物的藥物動力學(或者循環水平)的藥物的用途。這些用途的實施方案類似于對于相應方法權利要求的如上所述實施方案。
本發明進一步包括阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽，與通過UGT1A1直接進行新陳代謝的口服HIV整合酶抑制劑或者其藥學上可接受的鹽相結合，用于在需要所述抑制的哺乳動物中抑制HIV整合酶的用途。本發明還包括阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽，與通過UGT1A1直接進行新陳代謝的口服HIV整合酶抑制劑或者其藥學上可接受的鹽相結合，用于制造在需要所述抑制的哺乳動物中抑制HIV整合酶的藥物的用途。這些用途的實施方案類似于對于相應方法權利要求的如上所述實施方案。
本發明進一步包括阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽，與通過UGT1A1直接進行新陳代謝的口服HIV整合酶抑制劑或者其藥學上可接受的鹽相結合，用于在需要下述治療、預防或者延遲的哺乳動物中治療HIV感染或者AIDS、預防HIV感染或者AIDS、或者延遲AIDS發作的用途。本發明進一步包括阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽，與通過UGT1A1直接進行新陳代謝的口服HIV整合酶抑制劑或者其藥學上可接受的鹽相結合，用于制造在需要下述治療、預防或者延遲的哺乳動物中治療HIV感染或者AIDS、預防HIV感染或者AIDS、或者延遲AIDS發作的藥物的用途。這些用途的實施方案類似于對于相應方法權利要求的如上所述實施方案。
阿扎那韋和通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物的組合，不論是單個組合物或者是分離的組合物，都進行口服給藥。可以使用的液體組合物包括，例如藥學上可接受的乳劑、液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。這些液體組合物可以根據本領域已知的工藝進行制備，并且可以使用任何常用的介質，比如水、二醇、油和醇等等。還可以使用的固體組合物包括，例如，粉劑、粒劑、丸劑、膠囊和片劑。這些固體組合物可以根據本領域已知的工藝進行制備，并且可以使用比如淀粉、蔗糖、高嶺土、潤滑劑、結合劑和崩解劑等等的固體。
與UGT1A1-新陳代謝的藥物結合給藥至人類或者其它哺乳動物的阿扎那韋的日劑量一般是，相對于不存在阿扎那韋時給藥的藥物的藥物動力學，足以將所述藥物的藥物動力學改良至少約10％的量。確立阿扎那韋的適宜口服劑量的指導方針可以發現于US 5849911和批準藥物產品REYATAZTM(阿扎那韋硫酸鹽膠囊；參見，例如，Physicians’Desk Reference，2004版，pp.1080-1088)的標簽中。與阿扎那韋結合進行給藥的通過UGT1A1進行新陳代謝的藥物的口服日劑量是對進行治療或者預防的具體疾病或者癥狀有效的量。確立所述藥物的適當日劑量的指導方針在本領域中是已知的。多種藥物的指導方針可以發現于，例如，2004版的Physicians’Desk Reference中。它們的劑量水平還可以在專利文獻中得到發現；例如，依澤替米貝和雷洛昔芬的劑量水平信息分別可以發現于US RE37721和US 6458811中。阿扎那韋和所述藥物的具體劑量水平將取決于多種因素，包括(i)用于組合物中的具體藥物的活性；(ii)對象(人類或者其它哺乳動物)的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；(iii)口服給藥的模式，(iv)排泄速率，和(v)進行治療的具體疾病或者癥狀的嚴重程度。本領域普通技術人員不需要過度試驗就可以確定用于治療或者預防具體對象(即，人類或者其它哺乳動物)中具體疾病或者癥狀的阿扎那韋和所述藥物的適當口服劑量。
式I、式III和式IV包含的化合物可以以約0.001～約1000mg/kg哺乳動物(例如，人類)體重/天的劑量以單一劑量或者分開劑量進行給藥。一種優選的劑量范圍是約0.01～約500mg/kg體重/天，為單一劑量或者為分開劑量。另一種優選的劑量范圍是約0.1～約100mg/kg體重/天，為單另一劑量或者為分開劑量。含有式I化合物的組合物可以適當地以用于口服給藥的片劑或者膠囊的形式進行提供，其中每一片劑或者膠囊含有約1～約1000毫克對欲進行治療的患者產生癥狀調節作用的劑量的活性成分，特別是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900和1000毫克活性成分。當然，用于任何具體患者的具體劑量水平和劑量給藥頻率可以不同，并且這將取決于多種因素，包括上一段所述的因素(i)～(v)。
化合物A和阿扎那韋的適宜總日劑量包括以下

化合物A優選以鉀鹽的形式(特別是形式1晶體K鹽)進行劑量給藥。在優選的實施方案中，化合物A的鉀鹽在包含化合物A的K鹽和羥基丙基甲基纖維素(例如，HPMC 2910)的藥物組合物中進行給藥，其中所述藥物被壓縮成片劑。在另一實施方案中，化合物A的鉀鹽在包含化合物A的K鹽、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、羥基丙基甲基纖維素(例如，HPMC K4M)和乳糖(例如，噴霧干燥的含水乳糖)的藥物組合物中進行給藥，其中所述藥物被壓縮成片劑。
除非明確說明并非如此，否則包括在此提及的全部范圍。例如，描述為含有“1～4個雜原子”的雜環是指所述環可以含有1、2、3或者4個雜原子。再例如，化合物A的日劑量為約5mg/kg～約10mg/kg體重是指所述劑量可以為約5mg/kg，或者約10mg/kg，或者二者之間的任何值。
在此使用的縮略語包括以下ACN＝乙腈；AIDS＝獲得性免疫缺乏綜合癥；ARC＝AIDS相關的配合物；Bz＝苯甲酰基；CBz＝丁氧羰基；DIEA＝二異丙基乙胺；DMADC＝乙炔二羧酸二甲基酯；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亞砜；DSC＝差示掃描量熱法；EDTA＝乙二胺四乙酸；Eq.＝當量；EtOH＝乙醇；HIV＝人類免疫缺陷性病毒；HPLC＝高效液相色譜法；HPMC＝羥基丙基甲基纖維素；IPA＝異丙醇；KF＝水的Karl Fisher滴定法；LC＝液相色譜法；LCAP＝LC面積百分數；LCWP＝LC重量百分數；Me＝甲基；MeOH＝甲醇；MS＝質譜；MSA＝甲磺酸；MTBE＝甲基叔丁基醚；MW＝分子量；NMM＝N-甲基嗎啉；NMR＝核磁共振；PK＝藥物動力學；TG＝熱解重量；THF＝四氫呋喃；UDPGA＝尿苷5′-二磷酸-葡糖醛酸；XRPD＝X-射線粉末衍射。
以下實施例僅僅用于說明本發明及其實踐。不應當將這些實施例視為是對本發明范圍或者精神的限制。實施例4和5中的化合物B是5-(1，1-dioxido-1，2-thiazinan-2-基)-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-二氮雜萘-7-羧酰胺，其公開于US 2003/055071。
實施例1化合物A及其晶體鉀鹽的制備步驟1Strecker胺的形成
物質 MW Eq.摩爾 質量 體積 密度(g/mL)丙酮氰醇(a)85.11.0129.311.0kg11.8L0.932MTBE 4.0 44L氨氣(g)17.03 1.5193.93.30kg4.9L 0.674將丙酮氰醇(11.5kg，12.3L)加入到5加侖反應釜中并且將該容器置于5psi氮氣壓力下。將上述反應釜冷卻至10℃，并且將加壓至30psi的氨氣(～3.44kg)進料到該容器中，直至通過GC測定，確定反應達到完全轉化為止(少于0.5％a)。將所得懸浮液轉移入polyjug中并且用MTBE(大約17L)對反應釜進行沖洗。然后，將所得反應混合物和沖洗液加入到100L提取器中，隨后將MTBE(15L)加入其中，對所得混合物進行攪拌并且小心地將層分離。用MTBE(5L)對所得水層進行反提取并且小心地將層分離。將有機層合并并且通過管路過濾器將其加入到裝配有批量濃縮器的100L燒瓶中，將該批次濃縮(15-20℃，低真空)至約20L，從而除去過量氨。通過NMR檢測，氨基腈以97％的測定產率(11.1kg)獲得，為MTBE溶液。
步驟2芐氧羰基(CBz)保護基的加入 物質 MW Eq.摩爾質量 體積氨基腈(b) 84.152.85 4.44測定kg氯甲酸芐酯170.61.263.410.8kgDIEA 129.25 1.368.78.88MTBE 62.5L
向含有5L加料漏斗、熱電偶和氮氣入口管的視覺干凈的100L燒瓶中加入在MTBE(4.44測定kg)中為59wt.％的氨基腈b溶液。用MTBE(62.5L)對上述溶液進行進一步稀釋，從而使得其濃度大約為15mL/g。然后，在15分鐘時間內，經加料漏斗將氯甲酸芐酯(1.20當量，10.42kg，61.10mol)加入其中，以此速度加入是為了保持物料溫度低于35℃。然后，在1.5小時時間內，將DIEA(1.3當量，8.88kg，68.70mol)加入到上述所得黃色漿液中，同時保持物料溫度低于35℃。當將DIEA加入其中，漿液得到了稍微溶解，但是停止攪拌時觀察到兩相。在20-25℃下將上述反應混合物放置16小時，在此之后將去離子(DI)水(20L，4.5mL/g)加入到上述物料中。然后，將所得物料轉移入100L提取器中并且將各相分離。然后，用3×10L水對所得有機層進行洗滌，然后用15L鹽水對其進行洗滌。經10μm串聯過濾器將上述有機層傳送到100L圓底燒瓶中，隨后將溶劑轉變成90∶10庚烷∶MTBE。在溶劑轉變期間出現結晶，對所得白色結晶產品進行過濾并且用3×5L 90∶10庚烷∶MTBE對其進行洗滌。共獲得10.1kg大于99HPLC A％的產品(88％產率)。在3批次中共獲得26.7kg產品，平均分離產率為86％。
步驟3酰胺肟形成 物質 MW Eq. 質量 體積受保護的氨基腈(c)218.25 115gNH2OH(在水中50wt.％)1.25.05mLIPA 40mL+10mL正庚烷 40mL+50mL
在攪拌下，將氨基腈(15g)的IPA(40mL)溶液升溫至60℃，并且在此溫度下，在20分鐘時間內將NH2OH水溶液(5.05mL)加入其中。然后，在60℃下上述所得透明混合物放置3小時，在此溫度下2小時后，產品開始從溶液中結晶出來。然后將所得漿液冷卻至0℃-5℃，并且在20分鐘時間內將正庚烷(40mL)滴加加入其中。在0℃-5℃下攪拌2小時之后，對所得漿液進行過濾并且用20％的IPA庚烷溶液(60mL)對所得濾餅進行洗滌，然后在室溫下在氮氣流中對其進行真空干燥，從而以88％的產率得到純酰胺肟。
步驟4羥基嘧啶酮的形成 物質 MW Eq.質量 體積 密度(g/mL)酰胺肟(d)251.28 1 2.9kgDMADC142.11 1.08 1.771.16MeOH 12L+6L二甲苯15LMTBE 9L在20分鐘時間內，向酰胺肟(2.90kg)的甲醇(12L)漿液中加入乙炔二甲酸二甲基酯(1.77kg)。隨后產生緩慢的放熱，使得漿液溫度在15-20分鐘時間內從20℃升高至30℃。1.5小時之后，HPLC表明高于95％轉化成了中間體順式/反式加合物。然后，在減壓下將溶劑轉變成二甲苯(最高溫度＝50℃)，其中將2倍體積[2×7.5L]加入其中，并且將其減少至最終體積為7.5L。然后將所得反應混合物加熱至90℃并且保持在此溫度下2小時，同時用氮氣吹拂帶走剩余的甲醇。然后，在3.5小時內，以10℃的增長量將溫度升高至125℃，保持此溫度2小時。最終將溫度升高至135℃，保持5小時。然后，將上述反應混合物冷卻至60℃并且將MeOH(2.5L)加入其中。30分鐘之后，將MTBE(9L)緩慢加入其中，從而構建種床。然后，將物料冷卻至0℃保持14小時，此后進一步將其冷卻至-5℃并且保持1小時，隨后對其進行過濾。所得固體用10％MeOH/MTBE(6L，然后4L；預冷卻至0℃)進行置換洗滌并且在氮氣流下在過濾器器皿中進行干燥，從而得到2.17kg(51.7％校正產率；99.5wt％)產品。
HPLC方法柱Zorbax C-84.6mm×250mm；40％ACN/60％0.1％H3PO4～90％ACN/10％0.1％H3PO4進行12分鐘，保持3分鐘，然后在1分鐘內回到40％ACN。保留時間酰胺肟d-2.4分鐘，DMAD-6.7分鐘，中間體加合物-8.4和8.6分鐘(8.4分鐘峰環化較快)，產品e-5.26分鐘，二甲苯-在10.4-10.7分鐘左右有數個峰。
步驟5N-甲基化作用
物質 MWEq.質量 體積嘧啶二醇(e) 361.351 2kgMg(Ome)2，在MeOH中為8 2 11.95kg 13.4Lwt.％MeI4 3.14kg 1.38LDMSO 16L2M HCl 20LMeOH 14L亞硫酸氫鈉，在水中5wt.％ 2L水 60L向嘧啶二醇e(2kg)的DMSO(16L)溶液中加入Mg(OMe)2的甲醇(11.95kg)溶液，在此之后，在40℃下，在真空(30mm Hg)下將過量甲醇蒸發30分鐘。然后，將所得混合物冷卻至20℃，在此之后將MeI(1.38L)加入其中，并且在密閉燒瓶壓力下，在20-25℃下將所得混合物攪拌2小時，然后在60℃下攪拌5小時。HPLC表明反應已經完成。然后，將反應混合物冷卻至20℃，此后將MeOH(14L)加入其中，隨后在60分鐘時間內將2M HCl(20L)緩慢加入其中[放熱]。然后，將亞硫酸氫鈉(5wt.％，2L)加入其中猝滅過量的I2，同時溶液變為白色。然后，在40分鐘時間內將水(40L)加入其中，在冰浴中將所得漿液攪拌40分鐘，隨后對其進行過濾。所得濾餅首先用水(20L)洗滌，然后用MTBE∶MeOH 9/1(30L)洗滌，從而除去O-甲基化副產品。HPLC表明，在洗滌之后，O-甲基化產品少于0.5A％。在室溫下，在真空與氮氣流下將所得固體干燥過夜，從而得到1.49kg N-甲基嘧啶酮(70％產率，對原料和產品的純度進行過校正)。
步驟6胺偶聯
物質 MW Eq. 質量體積N-甲基嘧啶酮(f) 375.38 11.4kg4-氟芐胺 125.15 2.2 1.05kgEtOH 14L水14L乙酸 0.55L在4℃下，在15分鐘時間內，向N-甲基化嘧啶酮f(1.4kg)的EtOH(14L)漿液中緩慢加入4-氟芐胺(1.05kg)，其中在第一摩爾當量胺的加入期間，觀察到放熱，溫度升高至9℃。漿液變得非常濃稠，需要強烈攪拌。在2小時時間內將反應升溫至72℃，并且在此溫度下保持1小時45分鐘。在45℃下，溶液變得非常粘稠，期間觀察到小量放熱，溫升到50℃，在此之后該漿液緩慢游離并且在72℃下1小時后成為均相。在反應結束時，反應的HPLC樣品測定(與以上步驟4中所用的HPLC方法相似)表明N-甲基化的嘧啶酮少于0.5A％。然后將該反應冷卻至60℃，并且在30分鐘時間內將乙酸(0.55L)加入其中，隨后在30分鐘時間內將水(6.7L)加入其中，然后將種(3.0g)加入其中以引發結晶。在60℃下30分鐘之后，在30分鐘時間內將更多的水(7.3L)加入其中，并且使反應混合物冷卻至環境溫度過夜。13小時之后，溫度為20℃，此時對反應混合物進行過濾并且用50％水/EtOH(2×4L)對所得漿液進行洗滌。在真空/N2流下，在過濾器器皿中將所得固體干燥至恒重，從而得到白色固體產品(1.59kg；90％校正產率；通過與以上步驟4中所用相似的HPLC方法確定為99％LCWP和99.7％LCAP)。
步驟7Cbz-酰胺的氫化 物質 MW毫摩爾 質量體積CBz酰胺(g)468.4821.3310gMeOH 80mL5％Pd/C(50％濕式)0.15gMSA 96.1 22.4 1.45mL水 8mL濾餅洗滌(4∶1MeOH∶H2O) 20mL1N NaOH 22.4 22.4mL最終濾餅洗滌(水) 30mL在如下所述的反應條件下，用MeOH、Pd/C催化劑和MSA對不銹鋼氫化容器進行預處理。然后，在預處理的容器中，將Cbz-酰胺g(10g)調漿在MeOH(80ml)中攪拌。在室溫下，將MSA(1.45mL)一次加入到漿液中。還將5％Pd/C(0.15g，50％濕式)加入到氫化容器中。在三個連續的真空/氫氣排空周期中將氫氣充入到容器中，在此之后，在50℃下，在40psig下將混合物氫化3-4小時。在氫化之后，將水(8mL)加入到反應混合物中，對混合物進行攪拌，并且將催化劑過濾和用4∶1MeOH∶水(20mL)對其進行洗滌。通過緩慢加入1NNaOH(22.4mL)將合并濾液的pH值調節至pH 7～8.0，此時沉淀出固體。將所得漿液在0-5℃下攪拌4小時，將所得固體濾出、用水(30mL)洗滌、進行收集并且在50℃下，在真空中對其進行干燥。產品胺(為水合物)以96％的產率(校正過KF)獲得為白色結晶固體(7.7g)，89％LCWP，99.8％LCAP，KF＝11wt.％。
HPLC方法A(產品測定)柱25cm×4.6mm Zorbax RX-C8；流動相A＝0.1％H3PO4，B＝CH3CN，0分鐘(80％A/20％B)，20分鐘(20％A/80％B)，25分鐘(20％A/80％B)；流速1.0mL/分鐘；波長210nm；柱溫40℃；保留時間脫氟胺副產品-5.5min，胺產品-5.85分鐘，甲苯-16.5分鐘，Cbz-酰胺-16.82分鐘。
HPLC方法B(產品純度)柱25cm×4.6mm YMC-堿性；流動相A＝25mmol調節至pH＝6.1的KH2PO4，B＝CH3CN，0分鐘(90％A/10％B)，30分鐘(30％A/70％B)，35分鐘(30％A/70％B)；流速1mL/分鐘；波長210nm；柱溫30℃；保留時間脫氟胺-9.1分鐘，胺-10.1分鐘，甲苯-24.2分鐘，Cbz酰胺-25.7分鐘。
步驟8二唑偶聯部分A二唑K鹽的制備
物質 Eq. 摩爾 質量 體積 密度5-甲基四唑1.02 8.54 2.5kg(96wt.％) (2.4kg)草酰氯乙基酯 1.03 29.4 4.014kg 3.29L 1.22三乙胺1.05 29.97 3.033kg 4.21L 0.72甲苯74LEtOH(精細) 61LMTBE15LKOH水溶液*20wt.％) 8L10％鹽水5L(注釋括號中包括替代方法。除非其中指出，替代方法基本上與主方法相同。)在0℃下，以一定速率將草酰氯乙基酯(4.01kg)緩慢加入到5-甲基四唑(2.50kg)、三乙胺(3.03kg)的甲苯(32L)混合物中，使得溫度保持低于5℃。在0-5℃下將所得漿液攪拌1小時，然后將三乙胺/HCl鹽濾出。(注釋在替代方法中，在攪拌1小時之后，用1小時將所得漿液加熱到60-65℃，同時有N2氣體逸出，然后在60-65℃下將其放置1小時，然后在回收三乙胺/HCl鹽之前將其冷卻至20-25℃)。用27L冷甲苯(5℃)對所得固體進行洗滌(注釋在以上所指出的替代方法中，未對甲苯進行冷卻)。將合并的濾液保持在0℃并且在40-50分鐘時間內將其緩慢加入到甲苯熱溶液(50℃，15L)中(N2氣體逸出)，然后在60-65℃下將所得溶液放置1小時。冷卻至20℃之后，用5L 10％鹽水對甲苯溶液進行洗滌(注釋在替代方法中，合并的濾液僅僅用鹽水進行洗滌)，然后將溶劑轉變成乙醇(減少至8L，然后將17L EtOH加入其中，然后濃縮至8L，然后將33升EtOH加入其中將最終體積調節為41L)。將乙醇溶液冷卻至10℃并且在30分鐘時間內將KOH水溶液(8.0L)加入其中，然后在室溫下將所得濃漿液攪拌40分鐘，此時二唑K鹽被結晶出來。將所得固體濾出、用11L EtOH洗滌并且最后用15L MTBE洗滌。在20℃下，在真空與氮氣流下將所得固體干燥過夜，從而得到4.48kg(90.8％)K鹽i。
部分B二唑偶聯 試劑 質量 mL 摩爾 Eq.
二唑K鹽i33.8g(96.1wt％)0.20 2.2ACN 280mLDMF 0.33草酰氯23.7g 16.3mL 0.19 2.1游離胺h 30g(99wt％)0.089 1THF 821mLNMM 21.56g 23.4mL 0.21 2.4NH4OH(在H2O中30％)62.3g69mL0.53 6HCl(2N) 500mLIPA 920mL水 400mLMeOH 300mL
(注釋括號中包括替代方法。除非其中指出，替代方法基本上與主方法相同。)在強烈攪拌下，向500mL圓底燒瓶中加入二唑K鹽i(33.8g)，然后將ACN(280mL)和DMF(0.33mL)加入其中。然后，將所得漿液冷卻至0-5℃，為了保持內部溫度低于5℃，在20分鐘時間內將草酰氯(23.7g)加入其中。然后，將所得含酰氯漿液放置1小時。
向2L圓底燒瓶中加入游離胺h(30g)，隨后將THF(821mL)加入其中。將所得漿液冷卻至0-5℃，在此之后將NMM(21.56g)加入其中，并且在冷卻溫度下將由此獲得的漿液攪拌10分鐘。在20分鐘時間內，將先前制備的含酰氯漿液緩慢加入到游離胺漿液中，使得其溫度不超過5℃。然后，在0-5℃下將所得漿液放置1.5小時。此時，HPLC表明不再存在胺h(＜0.5％LCAP，100％轉化)。然后，通過在3分鐘時間內加入NH4OH(在水中30％)(69mL)(在替代方法中，使用KOH水溶液替換NH4OH)，將上述反應混合物猝滅。然后，在低于10℃的溫度下，再將所得黃色漿液再攪拌一小時。隨后，用HCl(2N)(500mL)將上述黃色漿液酸化至pH 2-3。向由此所得的紅葡萄酒色的溶液中加入IPA(920mL)。然后，在室溫下，在減壓(40torr)下對低沸點有機溶劑進行蒸發，直至最終溶液體積為1100mL，在此體積時晶體化合物A開始沉淀。然后，在10分鐘時間內，將水(400mL)加入到該新形成的漿液中，并且在室溫下將該漿液放置過夜(在替代方法中，將所得漿液冷卻至0-10℃，然后放置2小時)。對老化的漿液進行過濾，所得固體用水(170mL)洗滌、隨后用冷MeOH(300mL，在冰浴中進行了預冷卻)對其進行刷洗并且最后用水(700mL)對其進行刷洗。(在替代方法中，用水將通過過濾放置的漿液獲得的固體洗滌兩次；即，未使用甲醇)。在真空和氮氣流下，將由此獲得的固體干燥過夜，從而得到35.5g化合物A(91％產率)。(在替代方法中，以95％的產率提供化合物A)。
步驟9化合物A晶體鉀鹽的形成在室溫下，將乙腈(50mL)和無水化合物A(5.8g，97.4wt.％)加入到裝配有機械攪拌器和裝配有氮氣入口管(即，結晶在氮氣下進行)的夾套125mL圓底燒瓶中。在45℃下，對所得漿液進行攪拌，直至固體完全在溶液中為止。然后，將形式1晶體的化合物A K鹽加入到上述溶液中作為晶種(0.184g，理論K鹽的3wt％)。然后在以下加入模式下，將KOH 30％w/v水溶液(0.98eq.，2.33mL，0.0125摩爾)加入其中，同時保持物料在45℃5小時加入0.466mL，0.0932mL/hr(20mol％)7小時加入1.864mL，0.2663mL/hr(80mol％)將所得漿液冷卻至20℃，并且在20℃下將其放置至母液中的化合物A濃度經測量小于4g/L為止。對所得物料進行過濾，所得濾餅用ACN(3×12mL)洗滌，然后在45℃下，在真空與輕微氮氣流過下對其進行干燥，直至經熱重分析測定，存在的ACN和水的量少于1wt.％為止。通過HPLC分析，化合物A的K鹽以＞99A％獲得。
實施例2化合物A鉀鹽的形式1晶體部分A制備將乙醇(147mL)、水(147mL)和化合物A(通過HPLC測定為97.9g)加入到裝配有機械攪拌器、加料漏斗、氮氣入口管(即，在氮氣下進行操作)和熱電偶的1L圓底燒瓶中。在21℃下，在10分鐘時間內將KOH水溶液(45％w/w，0.98eq.，18.5mL，216毫摩爾)加入到上述懸浮液中。將所得懸浮液攪拌0.5小時，從而使得大多數固體得到溶解，在此之后將該物料濾過1μm過濾器，直接濾入裝配有機械攪拌器、加料漏斗、氮氣入口管和熱電偶的5L圓底燒瓶中。用1∶1(v/v)水/EtOH(48mL)對上述1L燒瓶進行沖洗，并且將沖洗液濾入5L結晶皿中。在室溫下，用結晶形態1化合物A的K鹽(200mg)對過濾溶液進行種晶，然后將其放置1小時，從而形成良好的種床，在此之后，在20℃下，在1.5小時時間內用EtOH(1.57L)對上述懸浮液進行稀釋。然后，將物料冷卻至約4℃并且將其放置，直至化合物A在母液中的濃度經測定為4.7g/L為止。對物料進行過濾，用50mL EtOH對該結晶皿進行沖洗，將沖洗液置入過濾器中，用EtOH(4×100mL)對所得濾餅進行洗滌，然后在真空和氮氣下對其進行干燥，直至通過NMR檢測，EtOH的存在量相對于鉀鹽為約0.4mol％為止。化合物A的鉀鹽以88％的產率獲得(通過HPLC測定為91.5g，HPLC分析為99面積％)。
部分B表征在Philips Analytical X’Pert Pro X射線粉末衍射儀上，利用2.5～40度2θ連續掃描約12分鐘(即，0.02°階長，40秒/階)、2RPS階段轉動和gonio掃描軸，產生按照部分A所述方式制備的鉀鹽的XRPD圖。銅K-α1(Kα1)和K-α2(Kα2)射線用作源。試驗在環境條件下運行。XRPD圖(圖1中所示)的特征2θ值和相應的d間距包括以下

按照部分A所述方式制備的K鹽還在氮氣氣氛下，在卷曲針孔鋁盤中，通過TA Instruments DSC 2910差示掃描量熱計進行了分析，加熱速率為10℃/min，從室溫至350℃。DSC曲線(示于圖2中)表明，單個尖銳的吸熱曲線的最高溫度為約279℃，其相關的溶化熱為約230.0J/gm。認為吸熱是由于熔化而產生。
熱重分析在氮氣下，使用Perkin-Elmer Model TGA 7進行，升溫速率為10℃/min，從室溫至約350℃。TG曲線表明，在加熱至250℃期間產生0.3％的失重。
吸濕性數據在VTI Symmetrical Vapor Sorption Analyzer ModelSGA-1上獲得。數據在室溫下在5-95％相對濕度和返回相對濕度下收集，每步驟改變5％相對濕度.平衡條件是在5分鐘內改變0.01重量百分數，最大平衡穩定時間為180分鐘。數據表明，當在25℃和95％RH下平衡時，所述物質重量增加1.8％。當平衡返回至5％RH時，該物質大約退回至其干重。在吸濕性試驗之后的物質XRPD分析表明，該物質沒有改變相。
還利用Brinkmann Metrohm 716 DMS Titrino，通過HCl滴定對如部分A中所述制備的K鹽進行了測定。測定結果表明該鹽為單鉀鹽。
實施例2-A化合物A的形式1晶體鉀鹽在45℃下，將化合物A(400g)溶于4升60∶40乙醇∶乙腈中，從而提供濃度為95g/L的化合物A溶液。將乙醇(1201g)加入到300g24wt.％的乙醇鉀的乙醇溶液中，從而獲得4.8wt％的KOEt乙醇溶液。通過將化合物A的形式1晶體鉀鹽(78g)加入到1.08升70∶30乙醇∶乙腈中，種床得到制備。利用Ultra Turrax IKA T-50混合器在10,000rpm將所得種床濕式研磨45分鐘，從而獲得通過LasentecFBRM Model S400粒度分析器測定為～50,000顆粒數(1-500um)和平均粒度為10um的顆粒。
將種漿液(1.16升)加入到夾套溫度設置為35℃的結晶器中。然后，在45℃下將化合物A溶液加入到結晶器中的種漿液中。在250rpm下對化合物A溶液-種漿液進行攪拌的同時，在6小時40分鐘時間內，以恒速4.7mL/分鐘的速度將KOEt溶液加入到結晶器中溶液-種漿液的表面上。在前6小時，將結晶器夾套溫度設定為35℃，然后在后40分鐘中，將溫度轉變為20℃，同時將剩余的～9％乙醇鹽加入其中。將所得物料在20℃放置30分鐘并且對其進行過濾，用2.8L乙醇對所得濾餅進行洗滌。然后，所得濾餅用氮氣鼓泡1小時并且將其轉入真空烘箱中和在45℃下將其干燥過夜，從而得到標題的鹽。
實施例3含有化合物A鉀鹽的壓片的制備部分A-

1化合物A單鉀鹽的形式1晶體；換算系數(包括純度)＝1.112。
含有基于游離酚為100mg的化合物A的壓片通過以下方式進行制備，在混合器(Turbula類型T2F shaker-mixter，Basel，Switzerland)中將除了超粒硬脂酸鎂的所有以上所列組分混合10分鐘。在benchtop沖壓機(Auto Carver Model Auto“C”，目錄No.3888，Carver，Inc.，Wabash，Indiana)中，利用12MPa(4KN)的1×0.5英寸矩形工具，將稱重為大約1克的上述混合物質部分壓縮成致密物(或者塊)。然后，通過使它們穿過1mm開孔的篩網，將上述決定徑為顆粒。在Turbula混合器中將所得顆粒與超粒硬脂酸鎂混合5分鐘，然后聯用具有13/32-英寸標準凹圓形工具的Auto Carver沖壓機將經過潤滑的顆粒壓縮成片劑。
部分B-

1化合物A單鉀鹽的形式1晶體；換算系數(包括純度)＝1.112。
具有以上所列組分的壓片利用與部分A中所述方法相似的方法進行制備。
實施例4含有化合物A鉀鹽的壓片的制備

1化合物A的形式1晶體單鉀鹽；換算系數＝1.086。
2得自于BASF。中值粒徑＝50μm。
基于游離酚，含有400mg化合物A的壓片通過碾壓和片劑壓縮加工裝置進行制備。將泊洛沙姆407、硬脂酸鎂和硬脂基富馬酸鈉連續預過篩No.30和No.60網目大小篩，然后在Patterson-Kelly(PK)V-混合器中將其與除超粒硬脂酸鎂之外的所有其它成分混合5分鐘。然后使經過混合的物質過篩通過No.35篩目，從而破碎團塊，然后在同一PK混合器中進一步將經過過篩的物質混合約15-20分鐘。然后，在軋制壓力為40Kgf/cm2、翻滾速度為3rpm和螺旋速度為10rpm下，利用Freund Type TF微型滾軸壓縮機對上述混合物進行滾筒壓縮。在裝配有圓形葉輪、篩孔尺寸39R(即，圓孔尺寸為0.039英寸；大致網目大小No.20)和在1700rpm下運轉的小型Quadro Comil上對所得帶狀物進行研磨。然后，在PK混合器中將所得顆粒與0.5％超粒硬脂酸鎂混合5分鐘，從而得到最終混合物。然后，在獲得通過利用Key型號HT-300硬度試驗機測定片劑硬度為16～20千克力(kiloponds)(即，156.9～196.1牛頓)所需的壓力下，利用具有平坦橢圓形工具的旋轉壓片機將所得經過潤滑的顆粒壓縮成片劑。
實施例5體外研究抑制化合物A通過人類肝微粒體進行的葡糖醛酸化的阿扎那韋的IC50值利用人類肝微粒體庫(得自于Xenotech LLC，Lenexa，KS)進行測定。將化合物A(為鉀鹽)加入到在緩沖液中的人類肝微粒體(1.0mg/mL)中，所述緩沖液由0.1M磷酸鉀緩沖液(pH＝7.4)、5mM氯化鎂、10μg/mL丙甲菌素和10mM D-葡糖二酸1，4-內酯組成。在化合物A的Km(200μM)下，對化合物A和緩沖液微粒體(0.5mL)的混合物進行培養。將UDPGA加入到上述經過培養的樣品中至濃度為4mM，從而引發葡糖醛酸化反應，在25分鐘(37℃)之后，用2倍體積(即，1mL)的含有1.5μM隨后LC/MS分析用作內標的化合物B的乙腈終止反應。然后對各個樣品進行離心分離并且用0.1％甲酸水溶液對所得上清液進行1∶1稀釋，并且將10μL試樣注射入LC/MS中以確定形成的葡糖苷酸的量。按照相同方式，對含有濃度為0.1～50μM的阿扎那韋的化合物A類似樣品進行制備、培養和測試。
在大鼠肝微粒體存在下，利用與以上人類肝微粒體相似的方法對抑制化合物A葡糖醛酸化作用的阿扎那韋的IC50值進行測定。
發現在人類肝微粒體中，產生化合物A抑制作用的阿扎那韋的IC50值為0.5μM。還發現阿扎那韋抑制通過大鼠肝微粒體進行的化合物A的葡糖醛酸化作用(在50μM濃度下為41％)。
實施例6大鼠體內研究對稱重大約為300克的雄性Sprague-Dawley大鼠(4只大鼠/組)各自口服給藥0.5％甲基纖維素的水溶液(對照組)或者阿扎那韋的0.5％甲基纖維素溶液，每天一次，持續三天。阿扎那韋的日劑量為50mg/kg和在0.5％甲基纖維素中以5mL/kg進行給藥。在第四天，對對照大鼠劑量給藥10mg/kg化合物A的鉀鹽形式(在0.5％甲基纖維素中)，而治療組接受阿扎那韋，隨后對其口服劑量給藥10mg/kg化合物A(作為鉀鹽)(在0.5％甲基纖維素中)。在第四天劑量后0、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時，從所有治療組和對照組的大鼠中提取血樣。經LC-MS/MS測定的化合物A的血漿水平如下通過測量化合物A葡糖苷酸的形成對UDP-葡糖醛酸基轉移酶活性進行確定。在Agilent HP1100梯度系統中利用以下參數進行HPLC分析柱＝Phenomenex Luna C18-2(2mm×150mm，5μm)；流動相＝0.1％甲酸的水(溶劑A)溶液和0.1％甲酸的乙腈(溶劑B)溶液；流速＝0.2mL/min；方法＝在10分鐘時間內將初始的10％B溶劑組成升高至80％B，隨后保持溶劑B在80％下恒定3分鐘，和然后返回至初始條件6分鐘。HPLC系統用Finnigan TSQ Quantum串聯質譜儀進行接合。質譜分析通過正離子模式的電噴射離子化作用(ESI)進行。離子遷移管的溫度是320℃，和對所有分析，ESI電離電壓保持在4.4kV。串聯質譜分析(MS/MS)基于進入rf-單八極區域的離子碰撞誘導解離(CID)，其中將壓力為0.8mtorr的氬氣用作碰撞氣體。對于MS/MS分析，使用-22eV的碰撞偏移量。使用的CID躍遷是m/z＝621.1→445.1(化合物A葡糖苷酸)和431.2→306.1(化合物B)。
在第四天時接受阿扎那韋(50mg/kg)和化合物A(10mg/kg)口服劑量的大鼠的Cmax和AUC值分別為7.2±6.1μM和9.9±3.7μM.hr。化合物A對照組的相應值分別為2.3±0.9μM和2.9±0.6μM.hr。由此，阿扎那韋將化合物A的血漿水平升高大約3倍。
實施例7人類體內研究該方案是在志愿測定多劑量阿扎那韋對單劑量化合物A的影響的健康男性中進行的2周期、固定序列研究。在周期1中，使12個個體接受單個口服劑量的100mg化合物A(即，如實施例3部分B所述的片劑)(N＝10)或者空白對照劑(安慰劑)(N＝2)。在周期2中，以開放標記方式(膠囊)對相同的12個個體給藥400mg阿扎那韋，每天一次，持續9天。在第7天，對上述個體給藥阿扎那韋以及單口服劑量的100mg化合物A(片劑)或者空白對照劑(在兩個研究周期中，相同個體接受空白對照劑)。在所有劑量給藥都在進食中等脂肪餐之后。在兩個周期中，在化合物A的劑量后收集血漿PK樣品72小時。
樣品制備和分析利用96-孔液-液提取法對血漿樣品進行提取。將血漿提取物注射入Ace C18(50×3.0mm，3μm，鈦rits)HPLC柱上，并且在等滲條件下對其進行分析，流動相由42.5/57.5(v/v％)0.1mMEDTA的0.1％甲酸/甲醇溶液組成，流速為0.5mL/分鐘。使用APCI界面對樣品提取物進行離子化，并且通過正離子化模式的MRM對其進行監控。基于200μL人類血漿試樣，LC/MS/MS測定的動態范圍是2-1000ng/mL。
PK計算利用WinNonLin版本4.1的非間隔模型和Linear Up/LogDown計算方法，對血漿濃度與時間曲線至最后可檢測濃度下的面積進行計算(AUC0-last)。利用WinNonlin v4.1將Cmax之后的數據點擬合至雙指數方程(A*exp(-αt)+B*exp(-βt))上，和根據以下方程將AUC值擴展到無窮AUC0-∞＝AUC0-last+Clast/β，其中Clast是最后可檢測濃度和β由以上指出的雙指數方程得到。通過檢查對觀察到的最大血漿濃度(Cmax)、Cmax的時間(Tmax)和劑量給藥后12小時時血漿濃度(C12hr)進行確定。
結果相對于不存在阿扎那韋，存在阿扎那韋時觀察到更高的化合物A血漿水平。存在阿扎那韋與不存在阿扎那韋時的12小時濃度的幾何平均比例(GMR)為1.96。相對于不存在阿扎那韋，存在阿扎那韋時，還觀察到化合物A的更高AUC和Cmax值[對于AUC0-last，GMR＝1.73；對于Cmax，GMR＝1.53]。相對于不存在阿扎那韋，存在阿扎那韋時還觀察到化合物A存在輕微較長的α相半衰期(阿扎那韋存在下為1.4小時，而化合物A單獨時為1.1小時)。
雖然上述說明書部分公開了本發明的原理，同時實施例基于實例的目的進行了說明，但是本發明的實踐包括所有包括在以下權利要求部分的常用變體、修改和/或變型。
權利要求
1.一種改良通過UGT1A1直接進行新稱代謝的口服給藥藥物的藥物動力學的方法，包括口服給藥需要所述藥物治療的哺乳動物有效量的所述藥物或者其藥學上可接受的鹽和阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽的組合。
2.根據權利要求1的方法，其中所述通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物是式I化合物或者其藥學上可接受的鹽 其中R1是被以下基團取代的C1-6烷基(1)N(RA)-C(＝O)-N(RC)RD，(2)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(RC)RD，(3)N(RA)SO2RB，(4)N(RA)SO2N(RC)RD，(5)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2RB，(6)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2N(RC)RD，(7)N(RA)C(＝O)C(＝O)N(RC)RD，(8)N(RA)-C(＝O)-HetA，(9)N(RA)C(＝O)C(＝O)-HetA，或者(10)HetB；R2是-C1-6烷基；或者R1和R2連接在一起，從而使得所述式I化合物為式II化合物 R3為H或者-C1-6烷基；R4是被芳基取代的C1-6烷基，該芳基任選被1～4個各自獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷基ORA、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-CN、-NO2、-N(RA)RB、-C1-4烷基-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、--CO2RA、-C1-4烷基-CO2RA、-OCO2RA、-SRA、-S(＝O)RA、-SO2RA、-N(RA)SO2RB、-SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)RB、-N(RA)CO2RB、-C1-4烷基-N(RA)CO2RB、連接在兩個相鄰環碳原子上的亞甲基二氧基、苯基或者-C1-4烷基-苯基；R5為(1)N(RA)-C(＝O)-N(RC)RD，(2)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(RC)RD，(3)N(RA)SO2RB，(4)N(RA)SO2N(RC)RD，(5)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2RB，(6)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2N(RC)RD，(7)N(RA)C(＝O)C(＝O)N(RC)RD，(8)N(RA)-C(＝O)-HetA，或者(9)N(RA)C(＝O)C(＝O)-HetA；R6為-H或者-C1-6烷基；n是等于1或者2的整數；RA各自獨立地為-H或者-C1-6烷基；RB各自獨立地為-H或者-C1-6烷基；RC和RD各自獨立地為-H或者-C1-6烷基，或者它們與它們連接的氮原子合起來形成飽和5-或者6-元雜環，除了連接在RC和RD上的氮原子之外，所述雜環任選含有選自N、O和S的雜原子，其中S任選被氧化為S(O)或者S(O)2，和其中所述飽和雜環任選被1個或者2個C1-6烷基取代；HetA是含有1～4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或者6-元雜芳環，其中所述雜芳環任選被1個或者2個各自獨立地為-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或者-CO2RA的取代基取代；和HetB是含有1～4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5～7-元飽和雜環，其中各個S任選被氧化成S(O)或者S(O)2，和所述雜環任選被1～3個各自獨立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4氟代烷基、-C(O)C1-4烷基或者被-OH取代的-C1-4烷基的取代基取代。
3.根據權利要求2的方法，其中所述藥物是化合物A或者其藥學上可接受的鹽，其中化合物A為
4.根據權利要求3的方法，其中相對于不存在阿扎那韋時給藥的化合物A的藥物動力學，阿扎那韋在組合中以足以將化合物A的藥物動力學改良至少約10％的量進行給藥。
5.根據權利要求3的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約10mg/kg體重。
6.根據權利要求3的方法，其中阿扎那韋在組合中，如果單獨給藥，以少于用于有效治療HIV感染或者AIDS的量進行給藥。
7.根據權利要求3的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約5mg/kg體重。
8.根據權利要求3的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量少于400mg。
9.一種用于口服給藥哺乳動物的藥物組合，包括可以用于治療或者預防疾病或者癥狀并且通過UGT1A1直接進行新陳代謝的藥物或者其藥學上可接受的鹽，和阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽，其中所述藥物和阿扎那韋各自以提供藥物治療學或者預防學效力的量使用。
10.根據權利要求9的組合，其中通過UGT1A1直接進行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑是如權利要求5中所述的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽。
11.根據權利要求10的組合，其中通過UGT1A1直接進行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑是化合物A或者其藥學上可接受的鹽，其中化合物A為
12.根據權利要求11的組合，其中相對于不存在阿扎那韋時給藥的化合物A的藥物動力學，阿扎那韋在組合中以足以將化合物A的藥物動力學改良至少約10％的量進行給藥。
13.根據權利要求11的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約10mg/kg體重。
14.根據權利要求11的方法，其中阿扎那韋在組合中，如果單獨給藥，以少于用于有效治療HIV感染或者AIDS的量進行給藥。
15.根據權利要求9～14任一項的組合，其中所述組合是進一步包括藥學上可接受的載體的單一藥物組合物。
全文摘要
一種改良通過UGT1A1直接進行新稱代謝的口服給藥藥物的藥物動力學的方法，包括口服給藥需要所述藥物治療的哺乳動物有效量的所述藥物或者其藥學上可接受的鹽和阿扎那韋或者其藥學上可接受的鹽的組合物。
文檔編號C07D213/73GK101068916SQ200580041369
公開日2007年11月7日 申請日期2005年12月2日 優先權日2004年12月3日
發明者K·卡薩亨 申請人:默克公司