非溶血血液過濾器和血液無溶血過濾方法
【專利說明】非溶血血液過濾器和血液無溶血過濾方法
[0001] 與相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求美國臨時專利申請號61/816061的專利權益，其申請日為2013年4月25 日，其全部內容通過引用并入本文。
[0003] 公開內容的【背景技術】
[0004] 紅細胞(RBC)通常可儲存長達四十二天。在紅細胞的處理和儲存過程中，大約1 一 2 %的紅細胞發生體外溶血，釋放出有毒的氧化化合物(T0C)，例如血紅蛋白（Hb)、血紅素、 鐵和微粒，并積聚在紅細胞儲存介質中。此過程示于圖1。此外，大多在輸血后約兩小時之 內，約百分之二十五的紅細胞被損壞并且被迅速清除。裂解的紅細胞和釋放出有毒的氧化 化合物統稱為"儲存損傷"，使得接受輸血的病人不能及時清除這些輸血后的副產品，從而 導致加劇的并發癥和不良后果。【Hess,J.R·，"Measures of stored red blood cell quality，''Vox Sang .(Jan.22,2014) [Epub ahead of print]; Cohen ,B. ,and Matot, I ·， "Aged erythrocytes:a fine wine or sour grapes?''Br. J.Anaesth. lll(Suppl. 1): i62-70(2013)；Koch,C.G.,et al·,"Red blood cell storage :how long is too long?" Ann.Thorac.Surg.96(5):1894-9(2013)；Hod,E.A.,and Spitalnik,S.L.,uStored red blood cell transfusions:Iron,inflammation , immunity , and infection," Transfus. Clin.Biol. 19(3): 84-9(2012)】。這些加劇的并發癥和不良后果包括敗血癥、肺 炎、器官衰竭、心肌梗塞、血栓形成和死亡率的增加。【Isbister, J.P. ,et al. , "Adverse blood transfusion outcomes:establishing causationTransfus.Med.Rev.25(2):89-101(2011);Triulzi,D·J·,and Yazer,Μ·H·,"Clinical studies of the effect of blood storage on patient outcomes /'Transfus.Apher.Sci.43(1):95-106(2010)；van de Watering ,L.M·, and Brand, A·,''Effects of storage of red cells," Transfus.Med.Hemother.35(5):359-67(2008)；Seghatchian,J.,and de Sousa,G.,uAn overview of unresolved inherent problems associated with red cell transfusionTransfus .Apher · Sci · 37(3): 251-9(2007)】。為了控制輸血引起的風險，醫 生往往避免給病人提供紅細胞輸血。【light,R.D.，et al·，"Red cell transfusion in elective cardiac surgery patients:where do we go from here?"Br.J.Anaesth.102 (3):294-6(2009);and Madjdpour，C.，and Spahn，D.R·，"Allogeneic red blood cell transfusions:efficacy，risks，alternatives and indications，''Br.J.Anaesth.95(1): 3342 (2005)】。如果紅細胞輸血更加安全，為了安全寧可不輸血的決策就會發生改變，患者 的生存質量也將得到改善。
[0005] 在美國，每年收集和儲存約一千五百萬紅細胞血袋，這些血袋用于輸血給每年約 五百萬需要輸血的患者，使得紅細胞輸血成為所進行的最常用的醫療手段之一。可是到現 在為止，如何減輕紅細胞儲存損傷所造成的風險，還沒有好的解決辦法。
[0006] 哺乳動物體內沒有排出多余鐵的作用機制。因此，體內的鐵平衡(穩態）依賴于小 腸對于鐵的吸收以及被動的鐵流失。在正常生理機能中，對于鐵的吸收量是每天1 一2毫克， 是由腸粘膜吸收。鐵的流失是通過皮膚，少量通過尿和膽汁丟失，吸收量與丟失量相互抵消 達到平衡。【Andrews,N.C·，"Disorders of iron metabolism，"N.Engl.J.Med.341(26): 1986-95(1999)and erratum at N.Engl.J.Med.342(5):364(2000)】。鐵幾乎是所有人體細 胞所必需的，尤其是紅細胞，哺乳動物體內每天對于鐵的需求是由各室之間的循環來滿足 的。
[0007] 當然，輸血是眾所周知的。每個單元的紅細胞血袋大約含有200-250mg的"自由" 鐵，即不包在紅細胞內的游離鐵。由于哺乳動物體內沒有排出多余鐵的作用機制，因此游離 鐵在器官中沉積。而且，由于"自由"鐵具有很高的氧化可能，而且它能夠氧化細胞膜、蛋白 質和DNA，因此"自由"鐵會損壞細胞和組織，并最終導致其所沉積的器官的損害。
[0008] -些病人，尤其是那些如重型地中海貧血、鐮狀細胞病、骨髓增生異常綜合征、再 生障礙性貧血、溶血性貧血、難治性鐵粒幼細胞貧血的病人，可能依賴輸血維持生命。由于 這種對輸血的依賴性，這些病人有大量游離鐵逐漸積聚在各種組織中，從而引起發病率和 死亡率的增加，這種游離鐵的積累被稱為"鐵過載"。
[0009] 從宏觀角度來看，鐵過載病人的關鍵器官受損害，這些器官包括心臟、腦、肝、腎等 等。另外的研究已經發現鐵過載與這些主體的肥胖、糖尿病、生長發育異常、癌以及和平均 較低壽命之間有較高關聯。在患有骨髓增生異常綜合征的病人中，這個自由鐵被認為是引 起癌癥的重要原因之一，這是因為鐵具有損傷DNA的特性。
[0010] 為解決鐵過載，目前的臨床方法是使用美國聯邦藥物管理局(FDA)批準的靜脈注 射或口服鐵螯合藥物。這些藥物，如去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司，被認為可與在器官組織中 的游離鐵相結合，然后由腎臟將螯合藥物與鐵的復合物排泄掉。雖然這些螯合藥物能有效 地在鐵過載的情況下管理鐵平衡，但這些藥物并沒有解決鐵過載的根本原因。此外，這些治 療方法需要很長的住院治療，有不良的副作用，并且對其配合的年輕患者的比率差。
[0011] 由輸血引起的鐵過載是一個嚴重問題，在世界各地影響數以百萬計的病人。當前， 只是在發生鐵過載時，病人才得到治療。目前唯一獲得批準的血液過濾方法是將處理后的 血液通過一個減少血液中白血球細胞數量的過濾器。該過濾器自帶有次級血液儲存容器， 通常是一個血液儲存袋。
[0012] 因此，在輸血之前從血液中去除游離的鐵這個問題，雖然很早就被意識到，但尚未 達到目標。當然，新穎性和改進在任何專利申請時都是必須的。

【發明內容】

[0013] 本發明公開的是一種省去了二級儲存容器并直接連線在輸血系統中的內聯過濾 器。然而，也可以在本系統中使用次級儲存容器。
[0014] 根據本發明，"過濾"包括由引力、機械/蠕動、微流體及其組合引起。在機械栗送期 間，將條件進行優化以避免對血液和所有血液成分產生任何負面影響，如對血細胞的剪切 作用。
[0015] 本發明公開的是用于從輸血中去除游離鐵、游離血紅素、游離血紅蛋白、受損紅細 胞及其組合的方法。
[0016] 不被任何特定理論或結果所束縛，可以預期的是，本發明所公開在輸血系統中新 添加的內聯過濾器的配置將增加輸血的整體效率，提高血液的質量，并降低病人中輸血的 清除。
[0017] 再次，不被任